czytaj PDF - Endokrynologia Pediatryczna

Vol. 3/2004 Nr 2(7)
Endokrynologia Pediatryczna
Pediatric Endocrinology
Ocena wybranych parametrów przemiany lipidowej u dziewcząt z zespołem
Turnera leczonych hormonem wzrostu
The evaluation of the selected parameters of lipid metabolism in girls with
Turner’s syndrome during growth hormone treatment
Elżbieta Pac-Kożuchowska, 1Maria Kozłowska, 2Leszek Szewczyk, 3Elżbieta Sadurska, 2Teresa
Jaklińska
1
Zakład Propedeutyki Pediatrii Akademii Medycznej w Lublinie
Klinika Pediatrii, Endokrynologii i Neurologii Akademii Medycznej w Lublinie
3
Klinika Patologii Noworodków, Niemowląt i Kardiologii Akademii Medycznej w Lublinie
1
2
Adres do korespondencji:
dr n. med. Elżbieta Pac-Kożuchowska, Zakład Propedeutyki Pediatrii AM, 20-093 Lublin, ul. Chodźki 2, tel. 71 85 368, 71 85 371
Słowa kluczowe: Zespół Turnera, terapia GH, przemiana lipidowa
Key words: Turner syndrome, GH therapy, lipid metabolism
STRESZCZENIE/
STRESZCZENIE/ABSTRACT
Wstęp. U chorych z zespołem Turnera (ZT) obserwuje się zwiększoną częstość występowania zaburzeń metabolicznych,
w tym również zaburzeń przemiany lipidowej. Celem naszej pracy jest ocena wybranych parametrów przemiany
lipidowej u dziewcząt z ZT w trakcie leczenia hormonem wzrostu.
Materiał i metody. U 24 dziewcząt w wieku od 6 lat 11 miesięcy do 19 lat 5 miesięcy (średnio 14 lat 2 miesiące) z
rozpoznanym na podstawie kariotypu Zespołem Turnera i zakwalifikowanych do leczenia hormonem wzrostu (GH)
oznaczono parametry przemiany lipidowej przed rozpoczęciem i w trakcie kuracji hormonem wzrostu. U wszystkich
dziewcząt z ZT oznaczono stężenia triglicerydów, cholesterolu całkowitego i jego frakcji LDL, VLDL i HDL.
Wartości stężeń badanych parametrów przemiany lipidowej u dziewcząt przed kuracją porównano z wartościami
uzyskanymi w trakcie stosowania leczenia. W czasie trwania kuracji wyodrębniono następujące okresy stosowania
leczenia: I – do roku , II – do 2 lat, III – powyżej 2 lat.
Wyniki badań. Dziewczęta leczone hormonem wzrostu przez okres dłuższy niż 2 lata miały wyższe stężenia
cholesterolu HDL w porównaniu z wartościami stwierdzonymi przed leczeniem (p < 005). Wyższe stężenie
cholesterolu HDL (frakcji ochronnej) obserwowano wraz z kontynuacją kuracji hormonem wzrostu (GH).
Wnioski. Badania nasze wskazują na korzystne działanie GH zaznaczające się zwiększeniem tempa wzrastania oraz
poprawą przemiany lipidowej poprzez podwyższenie stężenia frakcji ochronnej cholesterolu.
Introduction. In patients with Turner syndrome the increased frequency of metabolic disorders is observed including
the disorders of lipid metabolism. The aim of our study is to evaluate the selected parameters of lipid metabolism in
girls with Turner syndrome in the course of treatment with growth hormone.
Vol. 3/2004, Nr 2(7)
33
Praca oryginalna
Endokrynol. Ped., 3/2004;2(7):33-38
Material and methods. In 24 girls aged: 6 years and 11 months to 19 years and 5 months (mean 14 years and 2
months) with the diagnosed Turner syndrome (TS) and qualified for the treatment with a growth hormone (GH) the
parameters of lipid metabolism were defined before and after the therapy. In all of the girls with TS the concentration
of triglicerides, total cholesterol and its fractions LDL, VLDL and HDL were defined. The values of the concentrations
of the studied parameters of lipid metabolism in the girls before the treatment were compared with the values obtained
in the course of the treatment. During the treatment the following stages were established: I – up to one year, II – up
to two years, III – over two years.
Results. The girls treated with the GH for more than two years had higher concentration of HDL cholesterol as
compared to the values confirmed before the treatment (p < 0.05). A higher concentration of HDL cholesterol
(protective fraction) was observed with the continuation of the treatment with GH.
Conclusions. Our studies indicate favourable influence of GH that is vivid by the increasing rate of growth and the
improvement of lipid metabolism through the increased concentration of the cholesterol protective fraction.
Wstęp
Jak wiadomo, istotą zespołu Turnera jest całkowita lub częściowa delecja chromosomu X. Rozpoznanie zespołu Turnera (ZT) ułatwia stwierdzenie charakterystycznych wad w budowie ciała. Poszczególne stygmaty ZT występują z bardzo różną
częstością. Natomiast niedobór wzrostu obserwuje
się prawie u wszystkich chorych z ZT [1]. Zaburzenia wzrastania występują od okresu płodowego, co
powoduje, że dziewczynki chore na ZT rodzą się z
małą masą ciała i małą długością w porównaniu z
noworodkami zdrowymi. W kolejnych latach życia
niedobór wzrostu powiększa się, a skok pokwitaniowy nie występuje lub jest słabo zaznaczony [2].
Wiadomo także, że u chorych z ZT znamiennie częściej występują wady wrodzone układu moczowego, układu krążenia, nadciśnienie tętnicze, a także
zaburzenia wchłaniania. Wrodzoną dysgenezję gonad stwierdza się u około 50-80% chorych na ZT.
W tej grupie zwiększone jest ryzyko rozwoju chorób autoimmunologicznych, częściej występują
schorzenia tarczycy, reumatoidalne zapalenie stawów [3, 4]. Wyniki prowadzonych badań potwierdzają, że u tych chorych obserwuje się zwiększoną
częstość występowania upośledzonej tolerancji węglowodanów, insulinooporność i cukrzycę, zarówno typu 2, jak i typu 1, oraz zaburzenia przemiany
lipidowej [5, 6]. Od 1999 roku polskie dziewczęta
z ZT leczone są hormonem wzrostu. Należy się zatem spodziewać poprawy parametrów przemiany
lipidowej w trakcie tej terapii.
Stąd celem naszej pracy jest ocena wybranych
parametrów przemiany lipidowej u dziewcząt z ZT
w trakcie leczenia hormonem wzrostu.
Pacjenci i metody
U 24 dziewcząt z rozpoznanym na podstawie kariotypu zespołem Turnera (tabela I) i zakwalifiko34
Tab. I. Rodzaje kariotypów występujące u badanych dziewcząt
z zespołem Turnera
Tab. I. Kinds of caryotypes in the examined girls with Turner
syndrome
Kariogram
n
45, XO
12
45, XO/ 46, XX
4
45, XO/ 45, XO + mar
2
45, XO/ 46, XY
1
45, XO/ 47, XYY
1
45, XO/ 45 X, t (X;15) (q 10;q10)
1
46, X, i (Xq)
1
46, X, del (Xp 21→ p ter)
1
46, X, del (Xq 13→ ter)
1
wanych do leczenia hormonem wzrostu (GH) oznaczono parametry przemiany lipidowej przed rozpoczęciem i w trakcie kuracji hormonem wzrostu. Badania dotyczyły dziewcząt w wieku od 6 lat 11 miesięcy do 19 lat 5 miesięcy (średnio 14 lat 2 miesiące). Były one leczone hormonem wzrostu od 6 miesięcy do 4 lat. Dawki hormonu wzrostu (GH) w zależności od tempa wzrastania wynosiły od 1,0 j do
1,2 j / kg / na tydzień. Jedna pacjentka w trakcie badań zakończyła terapię GH i rozpoczęła substytucję
estrogenową.
U wszystkich pacjentek oznaczono stężenie kortyzolu oraz hormonów tarczycy. Jawną patologię
tarczycy stwierdzono u 2 dziewczynek. U jednej
– nadczynność rozpoznaną w wieku 13 lat 5 miesięcy, u drugiej – niedoczynność rozpoznaną w wieku 5 lat. Ponadto 5 dziewcząt otrzymywało Euthyrox w dawce od 25 do 50 mikrogramów dziennie ze
względu na TSH mieszczące się w górnej granicy
normy, przy prawidłowych wartościach hormonów
Pac-Kożuchowska E. i inni – Ocena wybranych parametrów przemiany lipidowej...
tarczycy we krwi obwodowej. U wszystkich pacjentek oznaczono wybrane parametry przemiany lipidowej. W chwili oznaczania stężeń lipidów, hormony tarczycy wskazywały na stan wyrównania metabolicznego, a wartości kortyzolu oznaczone w rytmie dobowym, tj. o godzinie 8.00 i 23.00 u wszystkich pacjentek mieściły się w granicach normy.
U wszystkich dziewcząt z ZT oznaczono stężenia triglicerydów, cholesterolu całkowitego i jego
frakcji LDL, VLDL i HDL. Krew do badań bio-
Wyniki badań
Wartości stężeń parametrów przemiany lipidowej u dziewcząt z zespołem Turnera przed zastosowaniem leczenia odniesiono do standardów opracowanych dla dziewcząt zdrowych [8]. Uzyskane
wyniki przedstawiono w tabeli II. Nie stwierdzono
istotnych statystycznie różnic między porównywanymi grupami, chociaż zauważono, że dziewczęta z
ZT miały wyższe stężenie cholesterolu całkowitego
Tab. II. Stężenia lipidów i lipoprotein u dziewcząt z zespołem Tunera przed zastosowaniem leczenia hormonem wzrostu
w porównaniu z grupą kontrolną
Tab. II. Concentrations of lipids and lipoproteins in girls with Turner syndrome before growth hormone treatment in comparison
with control group
Parametry przemiany
lipidowej
mg/dl
Przed leczeniem hormonem wzrostu
n
M
Grupa kontrolna
SD
N
M
SD
Istotność
różnic
p
Triglicerydy
12
78,58
40,79
210
87,85
30,46
0,32
Cholesterol całkowity
24
171,71
30,65
210
160,30
28,31
0,06
Chol. HDL
12
59,45
13,23
210
54,52
9,63
0,09
Chol. LDL
12
83,12
16,72
210
86,08
27,69
0,71
Chol. VLDL
12
15,72
8,16
210
17,56
6,38
0,34
chemicznych pobierano z żyły łokciowej na czczo,
w godzinach rannych (co najmniej po 10-godzinnej przerwie od ostatniego posiłku). Stężenie triglicerydów, cholesterolu całkowitego i cholesterolu HDL w surowicy krwi oznaczono odczynnikami
firmy Cormay, przy użyciu analizatora Cobas-Mira
S. Stężenie cholesterolu frakcji LDL i VLDL wyliczono ze wzoru Friedewalda [7].
Z uwagi na to, że u każdej z pacjentek wykonano
różną liczbę oznaczeń parametrów przemiany lipidowej, badany materiał potraktowano przekrojowo
uzyskując: 12 oznaczeń lipidów – przed rozpoczęciem kuracji GH, 12 – w okresie jej stosowania do
roku, 10 – do 2 lat i 11 – powyżej 2 lat. Wartości
stężeń badanych parametrów przemiany lipidowej u
dziewcząt przed kuracją porównano z wartościami
uzyskanymi w trakcie stosowania leczenia. W czasie trwania kuracji wyodrębniono następujące okresy stosowania leczenia: I – do roku , II – do 2 lat, III
– powyżej 2 lat.
Dla oznaczanych parametrów przemiany lipidowej obliczono średnią (M) i odchylenie standardowe (SD) w poszczególnych grupach, a różnice między nimi porównano testem nieparametrycznym
U Mann-Whitneya.
niż ich zdrowe rówieśnice, ale różnice te nie były
istotne statystycznie. Wyższe stężenie cholesterolu HDL (frakcji ochronnej) obserwowano wraz z
kontynuacją kuracji hormonem wzrostu (GH) (tab.
III, IV, V). Dziewczęta leczone hormonem wzrostu
przez okres dłuższy niż 2 lata miały wyższe stężenia cholesterolu HDL w porównaniu z wartościami
stwierdzonymi przed leczeniem (p < 0,05; tab. V).
Dyskusja
Wdrożenie terapii hormonem wzrostu u chorych z
ZT rozpoczęło się w 1983 roku. Prowadził ją Rosenfeld u 70 pacjentek z ZT [9]. W Polsce w 1991 roku
Wiśniewski i Romer rozpoczęli leczenie preparatem
rhGH (Norditropin) 50 dziewcząt z ZT w wieku od 3
do 10 lat, aż do zakończenia wzrastania. Wyniki uzyskanych badań potwierdziły zasadność tej terapii w
zakresie przyspieszenia tempa wzrostu [10-13]. Od
1999 roku stało się możliwe w Polsce wprowadzenie
rutynowego leczenia hormonem wzrostu pacjentek z
zespołem Turnera. Hormon wzrostu, poza tym że jest
odpowiedzialny za proces wzrastania, wpływa także
na gospodarkę lipidową, węglowodanową, białkową,
wodno-elektrolitową, a także na mineralizację szkieletu, na układ mięśniowy i krążenia [14, 15].
35
Praca oryginalna
Endokrynol. Ped., 3/2004;2(7):33-38
Tab. III. Stężenia lipidów i lipoprotein u dziewcząt z zespołem Tunera przed leczeniem oraz po rocznym leczeniu hormonem wzrostu
Tab. III. Concentrations of lipids and lipoproteins in girls with Turner syndrome before and after one year’s growth hormone treatment
Parametry przemiany
lipidowej
mg/dl
Okres terapii hormonem wzrostu do 1
roku
Przed leczeniem hormonem wzrostu
n
M
Triglicerydy
12
78,58
Cholesterol całkowity
24
Chol. HDL
SD
SD
p
n
M
40,79
12
93,58
43,08
0,62
171,71
30,65
12
172,58
24,01
0,80
11
59,45
13,23
12
66,79
17,48
0,30
Chol. LDL
12
83,12
16,72
10
89,31
17,66
0,36
Chol. VLDL
12
15,72
8,16
12
18,72
6,62
0,62
Tab. IV. Stężenia lipidów i lipoprotein u dziewcząt z zespołem Turnera przed leczeniem oraz po 2 latach leczenia hormonem wzrostu
Tab. IV. Concentrations of lipids and lipoproteins in girls with Turner syndrome before and after 2 year’s treatment with hormone
Parametry przemiany
lipidowej
mg/dl
Przed leczeniem hormonem wzrostu
Okres terapii hormonem wzrostu do 2 lat
SD
n
M
SD
p
n
M
Triglicerydy
12
78,58
40,79
10
101,00
49,25
0,32
Cholesterol całkowity
24
171,71
30,65
10
173,70
21,39
0,50
Chol. HDL
11
59,45
13,23
9
72,20
23,94
0,21
Chol. LDL
12
83,12
16,72
9
83,31
13,88
0,99
Chol. VLDL
12
15,72
8,16
10
20,20
9,85
0,32
Tab. V. Stężenia lipidów i lipoprotein u dziewcząt z zespołem Tunera przed leczeniem oraz po leczeniu hormonem wzrostu dłużej
niż 2 lata
Tab. V. Concentrations of lipids and lipoproteins in girls with Turner syndrome before and after over 2 year’s growth hormone
treatment
Parametry przemiany
lipidowej
mg/dl
Okres terapii hormonem wzrostu
powyżej 2 lat
Przed leczeniem hormonem wzrostu
n
M
SD
n
M
SD
p
Triglicerydy
12
78,58
40,79
11
82,36
43,48
0,83
Cholesterol całkowity
24
171,71
30,65
11
175,45
29,52
0,96
Chol. HDL
11
59,45
13,23
11
72,01
13,80
0,04*
Chol. LDL
12
83,12
16,72
9
89,54
29,57
0,83
Chol. VLDL
12
15,72
8,16
11
16,47
8,70
0,83
Oprócz kontrolowania przebiegu wzrastania zasadna jest także ocena przemiany lipidowej jak również hormonów tarczycy w trakcie leczenia hormonem wzrostu. Ponadto z uwagi na występowanie
dysfunkcji wątroby u chorych z ZT, proponuje się
36
monitorowanie funkcji wątroby oraz stężenia cholesterolu u tych pacjentek [16]. Zwraca się także uwagę na różnice w metabolizmie lipidów w zależności od różnych dawek hormonu wzrostu oraz długości stosowanej terapii przez okres 2 lub 4 lat [17].
Pac-Kożuchowska E. i inni – Ocena wybranych parametrów przemiany lipidowej...
Wraz ze wzrostem dawki GH obserwowano obniżenie stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu
LDL, a podwyższenie cholesterolu we frakcji HDL
oraz obniżenie wskaźnika aterogennego, Wykazane różnice po 4 latach stosowania GH były istotne statystycznie [17]. W naszych badaniach obserwowano korzystną, istotną statystycznie różnicę w
stężeniach cholesterolu HDL w surowicy u dziewcząt przed rozpoczęciem kuracji GH oraz po okresie większym niż 2 lata leczenia.
Dziewczęta z ZT oprócz terapii hormonem
wzrostu wymagają również substytucji estrogenowej, często w terapii skojarzonej. Lanes i wsp.
oznaczali parametry przemiany lipidowej u dziewcząt przed i podczas 6-miesięcznej kuracji GH i estrogenami. Przed leczeniem wartości badanych parametrów przemiany lipidowej były zgodne z grupą kontrolną. Natomiast podczas terapii hormonem
wzrostu notowano istotne obniżenie cholesterolu
całkowitego i cholesterolu we frakcji LDL. Nie zauważono zmian w stężeniach lipidów i lipoprotein
podczas kuracji estrogenowej [18].
Na przemianę lipidową u pacjentek z ZT mają
wpływ czynniki genetyczne, metaboliczne i autoimmunologiczne. Mitsibounas i wsp. wykazali różnice w stężeniach triglicerydów oraz przeciwciał
tarczycowych u leczonych i nieleczonych estrogenem i progestinem pacjentek z pełnym i mozaikowym zespołem Turnera [19]. W naszych badaniach
nie stwierdzono istotnych różnic w stężeniach oznaczanych parametrów przemiany lipidowej u dziewcząt z pełnym i mozaikowym zespołem Turnera przed podjęciem leczenia, jak również w czasie
trwania terapii hormonem wzrostu.
Po zbadaniu 100 kobiet z ZT w wieku od 16 do
71 lat stwierdzono, że głównym ich problemem
zdrowotnym były schorzenia kardiologiczne oraz
nadciśnienie tętnicze [20].
Wykazano także, że nie tylko nadciśnienie i
otyłość, ale również triglicerydem ia są przyczyną
zwiększonego ryzyka choroby wieńcowej u kobiet
z ZT [21].
Van Parereu i wsp. na podstawie swoich obserwacji nie wykazali istotnych zmian w stężeniach
cholesterolu całkowitego u pacjentek z ZT po 6
miesiącach od zakończenia długoterminowego leczenia hormonem wzrostu w porównaniu do wartości stężeń przed kuracją. Natomiast zauważyli obniżenie wskaźnika aterogennego i cholesterolu LDL
oraz wzrost stężenia cholesterolu HDL. Porównując
uzyskane wartości stężeń do grupy kontrolnej obserwowali znacząco niższe wartości stężenia cholesterolu całkowitego i frakcji LDL oraz wskaźnika
aterogennego wyższe zaś wartości stężeń ochronnej
frakcji HDL [22]. Podobnie nasze badania wskazują
na korzystne działanie GH zaznaczające się zwiększeniem tempa wzrastania oraz poprawą przemiany lipidowej poprzez podwyższenie stężenia frakcji
ochronnej cholesterolu.
Współczesne podejście do problemów dziewcząt
i kobiet z zespołem Turnera obejmuje interdyscyplinarną opiekę medyczną, a rozpoczęte wcześnie leczenie chorób towarzyszących w konsekwencji prowadzi do minimalizowania skutków wad wrodzonych i zaburzeń metabolicznych sprzyjających procesom aterogenezy.
PIŚMIENNICTWO/REFERENCES
[1]
[2]
[3]
[4]
[5]
[6]
[7]
[8]
[9]
Wiśniewski A.: Zespół Turnera. Klinika Pediatryczna, 1997:5, 3, 249-253.
Karlberg J., Albertsson-Wikland K.: Natural growth and aspects of growth standards in Turner Syndrome [w:] Turner
Syndrome in a Life Span Perspective: Research and Clinical Aspects. Red. Albertsson-Wikland K., Ranke M.B. Elsevier,
1995, 75-86.
Klatka M., Gołębiowska-Gągała B., Stańczak B.: Nadczynność tarczycy u dziewczynki lat 13 6/12 z zespołem Tunera.
Endokr. Pediatr., 2003:2, 1, 69-71.
Kucharska A., Rymkiewicz-Kluczyńska B., Majcher A. et al.: Ocena objętości tarczycy u dziewcząt z zespołem Turnera.
Materiały II Konferencji Naukowej: Rozwój fizyczny dziewcząt z zespołem Tunera. Ped. Pol., 2003:5, 431-432.
Gawlik A., Jarosz-Chobot P., Koehler B.: Cukrzyca typu 1 wśród pacjentek z zespołem Turnera czy zespół Turnera wśród
pacjentek z cukrzycą typu 1? Endokr. Diabetol., 2002:8, 1, 47-51.
Łącka K., Wawrzyniak M., Andrzejewska J. et al.: Ocena struktury i czynności tarczycy u chorych z zespołem Turnera. Pol.
Arch. Med. Wew., 2000:104, 3, 583-589.
Friedewald W.T., Levy R.I., Fredrickson D.S.: Estimation of the concentration of low density lipoprotein cholesterol in
plasma, without use of the preparative ultracentrifuge. Clin. Chem., 1972:18, 499.
Pac-Kożuchowska E.: Stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji HDL, LDL i VLDL oraz trójglicerydów w
surowicy dzieci w różnych grupach wieku. Ped. Pol., 1991:3-4, 4-16.
Rosenfeld R.G. et al.: Results from the first 2 years of clinical trial with recombinant DNA-derived human hormone (somatrem)
in Turner’s syndrome. Acta Paediatr. Scand., 1987:331 (suppl.), 59-66.
37
Praca oryginalna
Endokrynol. Ped., 3/2004;2(7):33-38
[10] Wiśniewski A., Romer T.E.: Badanie odpowiedzi wzrostowej u chorych z zespołem Turnera na leczenie hormonem wzrostu
zależnie od stosowanej dawki oraz charakterystyki klinicznej i hormonalnej pacjentek. Endokrynologia, Diabetologia i
Choroby Przemiany Materii Wieku Rozwojowego, 1995:1, 1, 7-17.
[11] Wiśniewski A., Romer T.E.: Niedobór wzrostu u chorych z zespołem Turnera: skuteczność leczenia rhGH w zależności od
dawki. Ped. Pol., 1993:12, 17-22.
[12] Wiśniewski A., Stupnicki R., Romer T.E.: Wartości referencyjne dla wzrostu chorych na zespół Turnera. Ped. Pol., 2001:76,
12, 859-865.
[13] Wiśniewski A.: Zespół Turnera : wzrost końcowy pacjentek leczonych w Polsce przed wprowadzeniem rutynowego
stosowania hormonu wzrostu. Ped. Pol., 2003:7, 607- 617.
[14] Romer T.: Czy hormon wzrostu jest potrzebnym i skutecznym lekiem. Pediatria po Dyplomie 2002:6, 9-15.
[15] Kinalska I., Kowalska I.: Kliniczne i metaboliczne efekty działania GH-GF-1 u dorosłych: wpływ na gospodarkę
węglowodanową, lipidową, białkową i układ krzepnięcia. Endokrynologia Polska, 1999:50, suppl. 2, 69-73.
[16] Pronicki M., Rujner J., Czarnowska E. et al.: Liver morphology in children and young adults with Turner’s syndrome.
Gastroenterologia Polska, 2001:8, 3, 253-257.
[17] Van Teunenbroek A., De Muinck Keizer-Schrama S.M., Aanstoot H.J. et al.: Carbohydrate and lipid metabolism during various
growth hormone dosing regimens in girls with Turner syndrome. Metabolism: Clinical & Experimental, 1999:48, 1, 7-14.
[18] Lanes R., Gunczler P., Palacios A. et al.: Serum lipids, lipoprotein Ip(a), and plasminogen activator inhibitor-1 in patients with
Turner’s syndrome before and during growth hormone and estrogen therapy. Fertility & Sterility, 1997:68, 3, 473-477.
[19] Mitsibounas D.N., Kosmaidou Z., Kontoleon P. et al.: Hyperlipidemia and presence of thyroid autoantibodies in girls with
Turner’s syndrome or mosaic variance. Journal of Pediatric and Adolescent Gynecology, 1997:10, 3, 133-139.
[20] Landin-Wilhelmsen K., Bryman I., Wilhelmsen L.: Cardiac malformations and hypertension, but not metabolic risk factors, are
common in Turner syndrome. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 2001:86, 9, 4166-4170.
[21] Elsheikh M., Conway G.S.: The impact of obesity on cardiovascular risk factors in Turner’s syndrome. Clinical Endocrinology,
1998:49, 447-450.
[22] Van Pareren Y.K., De Muinck Keizer-Schrama S.M., Stijnen T. et al.: Effect of discontinuation of long-term growth hormone
treatment on carbohydrate metabolism and risk factors for cardiovascular disease in girls with Turner syndrome. Journal of
Clinical Endocrinology and Metabolism, 2002:87, 12, 5442-5448.