01 Naskalski.p65

Jerzy W. Naskalski
PRACA POGLĄDOWA
Zakład Diagnostyki Katedry Biochemii Klinicznej Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie
Problemy niepewności oceny glikemii
— próba kompromisu pomiędzy możliwościami
analitycznymi i wymaganiami klinicznymi
Problems of uncertainty in evaluation of glycemia — a compromise between
the available analytical performance and clinical requirements
Prof. dr. hab. n. med. Jerzy W. Naskalski
Profesor zwyczajny Wydziału Lekarskiego Collegium Medicum UJ, kierownik Katedry Biochemii Klinicznej i Zakładu
Diagnostyki. Ukończył studia na Wydziale Matematyki, Fizyki i Chemii Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie.
W 1959 roku jako student wolontariusz rozpoczął specjalizację z biochemii w Zakładzie Chemii Fizjologicznej Akademii Medycznej w Krakowie, ówcześnie kierowanym przez prof. dr. med. Bolesława Skarżyńskiego. Następnie podejmuje pracę w pracowni biochemicznej III Kliniki Chorób Wewnętrznych Akademii Medycznej w Krakowie, kierowanej
przez prof. dr. med. Juliana Aleksandrowicza. We współpracy z dr. med. Janem Sznajdem (późniejszym profesorem)
prowadzi badania nad biochemią granulocytów białaczki szpikowej przewlekłej. Uczestniczy w badaniach naukowych
nad patomechanizmami białaczki granulocytowej przewlekłej (BGP), związanymi z akumulacją białaczkowych granulocytów w ustroju chorych. Spośród prac inspirowanych akumulacyjną hipotezą BGP niektóre publikacje o rybonukleazie surowicy i leukocytów weszły na trwałe do piśmiennictwa dotyczącego rybonukleaz leukocytów i osocza człowieka. W szczególności należy tu wymienić opisanie rybonukleaz występujących w białaczkowych granulocytach człowieka (Nature 1967; 215: 414–417). W tym też czasie rozwija również badania nad mieloperoksydazą ludzkich granulocytów białaczkowych, efektem których jest opisanie oksydatywnej dezaminacji aminokwasów i peptydów przez mieloperoksydazę leukocytów
człowieka (Eur. J. Biochem. 1968; 4; 540–547).
W 1971 roku obronił pracę doktorską opartą na badaniach nad występowaniem leukocytarnych izoenzymów rybonukleazy w moczu chorych na
białaczkę szpikową przewlekłą. W latach 1975/1976 wyjeżdża do Stanów Zjednoczonych na stypendium, w ramach którego prowadzi badania
naukowe nad własnościami mieloperoksydazy ludzkich granulocytów w Zakładzie Biochemii Saint Jude Children’s Research Hospital w Memphis,
Tennessee. W 1980 roku zostaje powołany na stanowisko kierownika Pracowni Diagnostyki Enzymatycznej Katedry Diagnostyki Biochemicznej
Akademii Medycznej i kontynuuje badania nad własnościami mieloperoksydazy oraz podejmuje badania nad pochodzeniem białek drobnocząsteczkowych osocza. Zainteresowanie białkami filtrowanymi w kłębkach i resorbowanymi w cewkach nerkowych wynika z faktu, że w większości białka te
powstają w wyniku degradacji tkanek wskutek martwicy i/lub urazów oraz są wydzielane przez komórki nowotworowe. Stąd ich potencjalna rola jako
wskaźników uszkodzenia i dysfunkcji narządów.
Stopień doktora habilitowanego biochemii uzyskał w 1986 roku na podstawie badań nad białkami drobnocząsteczkowymi osocza i moczu pochodzenia leukocytarnego. W grudniu 1990 roku po śmierci kierownika Katedry Diagnostyki Biochemicznej prof. dr. hab. med. Jana Sznajda pełni obowiązki
kierownika Katedry Diagnostyki Biochemicznej, a następnie w 1992 roku zostaje powołany na stanowisko kierownika nowo organizowanego Zakładu
Diagnostyki Katedry Biochemii Klinicznej Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego; w 1994 roku zostaje kierownikiem Katedry. Wiąże się to
z dalszym poszerzeniem problematyki badawczej o zagadnienia laboratoryjnej diagnostyki klinicznej. Uczestniczy w badaniach nad epidemiologią
dyslipidemii wiążących się ze wzrostem stężenia cholesterolu, triglicerydów i cholesterolu frakcji HDL i LDL w wybranych populacjach Polski
południowo-wschodniej, a także w wielu innych badaniach klinicznych.
Prof. Naskalski wiele energii poświęca propagowaniu diagnostyki laboratoryjnej jako odrębnej dyscypliny naukowej w Polsce. Znajduje to
swój wyraz w organizowaniu konferencji i szkoleń podyplomowych poświęconych znaczeniu diagnostyki laboratoryjnej w nowoczesnej
praktyce klinicznej. Jest czynnym współorganizatorem 14 konferencji naukowych i sympozjów, a także organizatorem sesji naukowych na
kolejnych ogólnopolskich kongresach Polskiego Towarzystwa Diagnostyki Laboratoryjnej. Temu samemu celowi propagowania rozwoju
diagnostyki laboratoryjnej służy wydawanie czasopisma „Badanie i Diagnoza”, stanowiącego obecnie główne źródło specjalistycznych
informacji z tej dziedziny w Polsce.
Za działalność organizacyjną na rzecz diagnostyki laboratoryjnej w Polsce, a także aktywne prace na rzecz Międzynarodowej Federacji Biochemii
Klinicznej (IFCC, International Federation of Clinical Chemistry) prof. Naskalski otrzymał liczne wyróżnienia, na przykład w 1991 roku Międzynarodową
Nagrodę Amerykańskiego Towarzystwa Chemii Klinicznej (AACC International Award). Potwierdzeniem jego międzynarodowego uznania jest uczestnictwo w komitetach, a także w programach naukowych wielu ważnych konferencji w dziedzinie diagnostyki i biochemii klinicznej, na przykład
Europejskiej Konferencji EUROBIOLOGIE’92, 10 Europejskiego Kongresu Chemii Klinicznej IFCC EUROLAB’93 w Nicei, 13 Europejskiego Kongresu
Chemii Klinicznej w Pradze (2001 r.), Konferencji Biologii Prospective — Santorini 2002, 11 Międzynarodowego Kongresu Chemii Klinicznej w Kioto
(2002 r.) i planowanego 13 Międzynarodowego Kongresu Chemii Klinicznej w Orlando (2004 r.).
Abstract
Adres do korespondencji: prof. dr hab. n. med. Jerzy W. Naskalski
Zakład Diagnostyki, Katedra Biochemii Klinicznej CM UJ
ul. Kopernika 15b, 31–501 Kraków
tel. +48 (0 prefiks 12) 421 38 76
e-mail: [email protected]
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna 2003, 3, 3, 207–214
Copyright © 2003 Via Medica, ISSN 1643–3165
The measure only approximates the presence or absence
of actual carbohydrate metabolism disorders in the
examined individual. Factors of variation referring to
patient, material, place and mode of sample collection
and glucose assay method produce a certain range of
uncertainty in the obtained result. The closer the result is
to a decisive value (dividing results as normal and
www.ddk.viamedica.pl
207
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2003, tom 3, nr 3
208
abnormal), the more significant is influence of uncertainty
on interpretation of the result. At presence, the best
known is uncertainty of laboratory methods, which is
± 5% for assays of plasma glucose and ± 7–10% for
assays in small laboratories and physician offices, using
capillary blood and fast glucose-meters. The deriving
from non-laboratory variation may add to uncertainty from
± 0.8 to ± 1.0 mmol/L for glycemia equal to 7.0 mmol/L.
It means that assaying glucose in the same individual
whose usual glycemia is 7.0 mmol/L one must consider
a risk that the results will scatter from 5.71 to 8.49 mmol/L.
Knowing the components of total uncertainty account,
some of these components may be eliminated and other
minimized. Blood collection on fasting and assay in fresh
plasma in reliable laboratory can diminish preanalytical
glucose variation, and reduce analytical variation to about
± 3.5%. This is of a particular importance for examination
of impaired fasting glucose level and performance of the
oral glucose tolerance test.
Uncertainty of proper classification of results versus the
cut off value is of less importance for assessment of
a large changes of glycemia in patients with diabetes.
Therefore, for monitoring a critical changes in glycemia
various fast glucose analyzers employing capillary blood are
recommended. It refers equally to the physician offices and
self monitoring of blood glucose by diabetic patients.
Though, the uncertainty of glycemia monitoring is high, and
analysis of adequacy of matching glycemia with insulin
therapy still shows considerable biass from expected
performance, the treatment regime based on self monitoring
of glycemia offers remarkable progress in effectiveness
during long term diabetes treatment.
key words: assessment of glycemia, patient
variation, methods variation, preanalytical factors,
uncertainty of evaluation of fasting glycemia,
uncertainty of glycemia evaluation in oral glucose
tolerance test, evaluation of glycemia monitoring in
diabetic patients
Dane epidemiologiczne wskazują, że cukrzyca staje
się jedną z najczęstszych chorób przewlekłych, na którą
obecnie na świecie choruje co najmniej 150 milionów
ludzi i jak się szacuje, w ciągu najbliższych 25 lat zachorowalność 2-krotnie wzrośnie [1]. Wzrost zachorowań
w szczególności dotyczy cukrzycy typu 2, której wczesna diagnostyka stwarza istotne problemy — liczba nierozpoznanych przypadków cukrzycy typu 2 stanowi od
30–50% liczby chorych w Europie Zachodniej i Stanach
Zjednoczonych [2], natomiast w krajach południowo-wschodniej Azji tylko u 2 spośród 5 chorych stwierdzono i leczy się cukrzycę [3]. W tej sytuacji ocena i właściwy wybór badań służących do rozpoznania i monitorowania cukrzycy staje się jednym z kluczowych elementów strategii jej terapii w skali globalnej. Jak dotąd, pomimo całej złożoności procesów patofizjologicznych
składających się na kliniczny obraz cukrzycy, jedynym
testem biochemicznym powszechnie wykonywanym
w celu rozpoznania cukrzycy i głównym testem służącym do monitorowania jej leczenia jest oznaczanie stężenia glukozy (ryc. 1). Nowe zalecenia zarówno Światowej Organizacji Zdrowia (WHO, World Health Organization) [4], jak i Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego (ADA, American Diabetes Association) [5]
kładą szczególny nacisk na wykonywanie badań glikemii w celu rozpoznania zaburzeń metabolizmu glukozy,
których objawy to: nieprawidłowa glikemia na czczo
(IFG, immpaired fasting glucose), nieprawidłowa tolerancja glukozy (IGT, impaired glucose tolerance) i wreszcie „jawna” cukrzyca (DM, diabetes mellitus). Rozpoznania te definiuje się na podstawie wyników oznaczeń
glukozy we krwi, zatem konieczne jest jednoznaczne
określenie relacji pomiędzy wynikiem oznaczenia gluko-
zy a rzeczywistym poziomem glikemii, który ten wynik
ma odzwierciedlać.
Badania glukozy przeprowadza się obecnie częściej
niż wszystkie inne badania (tylko w Polsce liczbę rocznie wykonanych badań szacuje się na ponad 100 mln)
[6]. Materiałem stosowanym do tych oznaczeń jest krew
kapilarna (B-gluc), osocze (P-gluc) lub surowica krwi
(S-gluc). Oczywiste więc staje się pytanie o efektywność
kliniczną i ekonomiczną obecnie wykonywanych oznaczeń glukozy, a także sposobów oznaczania glukozy
w przyszłości. Z tego powodu pojawiają się ostatnio prace poświęcone szacowaniu niepewności pomiarów glikemii oraz ocenie trafności diagnostycznej przy rozpoznaniu zaburzeń metabolizmu glukozy [7] (tab. 1).
Ponieważ mechanizmy prowadzące do powstania
cukrzycy działają powoli, można ich początkowo nie zauważyć. Niezależnie od ewentualnych zaburzeń metabolizmu glukozy poziom glikemii jest funkcją różnych
czynników, wśród których należy wymienić: aktywność
fizyczną, sposób odżywiania, obfitość posiłków, a także
pewne osobnicze cechy chorego [7–9]. Wczesne rozpoznanie cukrzycy, charakteryzującej się okresowo występującą umiarkowaną hiperglikemią, ma zatem charakter probabilistyczny. Zatem przyjmując jako wartość
graniczną pewien umowny poziom glikemii, którego
przekroczenie jest podstawą do rozpoznania upośledzonej tolerancji glukozy lub cukrzycy, należy uwzględnić
ryzyko stwierdzenia u chorego (tzn. z metabolicznie zdefiniowanymi cechami cukrzycy lub upośledzonej tolerancji glukozy) w chwili badania glikemii niższej od przyjętej wartości granicznej (7 mmol/l), co spowoduje uzyskanie wyniku fałszywie ujemnego. Analogicznie, również u osoby zdrowej, bez metabolicznych cech warun-
www.ddk.viamedica.pl
Jerzy W. Naskalski, Niepewność oceny glikemii
Rycina 1. Schemat postępowania diagnostycznego przy rozpoznawaniu upośledzonej tolerancji glukozy (IGT), nieprawidłowej glikemii na
czczo (IFG) i cukrzycy, oparty o kolejne oznaczenia glikemii w surowicy krwi (zmodyfikowany wg Kallnera i wsp. [10]). OGTT (oral glucose tolerance test) — test doustnego obciążenia glukozą; FBG (fasting blood glucose) — glukoza na czczo z krwi pełnej
Figure 1. Scheme of diagnostic procedure for detection of impaired glucose tolerance, impaired fasting glucose and diabetes based on
consecutive assays of blood serum glucose modified from Kallner et al. [10])
Tabela 1. Składowe bilansu niepewności przy oznaczaniu poziomu glikemii u osoby badanej
Table 1. Constituents of uncertainty account in assaying of glycemia in the examined indyvidual
1. Zmienność wewnętrzna osoby badanej
Średni poziom i wahania glikemii w dłuższym okresie, czas od ostatniego posiłku, aktywność fizyczna w ciągu ostatnich 24 godzin,
rytm dobowy glikemii, stres psychiczny, sposób odżywiania, osobnicze cechy pacjenta
2. Zmienność związana z próbką
Jakość pobrania próbki, rodzaj próbki (krew żylna, krew włośniczkowa, osocze — surowica), pozycja ciała w momencie pobrania
próbki, czas od pobrania do badania, antykoagulanty i inhibitory glikolizy
3. Zmienność analityczna
Kwalifikacje oznaczającego, procedura przygotowania próbki, techniczne cechy analizatora, metoda, poprawność kalibracji
4. Zmienność warunków brzegowych
Ocena odległości wartości decyzyjnej od czułości analitycznej metody
kujących cukrzycę, możliwe jest przypadkowe wystąpienie glikemii wyższej niż wartość graniczna, co wpłynie na uzyskanie wyniku fałszywie dodatniego. Ryzyko
pojawiania się wyników fałszywie dodatnich i fałszywie
ujemnych wokół przyjętej wartości granicznej powinno
być ujęte w tak zwanym bilansie niepewności, na który
składają się wszystkie te czynniki, które nie zależąc od
występowania cukrzycy, wpływają na ostateczną wartość dokonanego pomiaru. Zakłada się, że wszystkie
wymienione czynniki sumują się jako pierwiastek sumy
kwadratów współczynników zmienności dla każdego
z tych czynników z osobna [10]. Oznacza to, że im więcej występuje czynników niepewności, tym bardziej poszerza się zakres nakładania rozkładów wartości prawi-
dłowych i wartości przyjętych jako „nieprawidłowe”. Aby
zmniejszyć niepewność rozpoznania lub wykluczenia
cukrzycy na podstawie wyniku oceny glikemii mieszczącego się powyżej lub poniżej wartości odcięcia, zarówno zmienność analityczna, jak i pozaanalityczna całego
procesu muszą być jak najmniejsze. Część składowych
tworzących niepewność wyniku oznaczenia glukozy
przedstawiono w tabeli 1. Lista ta zawiera jednak składowe, które są trudne do oszacowania (np. zmienność
glikemii w czasie u poszczególnych badanych), z pewnością nie wyczerpuje również wszystkich czynników
„niepewności”. W praktyce całkowitą niepewność często trzeba oceniać empirycznie jako różnicę pomiędzy
oczekiwaną i obserwowaną trafnością diagnostyczną
www.ddk.viamedica.pl
209
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2003, tom 3, nr 3
uzyskanego wyniku badania. Podstawy statystyki wskazują, że prawdopodobieństwo poprawnej oceny rzeczywistości biologicznej pacjenta będzie wzrastać przy wielokrotnym oznaczaniu glukozy w ustalonych warunkach
[11]. Poprzez określenie czułości, swoistości i trafności
diagnostycznej kolejnych wyników takiej próby można
otrzymać również zakres niepewności wnioskowania na
podstawie oceny wyniku znajdującego się w sąsiedztwie wartości odcięcia.
Obecnie najlepiej scharakteryzowano niepewność
etapu laboratoryjnego oznaczania glukozy. Całkowita
niepewność analityczna dla większych laboratoriów,
ocenianych przez Europejski Program Kontroli jakości
EQA (external quality assesment), wynosi mniej niż
± 5% dla glukozy osocza oraz 7–10% dla oznaczeń
wykonywanych we krwi włośniczkowej w małych laboratoriach i gabinetach lekarskich [7]. Przyjmując optymistyczną wartość współczynnika niepewności analitycznej dla oznaczeń glukozy w przychodniach i gabinetach lekarskich równą ± 7%, można uznać, że przy
wartości odcięcia dla rozpoznania cukrzycy równej
7 mmol/l rozpoznanie będzie możliwe, jeżeli stężenia
glukozy przekraczają margines niepewności. Zatem będzie to możliwe dla wartości przekraczających zakres
± 0,49 mmol/l. Natomiast całkowita niepewność wynikająca z czynników pozaanalitycznych może wynosić
dodatkowo ± 0,8–1,0 mmol/l. Oznacza to, że wnioskując o rozpoznaniu na podstawie wyniku oznaczenia
glukozy wokół wartości 7,0 mmol/l, należy uwzględnić
ryzyko niepewności, że w kolejnych badaniach u tego
samego pacjenta stężenia glukozy zmieszczą się
w granicach 5,71–8,49 mmol/l (przedział ufności: 0,95)
[7]. Oznacza to, że do rozpoznania stanu upośledzenia glikemii na czczo, przy wykonaniu badania w warunkach właściwych gabinetom lekarskim, konieczne
będą kilkakrotne, niezależne oznaczenia glikemii oraz
wyliczenie średniej. Oczywiście mała efektywność rozpoznania stawia pod znakiem zapytania sens całej procedury. Dla rozpoznania miernej hiperglikemii bardziej
skuteczne jest wykonanie badań w warunkach standardowych, eliminujących przynajmniej niektóre czynniki „niepewności”. Poprawne pobranie krwi z żyły
i wykonanie oznaczenia w osoczu (surowicy) zmniejsza zmienność przedanalityczną. Laboratorium spełniające kryteria EQA powinno dostarczyć wynik, którego błąd całkowity (suma błędu precyzji i błędu systematycznego) mieści się w granicach około ± 3,5%, a w
żadnym razie nie przekracza ± 5%. Ponadto, dla
zmniejszenia niepewności rozpoznania nieprawidłowej
glikemii na czczo, wnioskowanie powinno być oparte
na zgodności przynajmniej dwóch niezależnych oznaczeń. Zastosowanie innych urządzeń analitycznych
oraz inne warunki przedanalityczne wpływają odpowiednio na szerszy margines niepewności wyniku.
210
Przedstawione zasady należy zastosować także podczas oceny wyników oznaczeń glikemii w ramach doustnego testu tolerancji glukozy. W tym teście obok niepewności oznaczeń glukozy [12] występują również inne
czynniki niepewności dotyczące pacjenta [9]. Związane
są one zarówno z rytmami dobowymi wydzielania insuliny, jak i z szybkością wchłaniania glukozy z przewodu
pokarmowego zależną od nawodnienia ustroju, objętości
dystrybucji glukozy w ustroju itp. [13]. Również w tym
wypadku, dążąc do zmniejszenia niepewności oczekiwanego wyniku, konieczne jest przyjęcie standaryzowanych
warunków wykonania testu i stosowanie metody analitycznej o najmniejszym przedziale niepewności. Oznacza to, że badanie powinno być przeprowadzone pod
kontrolą lekarską, według ściśle sprecyzowanego protokołu, a oznaczenie glukozy musi być wykonane w osoczu krwi żylnej, w laboratorium o zweryfikowanej zmienności oznaczeń glukozy, wyrażającej się błędem całkowitym mniejszym niż ± 5%. Poprawnie wykonany doustny
test tolerancji glukozy jest ważnym wskaźnikiem zarówno
wczesnych etapów upośledzenia tolerancji glukozy [14],
jak i oceny długoterminowego ryzyka ostrych epizodów
wieńcowych u ludzi w starszym wieku [15, 16]. Jednak
stosowanie w teście tolerancji glukozy różnych tak zwanych „szybkich” analizatorów glukozy, których wyniki
mieszczą się w zakresie niepewności 7–10%, a nawet
więcej niż 10%, wpłynie na znaczącą niepewność wyniku
testu, co w konsekwencji podważy sens całej procedury
diagnostycznej.
W świetle powyższych rozważań powstaje pytanie,
jaki jest cel wyposażania gabinetów lekarzy rodzinnych,
przychodni, a nawet laboratoriów w różnego typu mierniki stężenia glukozy. Odpowiedź jest następująca: mierniki te mogą być z powodzeniem stosowane do wykrywania podwyższonych wartości glikemii o poziomach
przekraczających zakres niepewności dla danego systemu pomiarowego. W praktyce lekarza ogólnego osoby z wysokimi wartościami glikemii i dotąd nierozpoznaną cukrzycą zdarzają się stosunkowo często. Lekarz
spotyka się również z pacjentami z rozpoznaną cukrzycą, u których można oczekiwać wystąpienia znacznych wahań glikemii, wymagających zastosowania odpowiednich działań korekcyjnych.
Współczesna praktyka leczenia cukrzycy w zasadniczym stopniu opiera się na systematycznym monitorowaniu glikemii u chorych na cukrzycę, dokonywanym
przez samych chorych, i kontroli uzyskanych wyników
przez przychodnię zajmującą się chorym lub lekarza rodzinnego. Zgromadzone w ciągu ostatnich 10 lat doświadczenia w zakresie monitorowanej terapii hiperglikemii i zapobiegania epizodom hipoglikemii, zarówno
u chorych na cukrzycę typu 1, jak i typu 2, wskazują na
istotną poprawę wyników leczenia tej choroby związaną
z systematyczną samokontrolą metabolicznego wyrów-
www.ddk.viamedica.pl
Jerzy W. Naskalski, Niepewność oceny glikemii
nania glikemii [17, 18]. Proces ten jest oparty na zastosowaniu różnego typu mierników glukozy (glukometry),
których cechy analityczne, a także proste walory użytkowe (np. kieszonkowy rozmiar, wyraźny czytelny wyświetlacz stężenia glukozy, łatwość w używaniu), dostosowano do użytku przez osoby nieprzygotowane do samodzielnego wykonywania oznaczeń chemicznych [19].
Istnieje obszerne piśmiennictwo dotyczące stosowania
glukometrów w programach samokontroli leczenia cukrzycy. Na tej podstawie można stwierdzić, że badania
glukometryczne, często pomimo wysokiej sprawności
analitycznej samych mierników glukozy, cechują się stosunkowo dużym poziomem niepewności, zwykle mieszczącym się pomiędzy 10 a 20% mierzonej wartości [20,
21]. Ponadto zastosowanie tych samych glukometrów
w automonitorowaniu glikemii przez pacjentów wiązało
się ze znamiennie większą „nieprecyzją” (różnica pomiędzy wynikami dwóch kolejnych powtórzeń oznaczenia) i niedokładnością, w porównaniu z wykonaniem
oznaczeń przez kwalifikowanych techników [22]. W rezultacie powstaje problem oceny, w jakim stopniu samokontrola glikemii przyczynia się do optymalnej terapii
chorych na cukrzycę, a także problem z określeniem
skuteczności obecnie dostępnych metod monitorowania glikemii w kontrolowaniu leczenia insuliną lub doustnymi środkami obniżającymi glikemię [23]. Aby udzielić
odpowiedzi na to pytanie, konieczne jest zdefiniowanie
parametrów, które należy oceniać poprzez pomiar glikemii. W skandynawskich badaniach dotyczących kontroli
jakości monitorowania leczenia cukrzycy Skeie i wsp.
[22] proponują, aby były to:
— zakres wahań glikemii, który ma krytyczne znaczenie dla wyników leczenia;
— zakres wahań glikemii, który uznaje się za dopuszczalny przy poprawnym stosowaniu insulinoterapii (inaczej określany jako stabilny stan wyrównania metabolicznego cukrzycy).
Powstaje więc pytanie, o ile te stany można skutecznie rozpoznać za pomocą oznaczania glikemii?
Do oceny jakości monitorowania glikemii wygodne
jest wprowadzenie dwóch nowych parametrów: podstawowego zakresu wartości glikemii i wielkości różnicy
krytycznej. Podstawowy zakres wartości glikemii (baseline level) odpowiada pożądanemu stanowi przeciętnego wyrównania glikemii u chorego na cukrzycę. Fluktuacje poziomu glikemii w ramach zakresu podstawowego są spowodowane czynnikami przypadkowymi i nie
mają znaczenia dla wyników oceny. Różnica krytyczna
poziomów glikemii jest różnicą pomiędzy wartością
zmierzoną a granicą zakresu wartości podstawowych,
która wymaga zastosowania korekty terapeutycznej
(z powodu rozpoznanej hipoglikemii albo hiperglikemii)
(ryc. 2). Zarówno szerokość „podstawowego zakresu
glikemii”, na którą składają się niedające się ograniczyć
fluktuacje poziomu glikemii, jak i wielkość różnicy krytycznej w bardzo dużym zależą od poziomu niepewności analitycznej monitorowania glikemii. Wyniki takiej oceny przeprowadzonej u 201 chorych na cukrzycę typu 1
przedstawiono w tabeli 2. Stwierdzono, że jeżeli „nieprecyzja” monitorowania glikemii jest rzędu 8% (najlepsze
Rycina 2. Graficzne zestawienie wyników samokontroli glikemii
przez chorego na cukrzycę. Przerywane linie wskazują zakres nieznaczących wahań glikemii w ramach zakresu wartości podstawowych. Pojedyncze punkty wykraczające poza ten zakres
wskazują zmiany krytyczne wymagające korekcji leczenia
Figure 2. Graphical presentation of results of glycemia self-monitoring by patient with diabetes. Broken lines represent the
meaningless fluctuations of glycemia in the baseline range.
Individual points exceeding the baseline range indicate critical
changes requiring the correction of treatment
Tabela 2. Podstawowe definicje związane z oceną wyniku badania
Table 2. Basic definitions related to assessment of assay result
Niepewność
Zakres wartości (%), które mogą różnić rzeczywistą glikemię od wyników pomiarów
Odchylenie
Bezwzględna wielkość różnicy pomiędzy rzeczywistym i zmierzonym stężeniem glukozy
Czułość funkcjonalna testu
Liczba poprawnych rozpoznań choroby (%)
Swoistość funkcjonalna testu
Liczba poprawnych wykluczeń choroby (%)
Trafność diagnostyczna
Stosunek poprawnych zaszeregowań (chory/zdrowy) do liczby wykonanych testów
www.ddk.viamedica.pl
211
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2003, tom 3, nr 3
glukometry), to wiąże się to z około 10-procentowym
błędem w ocenie wielkości różnicy krytycznej (przy założeniu, że wynosi ona 22% wartości podstawy). Natomiast przyjmując, że różnica krytyczna wynosi 30% wartości podstawy, a dopuszczalna „nieprecyzja” monitorowania glikemii 12% (przeciętna wartość dla glukometrii), odchylenie w ocenie różnicy krytycznej może wynosić ponad 18%. Takiej niepewności można oczekiwać
pod warunkiem, że chorzy potrafią poprawnie monitorować glikemię i kontynuują leczenie. W cytowanych badaniach Skeie i wsp. [22] linia podstawowego zakresu
wahań glikemii w badanej grupie chorych wynosiła
6,0 ± 2,7 mmol/l. Zgodnie z danymi z piśmiennictwa
rozpoznanie hipoglikemii następowało przy uzyskaniu
wyników < 3,0 mmol/l (wartości skrajne 1,0–5,9 mmol/l).
Jednak hiperglikemię wymagającą korekty chorzy rozpoznawali dopiero przy wartości średniej 16,8 mmol/l
(8,5–30 mmol/l). Natomiast za dolną granicę znaczącej
hiperglikemii, zgodnie z piśmiennictwem, przyjmowano
11 mmol/l (187 mg/dl). Przy przeciętnej „nieprecyzji” monitorowania glukozy całkowity błąd oceny glikemii wynosił 2,4–3,0 mmol/l. W jakim stopniu takie odchylenia
są istotne z klinicznego punktu widzenia, pozostają
przedmiotem dyskusji.
Amerykańskie Towarzystwo Diabetologiczne
(ADA) stawia docelowo wymaganie, aby „nieprecyzja” analityczna pomiaru glukozy w technikach glukometrycznych wynosiła mniej niż 5%, a całkowita „nieprecyzja” monitorowania glikemii — mniej niż 10%
[24, 25]. Międzynarodowa Organizacja ds. Standaryzacji (ISO, International Standards Organization) zaproponowała, aby 95% wyników uzyskanych za pomocą glukometru przez chorych monitorujących wyrównanie glikemii, mieściło się w granicach ± 20%
wartości uzyskanej metodą referencyjną [24]. Odpowiada to błędowi równemu ± 1,1 mmol/l dla stężenia
glukozy 5,5 mmol/l (99 mg/dl). Wymóg ten może odpowiadać około 5-procentowej „nieprecyzji” miernika
glukozy i około 12-procentowemu błędowi całkowite-
mu. Odpowiada to w przybliżeniu aktualnie osiągniętym wynikom w badaniu Skeie i wsp. [22].
Próbę oceny wpływu „nieprecyzji” monitorowania
glikemii na ryzyko błędu insulinoterapii przedstawili
ostatnio Boyd i Burns [27]. Posługując się modelowaniem komputerowym opartym na generowaniu metodą
Monte Carlo potencjalnych błędów monitorowania glikemii w przedziałach 1–30% wokół założonej wartości
prawdziwej, wykazali oni, że całkowity błąd oceny glikemii równy 5% wiąże się z błędem dozowania insuliny
równym 8–23%. Natomiast przy całkowitym błędzie monitorowania glikemii wynoszącym 10% (obecnie dopuszczalna maksymalna „nieprecyzja” pomiarów glukometrycznych) błędy dozowania insuliny mogą mieścić się
w przedziale 16–45%. Znaczne błędy dozowania insuliny, przekraczające 2-krotną wartość należną, występowały, gdy błąd dokładności i „nieprecyzja” łącznie przekraczały 15%. W badanym modelu nie zauważono zależności błędów dozowania insuliny od poziomu glikemii. W podsumowaniu autorzy stwierdzają, że monitorowanie glikemii w celu optymalnej insulinoterapii powinno cechować się „nieprecyzją” w granicach około 5%,
przy błędzie dokładności (bias) nie większym niż 2%.
Zatem przy obecnych możliwościach monitorowania glikemii znaczna część podawanej insuliny różni się od
dawek należnych.
Wymagania dotyczące automonitorowania glikemii
oparte na doświadczeniach, wynikające z praktyki klinicznej wykorzystują tzw. „model siatki błędów Coxa”
[28], w którym proponuje się przyjęcie 5 prostych kategorii służących ocenie procesu monitorowania glikemii:
A. Akceptowalne (odchylenie < 20%),
B. Niegroźne błędy (odchylenie > 20%),
C. Nadmierna korekta wartości prawidłowych,
D. Brak wykrycia i leczenia,
E. Błędne leczenie.
Model ten, stanowiąc podstawę oceny klinicznej monitorowania glikemii, jest więc znacznie bardziej liberalny niż ostatnie zalecenia ADA. Nie uwzględnia on jed-
Tabela 3. Bilans niepewności oceny glikemii na poziomie 7,00 mmol/l w próbce pobranej na czczo po przygotowaniu [6]
Table 3. Uncertainty account for examination of glycemia equal to 7.00 mmol/L in the sample collected on fasting from the
prepared individual [6]
Osocze,
surowica
Krew włośniczkowa
(bezpośrednio)
Krew włośniczkowa
na czczo,
po przeliczeniu
na osocze
Krew włośniczkowa,
przygodna,
po przeliczeniu
na osocze
Przygotowanie pacjenta
± 3%
± 5%
± 7%
± 10–20%
Pobranie próbki
± 3%
± 7%
± 7%
± 7%
Rodzaj antykoagulantu
± 2%
± 3%
± 3%
± 3%
Etap
212
Procedura analityczna
± 5%
± 7–10%
± 7–10%
± 7–10%
Łącznie
± 7%
± 11,5–13,5%
± 12,5–14,5%
± 14,5–23,5%
www.ddk.viamedica.pl
Jerzy W. Naskalski, Niepewność oceny glikemii
nak ewentualnych odległych efektów klinicznych liberalnego traktowania „niepewności” wynikającej z szerokiego zakresu dopuszczalnych błędów, mieszczących się
w dwóch pierwszych kategoriach (ok. 20%).
Pomimo niedoskonałości procedury monitorowania
wyniki dwóch wielkich badań: amerykańskiego Diabetes Control and Complication Trial (DCCT) i brytyjskiego
United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS),
wyraźnie wskazują na korzystny wpływ samokontroli glikemii na efektywność leczenia cukrzycy [29]. Zatem wartość wyniku oznaczenia glikemii ściśle zależy od celu,
któremu ma on służyć. W diagnostyce wczesnej cukrzycy i w badaniu ryzyka cukrzycy [30] nadal należy zalecać wykonywanie dobrze wystandaryzowanych badań
glikemii w osoczu, na czczo, w zweryfikowanym laboratorium. W warunkach monitorowania choroby lub wykrywania stanów skrajnej hiper- lub hipoglikemii należy korzystać z glukometrii, która pomimo ograniczeń
wynikających z braku standardowych warunków dotyczących badanej próbki, a także cech analitycznych
miernika glukozy, często gorszych od metody laboratoryjnej, jest nadal metodą z wyboru w rozpoznawaniu
zaburzeń glikemii i wdrożenia doraźnego leczenia.
Na zakończenie warto wspomnieć, że obecnie badane problemy „niepewności” oceny glikemii i monitorowania insulinoterapii wyznaczają kierunek dalszych
działań zmierzających do poprawy skuteczności leczenia insuliną. Ma to istotne znaczenie, zwłaszcza że obecnie stosowany sposób podskórnego podawania insuliny, w stężonych roztworach, w których zachodzi asocjacja cząsteczek insuliny w nieaktywne biologicznie agregaty, również daleka jest od oczekiwanego modelu naśladującego mechanizm wydzielana insuliny do krwi
u zdrowego człowieka. Można więc mieć nadzieję, że
nowe podejście do insulinoterapii, uwzględniające bilans „niepewności” monitorowania glikemii i dawkowania insuliny, umożliwi stworzenie lepszych schematów
długofalowego leczenia cukrzycy.
riów wynosi mniej niż ± 5% dla glukozy osocza oraz 7–10%
dla oznaczeń wykonywanych we krwi włośniczkowej w małych laboratoriach i gabinetach lekarskich. Natomiast niepewność wynikająca z czynników pozalaboratoryjnych może
dla glikemii 7,0 mmol/l wynosić dodatkowo ± 0,8–1,0 mmol/l.
Oznacza to, że należy uwzględnić ryzyko wystąpienia
w kolejnych badaniach przeprowadzanych u tego samego
pacjenta wyników w granicach 5,71–8,49 mmol/l. Znając
składowe bilansu niepewności, można niektóre z nich eliminować, a inne minimalizować. Poprawne pobranie krwi na
czczo z żyły łokciowej i wykonanie oznaczenia w osoczu
zmniejsza zmienność przedanalityczną, a błąd całkowity
w laboratorium powinien mieścić się w zakresie około
± 3,5%, nigdy nie może przekraczać ± 5%. Ma to szczególne znaczenie przy ocenie nieprawidłowej glikemii na czczo
i wykonywaniu doustnego testu tolerancji glukozy.
Niepewność zaszeregowania wyniku w stosunku do wartości granicznej ma mniejsze znaczenie przy rozpoznawaniu
dużych wahań glikemii u chorych na cukrzycę. Dlatego do
wykrywania znacznej hiperglikemii i hipoglikemii z powodzeniem stosuje się różne systemy do szybkiego oznaczania glukozy we krwi pełnej lub w osoczu. Dotyczy to zarówno gabinetu lekarza rodzinnego, jak i systematycznej samokontroli glikemii dokonywanej przez chorych na cukrzycę. Mimo że analiza czynników „niepewności” wskazuje na
duże odchylenia od oczekiwanej, optymalnej zależności
pomiędzy glikemią i insulinoterapią, schematy leczenia
oparte na samokontroli glikemii stanowią o znaczącym postępie w skuteczności długofalowego leczenia cukrzycy.
słowa kluczowe: ocena glikemii, zmienność pacjenta,
zmienność metody, czynniki przedanalityczne,
niepewność oceny glikemii na czczo, niepewność
oceny glikemii w doustnym teście obciążenia glukozą,
ocena monitorowania glikemii u chorych na cukrzycę
Piśmiennictwo
1.
2.
3.
4.
Streszczenie
5.
Zmierzona wartość glikemii tylko w pewnym przybliżeniu
obrazuje „rzeczywistość biologiczną”, na którą składa się
brak lub obecność zaburzeń metabolizmu węglowodanów
u badanej osoby. Czynniki zmienności dotyczące pacjenta,
materiału, sposobu i miejsca pobrania, a także metody
oznaczania glukozy tworzą określony zakres niepewności
wyniku. Im bliżej wartości decyzyjnej, dzielącej wyniki na
„prawidłowe” lub „nieprawidłowe”, znajduje się wynik badania, tym większy jest wpływ niepewności na interpretację. Obecnie najlepiej scharakteryzowano niepewność etapu laboratoryjnego oznaczania glukozy, która dla laborato-
6.
7.
8.
9.
King H., Aubert R.E., Herman W.H. Global burden of diabetes 1995–2025. Prevalence, numerical estimates and projects.
Diabetes Care 1998; 28: 1414–1441.
Mooy J.M., Grootehuis P.A., de Vries H. i wsp. Prevalence
and determinants of glucose intolerance in a Dutch Caucasian population. The Horn Study. Diabetes Care 1995; 18:
1270–1273.
Dawse G.K., Zimmet P.Z., King H. Relationship between
prevalence of impaired glucose tolerance and NIDDM in
a population. Diabetes Care 1991; 14: 968–974.
Sacks D.B. Implications of the revised criteria for diagnosis
and classification of diabetes mellitus. Clin. Chem. 1997; 43:
2230–2232.
American Diabetes Association. Report of the expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 1997; 20: 1183–1201.
Solnica B. Oznaczanie glukozy we krwi — problemy metodyczne i organizacyjne. Diagn. Lab. 2002; 38: (w druku).
Kallner A., Waldenstrom J. Does the uncertainty of commonly performed glucose measurements allow identification of
individuals at high risk for diabetes? Clin. Chem. Lab. Med.
1999; 37: 907–912.
Troisi R.J., Cowie C.C., Harris M.I. Diurnal variation of fasting
plasma glucose: Implications for patients with diabetes examined in the afternoon. JAMA 2000; 284: 3157–3159.
Emberson J.R., Whincup M., Thomas M., Alberti K. Biochemical measures in a population-based study: effect of
www.ddk.viamedica.pl
213
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2003, tom 3, nr 3
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
214
fasting duration and of time of day. Ann. Clin. Biochem.
2002; 39: 493–501.
BIPM, IEC, IFCC IUPAC Guide to the expression of uncertainty. Geneva ISO/London: Eurachem 1995.
Kristiansen J. Uncertainty is just repeated measurements.
Labmedica Int. 2002; 7/8: 7–10.
Mattock M., Philips R., Keen H. Effect of delay in separating
plasma glucose measurements upon the interpretation of
oral glucose tolerance tests. Ann. Clin. Biochem. 1990; 27:
604–605.
Zimmet P.Z., Wall J.R., Rome R., Stimmler L., Jarret R.J.
Diurnal variation in glucose tolerance: associated changes
in plasma insulin, growth hormone and estryfied fatty acids.
Brit. Med. J. 1974; 1: 485–491.
Hermans M.P., Levy J.C., Morris R.J., Turner R.C. Comparison
of insulin sensitivity tests across a range of glucose tolerance
from normal to diabetes. Diabetologia 1999; 42: 678–687.
Quiao Q., Pyorala M., Nissinnen H., Lindstrom J., Tilvis
R., Tuomiletho J. Two-hour glucose is a better risk predictor for incident coronary heart disease and cardiovascular mortality than fasting glucose. Eur. Heart J. 2002;
23: 1267–1275.
Barret-Conor E. The oral glucose tolerance test revisited. Eur.
Heart J. 2002; 23: 1229–1231.
UKDPS group. Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and
risk of complications in patients with type 2 diabetes. Lancet
1998; 352: 837–853.
Evans J., Newton R., Ruta D., McDonald T., Stevenson R.,
Morris A. Frequency of blood glucose monitoring in relation
to glycemic control: Observation study with diabetes database. Brit. Med. J. 1999; 319: 83–86 .
Naskalski J.W. Glukometria jako składowa systemu opieki
nad chorym na cukrzycę. Bad. Diagn. 1998; 4: 83–86.
20. Solnica B., Naskalski J.W., Sieradzki J. Analytical performance
of eight glucometers. Clin. Chim. Acta 2003; 325: (w druku).
21. Skeie S., Thue G., Sandberg S. Patient — derived quality
specifications for instruments used in self monitoring of blood
glucose. Clin. Chem. 2001; 47: 670–673.
22. Skeie S., Nerhus K., Sandberg S. Instruments for self-monitoring of blood glucose: comparisons of testing quality achieved
by patients and a technician. Clin. Chem. 2002; 48: 994–1003.
23. Sandberg S., Thue G. Quality specifications derived from objective analyses based upon clinical needs. Scand. J. Clin.
Lab. Invest. 1999; 59: 531–534.
24. American Diabetes Association. Position statement. Standards of medical care for patients with diabetes mellitus.
Diabetes Care 2002; 25: S33–S49.
25. American Diabetes Association. Self monitoring of blood glucose. Diabetes Care 1996; (supl. 1): S62–S66.
26. ISO Determination of performance criteria for in vitro blood
glucose monitoring systems for management of human diabetes mellitus. ISO/TC/WG 3 Draft International Standard ISO/
/DIS 15197 Geneva, Switzerland: ISO 2000.
27. Boyd J.C., Burns D.E. Quality specifications for glucose
meters: Assessment by simulation modeling errors in insulin
dose. Clin. Chem. 2001; 24: 209–214.
28. Cox D.J., Gonder-Frederick L., Kovatchev B.P., Julian D.M.,
Clarke W.L. Understanding Error Grid Analysis Diabetes Care
1997; 20: 911–913.
29. Nattras G. Improving results for home blood glucose monitoring: Accuracy and reliability require greater patient education as well as improved technology. Editorial. Clin. Chem.
2002; 48: 979–980.
30. Vaccaro O., Ruffa G., Imperatore G., Iovino V., Rivelesse A.A.,
Ricardi G. Risk of diabetes in a new diagnostic category of
impaired fasting glucose: a prospective analysis. Diabetes
Care 1999; 22: 140–149.
www.ddk.viamedica.pl