Pobierz bezpłatnie artykuł w formie PDF

Amiodaron — zyski i straty
Amiodarone — Risk-Benefit Calculation
Tomasz Waszyrowski1, Maciej Jabłkowski2, Jolanta Białkowska2,
Przemysław Styczeń2
1Oddział
Kardiologii III Miejskiego Szpitala im. Dr K. Jonschera w Łodzi,
Chorób Zakaźnych Akademii Medycznej w Łodzi
2Klinika
Amiodarone is a well-known, widely prescribed very effective antiarrhythmic agent but medication using
this drug is connected with high rate of adverse events. According to big multicenter studies, in 20–30% of
patients taking amiodarone it was necessary to stop medication because of adverse events. Authors reviewed evidence-based benefit and hazard of amiodarone medication. (Forum Kardiologów 2000; 4: 99–103)
Key words: amiodarone, multicenter studies, adverse events, hepatotoxicity
Amiodaron jest pochodną benzofuranu zawierajacą jod. Jego budowa chemiczna przypomina
tyroksynę. Od ponad 30 lat stosuje sie go w kardiologii, poczatkowo w leczeniu choroby wieńcowej,
a nastepnie jako skuteczny środek w zwalczaniu
nadkomorowych i komorowych zaburzeń rytmu
serca. [1–5]. Okres półtrwania amiodaronu wynosi 4–6 tygodni [6], a lek i jego główny czynny metabolit deetyloamiodaron można wykryć w surowicy krwi i tkankach nawet po wielu miesiącach od
zaprzestania leczenia [6, 7]. Działanie antyarytmiczne amiodaronu wynika z wydłużenia czasu
trwania potencjału czynnościowego (blokada kanałów potasowych IK), co pozwala zaliczać ten lek do
III klasy według podziału Voughan-Williamsa. Jednakże zwiazek ten wykazuje również aktywność charakterystyczną dla klasy I (blokowanie prądu INa),
klasy II (blokada receptorów adrenergicznych typu b)
i klasy IV (blokowanie prądu I Ca-L).
ZYSKI
Wyniki dużych wieloośrodkowych badań klinicznych wykazały, że w odróżnieniu od leków klasy I amiodaron nie tylko skutecznie zmniejsza nasilenie arytmii komorowych, ale również redukuje
częstość zależnych od arytmii zgonów sercowych.
Po rocznej obserwacji włączonych do programu
Adres do korespondencji: dr med. Tomasz Waszyrowski
Oddział Kardiologii, III Miejski Szpital w Łodzi
ul. Milionowa 14, 93–113 Łódź
tel./faks: (042) 676 17 74
e-mail: [email protected]
Copyright „ 2000 Via Medica, ISSN 1425–3674
BASIS pacjentów ze złożonymi formami arytmii
komorowej wykazano niższą śmiertelność w grupie
chorych leczonych amiodaronem (5,1%) w stosunku do leczonych dobieranym indywidualnie lekiem
klasy I lub sotalolem (10%) i nieleczonych antyarytmikami (13,2%) [8]. Zachęcające rezultaty
tego badania zostały potwierdzone przez wyniki
dwóch badań, które wykazały, że amiodaron skutecznie obniża śmiertelność w grupie chorych
po nagłym zatrzymaniu krążenia w ciągu 6 lat
(CASCADE), oraz u pacjentów z niewydolnością
serca i znaczną dysfunkcją lewej komory podczas
2-letniego okresu obserwacji (GESICA) [9, 10].
Definitywną odpowiedź na pytanie, czy lek ten
w istotny sposób może zmniejszyć śmiertelność
w grupach szczególnego ryzyka, miały dać wyniki
dużych wieloośrokowych badań EMIAT (1486
pacjentów po zawale serca, z dysfunkcją lewej komory, leczonych amiodaronem w dawce 200 mg
lub placebo) i CAMIAT (1202 pacjentów po zawale serca, z licznymi lub złożonymi komorowymi
zaburzeniami rytmu, otrzymujących 200–400 mg
amiodaronu lub placebo). Niestety, na podstawie
wyników badania EMIAT nie wykazano zmniejszenia zarówno całkowitej, jak i sercowej śmiertelności w grupie leczonej, natomiast według wyników
badania CAMIAT amiodaron zmniejszył istotnie
tylko częstość incydentów migotania komór i zgonów będących następstwem arytmii, nie wpływając na całkowitą śmiertelność [11, 12]. Opublikowane w tym samym czasie rezultaty programów
badawczych MADIT i AVID wykazały, że w grupach osób szczególnie zagrożonych groźnymi ko-
99
FORUM KARDIOLOGÓW, 4/2000
morowymi zaburzeniami rytmu skuteczniejszym
postępowaniem niż leczenie farmakologiczne jest
wszczepienie automatycznego kardiowertero-defibrylatora [13, 14]. Ten sposób leczenia wiąże się
jednak z dużymi kosztami i nadal większość pacjentów ze złożonymi komorowymi zaburzeniami
rytmu (zwłaszcza z dysfunkcją lewej komory serca) otrzymuje amiodaron. Drugą dużą grupę pacjentów leczonych amiodaronem stanowią chorzy
z migotaniem przedsionków. Lek ten stosuje się do
przerywania napadu migotania przedsionków,
zwolnienia częstości rytmu serca oraz, z bardzo
dobrym skutkiem, do utrzymania rytmu zatokowego po kardiowersji. Według wyników niedawno opublikowanych badań (Canadian Trial of
Atrial Fibrillation Investigators) skuteczność zapobiegania nawrotom przy leczeniu amiodaronem
201 chorych w ciągu 16 miesięcy była wyższa (35%
nawrotów) niż w grupie 202 chorych otrzymujących sotalol lub propafenon (63% nawrotów),
p < 0,001 [15].
STRATY
Poparta wynikami wielu badań opinia, że amiodaron jest skuteczny i może być bezpiecznie stosowany w leczeniu komorowych i nadkomorowych
zaburzeń rytmu serca, wpływa na coraz powszechniejsze stosowanie tego leku przez kardiologów, jak
i przez lekarzy pierwszego kontaktu. Zwykle jest
on przepisywany z myślą o długotrwałym stosowaniu (miesiące, lata), np. w celu utrzymania rytmu
zatokowego lub zapobiegania groźnym dla życia
arytmiom komorowym. Sprzyja to częstszemu
pojawianiu się charakterystycznych (czasami groźnych) działań niepożądanych, których częstość
zależy od dawki leku. Według wcześniejszych doniesień, gdy stosowano dawki 600–800 mg dziennie, działania niepożądane pojawiały się u 74%
pacjentów w pierwszym i aż u 94% w drugim roku
leczenia. Wiązało się to z koniecznością odstawienia leku u 25% pacjentów [1, 3, 4, 16–18]. Autorzy nowszych publikacji oceniają, że występują one
u około 75% chorych leczonych amiodaronem
w ciągu 5 lat, co wymaga odstawienia leku u 18–37%
pacjentów [19]. Poniżej zestawiono dane dotyczące częstości działań niepożądanych wymagających
odstawienia leku (tabl. 1).
Większość działań niepożądanych związana jest
z tkankową akumulacją leku, który gromadzi się
wewnątrz lizosomów, gdzie tworzy wiązania kompleksowe z fosfolipidami, hamując aktywność fosfolipaz lizosomalnych, uszkadza mitochondria oraz
hamuje b-oksydację kwasów tłuszczowych [16].
Daje to w efekcie odkładanie się w tkankach złogów fosfolipidów, czasem z towarzyszącym lokalnym odczynem zapalnym.
Do najczęściej spotykanych działań niepożądanych należy: odkładanie się złogów fosfolipidów
w rogówce (u 100% pacjentów otrzymujących lek
przez co najmniej 6 miesięcy), niedoczynność tarczycy u 2–7% chorych, nadczynność tarczycy u 1–
–3,3%, toksyczne uszkodzenia tkanki płucnej
u 1,6–6%, neuropatia obwodowa u 0,5%, zapalenie wątroby u 1%, bradykardia u 2,4%, zaburzenia
widzenia u 1%, zaburzenia snu u 1,7%, objawy ze
strony przewodu pokarmowego u 1–2% (wg innych źródeł znacznie więcej), objawy skórne
u 1–2% [12, 19, 20].
Ze względu na swoją budowę chemiczną amiodaron zwykle powoduje zahamowanie obwodowej
konwersji T4 do T3, co objawia się zwykle lekkim
wzrostem stężeń T4, rT3 i TSH oraz lekkim spadkiem T3. W polekowej niedoczynności tarczycy
znacznie wzrasta stężenie TSH, a w spowodowanej lekiem nadczynności — stężenie T3. Warto
pamiętać, że w ciągu 6-letniej obserwacji chorych
włączonych do programu CASCADE zaburzenia
funkcji tarczycy stwierdzono aż u 22,1% leczonych
amiodaronem [9]!
Do groźnych działań niepożądanych należą powikłania płucne. Do pierwszych oznak uszkodzenia tkanki płucnej zalicza się duszność, suchy kaszel, gorączkę oraz zmiany naciekowe płuc w RTG
klatki piersiowej (po wykluczeniu innej przyczyny — co może być trudne). Mechanizm polekowe-
Tablica 1
Czêstoœæ dzia³añ niepo¿¹danych wymagaj¹cych odstawienia leku
Nazwa badania
GESICA
Czas obserwacji
Odsetek pacjentów, u których odstawiono lek
z powodu działań niepożądanych (%)
2 lata
4,6
6 lat
29
CAMIAT
śr. 21 miesięcy
26,2
EMIAT
śr. 21 miesięcy
38,5
16 miesięcy
18
CASCADE
Canadian Trial of Atrial Fibrillation Investigators
100
Amiodaron — zyski i straty
go uszkodzenia płuc nie został jednoznacznie wyjaśniony. Sugerowana jest reakcja nadwrażliwości
na lek lub odkładanie się fosfolipidów w tkance
płucnej. Powikłania płucne opisywano u 6% z grupy 573 chorych leczonych amiodaronem w okresie od 6 dni do 60 miesięcy [19]. W badaniu
CASCADE niepożądane odczyny płucne obserwowano u 6% po roku i u 10% po 3 latach stosowania leku, w badaniu EMIAT — po okresie około 21
miesięcy u 5,4% [9, 11]. Ze względu na opisywaną
wysoką (10%) śmiertelność wystąpienie powikłań
płucnych wymaga natychmiastowego odstawienia
amiodaronu. Niektórzy autorzy proponują stosowanie steroidów, pomimo braku dowodów na skuteczność takiego postępowania.
U 15–50% chorych leczonych amiodaronem
obserwuje się nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby [21, 22], natomiast znacznie rzadziej opisywano polekowe zapalenie i marskość
wątroby związane z podawaniem tego leku [5].
Obraz histopatologiczny wątroby uszkodzonej toksycznie przez amiodaron przypomina zmiany obserwowane w alkoholowym zapaleniu wątroby: stłuszczenie wątroby, zapalne nacieki wewnątrzzrazikowe, obecność ciałek hialinowych Mallory’ego. Toksyczne uszkodzenie wątroby pojawia się przeważnie po roku od rozpoczęcia leczenia, może jednak
wystąpić już po miesiącu. Czasami przebiega bezobjawowo, jedynie z podwyższeniem wartości testów wątrobowych lub pod postacią cholestatycznego zapalenia wątroby [23], fosfolipidozy [24],
steatohepatitis z marskością lub bez marskości wątroby [7, 25] i ostrej niewydolności wątroby [26].
Prawdopodobnie najważniejszym czynnikiem
odpowiedzialnym za uszkodzenie wątroby jest czas
przyjmowania i dawka amiodaronu. Wśród opisanych przypadków powikłań średni czas podawania
amiodaronu wynosił 21 miesięcy, a średnia dzienna dawka — powyżej 400 mg [3, 4, 17, 25, 27]. Dotychczas nie zaobserwowano przypadku steatohepatitis u pacjenta, którzy przyjmowałby lek krócej niż
1 rok [25, 28]. Do uszkodzenia wątroby dochodzi
2-krotnie częściej u mężczyzn niż u kobiet.
Polekowe uszkodzenie wątroby klinicznie może
objawiać się: brakiem łaknienia, nudnościami,
wymiotami, złym samopoczuciem, zmęczeniem,
zmniejszeniem i powiększeniem wątroby. W przypadku marskości wątroby bardzo często pojawia
się: żółtaczka, wodobrzusze, encefalopatia i zaburzenia krzepnięcia krwi. W wynikach badań laboratoryjnych obserwuje się znaczne, często 5-krotne, podwyższenie aminotransferazy alaninowej
(AlAT) i asparginianowej (AspAT). Stosunek
AspAT do AlAT zbliżony jest do jedności, w odróżnieniu od poalkoholowego zapalenia wątroby,
gdzie wynosi około 2.
Uważa się, że lek należy odstawić w przypadku powiększania się wątroby i/lub 3-krotnego podwyższenia aktywności AlAT w stosunku do normy
(lub 2-krotnego u tych chorych, u których już obserwowano podwyższoną aktywność aminotransferaz w chwili rozpoczęcia leczenia). W takich
przypadkach należy również rozważyć wykonanie
biopsji wątroby, która pozwoli ustalić rodzaj i stopień uszkodzenia wątroby.
Z uwagi na wysoką efektywność amiodaronu
w leczeniu zaburzeń rytmu serca (często po nieskutecznym stosowaniu innych leków antyarytmicznych) decyzja odstawienia leku u pacjenta z cechami uszkodzenia wątroby nie jest łatwa [2]. Innym
rozwiązaniem może być równoczesne stosowanie
leków wpływających na poprawę funkcji wątroby.
W grupie 10 pacjentów, otrzymujących przez
6 miesięcy amiodaron w dawce 200 mg dziennie
z powodu migotania przedsionków, wykazano
znaczną poprawę funkcji wątroby (skrócenie wydłużonego wyjściowo czasu połowicznej eliminacji antypiryny) po 3-miesięcznym leczeniu preparatem Essentiale (zawiera tzw. niezbędne fosfolipidy — co może mieć związek z poprawą, zaburzonego w związku ze stosowaniem amiodaronu, metabolizmu fosfolipidów) [29].
Spośród powikłań sercowych leczenia amiodaronem należy wymienić objawową bradykardię opisywaną u 2–3% chorych, nasilanie komorowych arytmii (w tym torsades de pointes) u 1–2% oraz nasilenie niewydolności serca u 1–2% pacjentów [19].
Opisywano również powikłania okołooperacyjne
po zabiegach w krążeniu pozaustrojowym, takie jak:
niewydolność oddechowa, utrzymujący się długo
spadek ciśnienia tętniczego, objawy małego rzutu
serca i upośledzenie funkcji wątroby (sugeruje się mechanizm interakcji z lekami znieczulającymi) [19].
RACHUNEK ZYSKÓW I STRAT
Porównując proporcje między opisanymi korzyściami i szkodami związanymi ze stosowaniem
amiodaronu, można dojść do błędnego przekonania, że straty przewyższają zyski. Oczywiście tak
nie jest. Dla tysięcy ludzi amiodaron jest lekiem
ratującym życie, zabezpieczającym przed groźnymi arytmiami komorowymi i pozwalającym skutecznie utrzymać rytm zatokowy przez wiele miesięcy czy nawet lat. Nie należy jednak zapominać,
że u 20–40% pacjentów trzeba będzie ten lek odstawić z powodu istotnych objawów ubocznych
(czasem bardzo groźnych). Częstość działań niepożądanych wymagających odstawienia leku można ograniczyć, pamiętając, aby przed włączeniem
ocenić funkcję tarczycy i wątroby, wykonać USG
jamy brzusznej, RTG klatki piersiowej i EKG (ko-
101
FORUM KARDIOLOGÓW, 4/2000
niecznie z oceną odstępu QTc). Na tej podstawie
można wstępnie wyselekcjonować chorych, u których włączenie amiodaronu wiąże się z wysokim
ryzykiem wystąpienia istotnych objawów ubocznych. Należy unikać przepisywania amiodaronu
pacjentom z chorobami tarczycy (wskazana ostrożność nawet przy wolu obojętnym), cechami uszkodzenia wątroby, chorobami płuc (szczególnie jeśli
powodują włóknienie tkanki płucnej), wreszcie
z bradykardią i zespołem wydłużonego QT (wysokie ryzyko torsades de pointes). U takich chorych
należy rozważyć możliwość leczenia zaburzeń rytmu (w pierwszej kolejności leczenia przyczynowego). Korzyści i ryzyko leczenia amiodaronem trzeba oceniać indywidualnie (zupełnie inne znaczenie
w przypadku chorego leczonego z powodu nawracających częstoskurczów komorowych ma obecność
złogów fosfolipidów w rogówce, a inne — cechy
polekowego uszkodzenia wątroby). Bilans potencjalnych zysków i strat dotyczy zarówno decyzji
dotyczących włączenia, jak i odstawienia leczenia.
Większość działań niepożądanych jest odwracalna
i ustępuje po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu
leku. Bardzo istotne jest monitorowanie możliwych działań niepożądanych. Wydaje się celowe
wykonanie po 3 miesiącach zestawu następujących
badań: morfologia krwi, AspAT, AlAT, TSH, RTG
klatki piersiowej i EKG z oceną QT, a następnie
powtarzanie ich co pół roku (oczywiście elektrokardiogram wykonuje się znacznie częściej). Jak
widać, zapewnienie bezpieczeństwa pacjentowi
leczonemu amiodaronem wymaga dużej wiedzy
internistycznej i jest kosztowne.
Amiodaron jest powszechnie stosowanym, znanym z wysokiej skuteczności lekiem antyarytmicznym, jednakże przy dłuższym stosowaniu często
wywołującym poważne objawy niepożądane. Według obserwacji zebranych na podstawie dużych
wieloośrodkowych badań aż 20–30% pacjentów
leczonych amiodaronem wymagało odstawienia
leku z powodu skutków ubocznych. W niniejszej
publikacji autorzy podjęli próbę analizy zysków
i strat związanych ze stosowaniem tego leku. (Forum Kardiologów 2000; 4: 99–103)
Słowa kluczowe: amiodaron, badania wieloośrodkowe, objawy niepożądane, hepatotoksyczność
102
PIŒMIENNICTWO
1. Rosenbaum M.B., Chiale P.A., Halpern M.S., i wsp. Clinical
efficacy of amiodarone as an atiarrhytmic agent. Am. J. Cardiol. 1976; 38: 934–944.
2. Mason J.W., Amiodarone. N. Engl. J. Med. 1987; 316: 455–466.
3. Fogoros R.N., Anderson K.P., Winkle R.A. i wsp. Amiodarone: clinical efficacy and toxicity in 96 patients with recurrent,
drug-refractory arrhythmias. Circulation 1983; 68: 88–94.
4. Rotmensch H.H., Belhassen B., Swanson B.N. i wsp. Steady
state serum amiodarone concentrations: relationship with
antiarrhytmic efficacy. Amiodarone: clinical efficacy and toxicity in 96 patients with recurrent, drug-refractory arrhythmias. Circulation 1983; 68: 88–94.
5. Waxman H.L.,Groh W.C., Marchlinski F.E. i wsp. Amiodarone for control of sustained ventricular tachyarrhytmia: clinical and electrophysiologic effects in 51 patients. Am. J. Cardiol. 1982; 50: 1066–1074.
6. Holt D.W., Tucker G.T., Jackson P.R., Storey G.C.A. Amiodarone pharmacokinetics. Am. Heart J. 1983; 67: 840–847.
7. Simon J.B., Manley P.N., Brien J.F., Armstrong P.W. Amiodarone hepatotoxicity simulating alcoholic liver disease. N. Engl.
J. Med. 1984; 311: 167–172.
8. Burkart F., Pfisterer M., Kiowski W., Follath F., Burckhardt
D., Jordi H. Effect of antiarrhythmic therapy on mortality
in survivors of myocardial infarction with asymptomatic
complex ventricular arrhythmias: Basel Antiarrhythmic Study of Infarct Survival (BASIS) J. Am. Coll. Cardiol. 1990; 16:
1711–1718.
9. The CASCADE investigators Cardiac Arrest in Seatle: Conventional vs Amiodarone Drug Evaluation (the CASCADE study)
Am. J. Cardiol. 1991; 67: 578–584.
10. Doval H.C., Nul D.R., Grancelli H.O. i wsp. Randomized trial
of low dose amiodarone in severe congestive heart failure.
Lancet 1994; 344: 493–498.
11. Julian D.G., Camm A.J., Frangin G. i wsp. Randomized trial of
effect of amiodarone on mortality in patients with left-ventricular dysfunction after recent myocardial infarction: EMIAT,
Lancet 1997; 349: 667–674.
12. Cairns J.A., Connolly S.J., Roberts R. i wsp. Randomized trial
of outcome after myocardial infarction in patients with frequent or repetitive ventricular premature depolarisations:
CAMIAT. Lancet 1997; 349 :675–682.
13. Moss A.J., Hall W.J., Cannoam D.S. i wsp. Improved survival
with an implanted defibrillator in patients with coronary disease at high risk for ventricular arrhythmia. N. Engl. J. Med.
1996; 335: 1933–1940.
14. AVID Investigators. A comparison of antiarrhythmic drug therapy with imlantable defibrillators in patients resuscytated
from near fatal ventricular arrhythmias. N. Engl. J. Med. 1997;
337: 1576–1583.
15. Roy D., Talajic M., Dorian P. i wsp. (Canadian Trial of Atrial
Fibrillation Investigators) Amiodarone to Prevent Recurence
of Atrial Fibrillation, NEJM 2000; 342: 913–920.
16. Fromenty B., Fisch C., Labbe G. i wsp. Amiodarone inhibits
the mitochondrial b-oxidation of fatty acids and produces
microvesicular steatosis in mice. J. Pharm. Experim. Therap.
1990; 255: 1371–1376.
17. McGovern B., Garan H., Kelly E., Ruskin J.N. Adverse reactions
during treatment with amiodarone hydrochloride. Brit. Med.
J. 1983; 287: 175–180.
18. Rotmensch H.H., Belhassen B., Swanson B.N. i wsp. Steady
state serum amiodarone concentrations: relationships with
antiarrhythmic efficacy and toxicity. Ann. Intern. Med. 1984;
101: 462–469.
Amiodaron — zyski i straty
19. Braunwald E. Heart Disease A Textbook of Cardiovascular
Medicine, wyd. V, WB Saunders Company, Philadelphia London Toronto Montreal Sidney Tokyo 1997: 613–615.
20. Stevenson W.G. Results of recent clinical trials with amiodarone. McGraw-Hill Harrison’s Principles Of Internal Medicine-14th edition CD-ROM, 2000.
21. Rinder H.M., Love J.C., Wexler R. Amiodarone hepatotoxicity (list). N. Engl. J. Med. 1986; 314: 318–319.
22. Plomteux G., Heusghem C., Ernould H. i wsp. Long-term hepatic intolerance of amiodarone in the clinic. Eur. J. Pharmacol. 1969; 8: 369–376.
23. Morse R.M., Valenzuela G.A., Greenvald T.P. i wsp. Amiodarone-induced liver toxicity. Ann. Intern. Med. 1988; 109: 838–840.
24. Guigui B., Perrot S., Berr J.P. i wsp. Amiodarone-induced hepatic phospholipidosis: a morphological alteration independent of pseudoalcoholic liver disease. Hepatology 1988; 8:
1063–1068.
25. Lewis J.H., Ranard R.C., Caruso A. i wsp. Amiodarone hepatotoxicity: prevalence and clinicopathologic correlations
among 104 patients. Hepatology 1989; 9: 679–685.
26. Pye M., Northcore R.J., Cobbe S.M. Acute hepatitis after parenteral amiodarone administration. Brit. Heart. J. 1988; 59:
690–691.
27. Rigas B. The evolving spectrum of amiodarone hepatotoxicity. Hepatology 1989; 10: 116–117.
28. Rigas B., Rosenfeld L.E., Barwick K.W. i wsp. Amiodarone
hepatotoxicity. A clinico-pathologic study of five patients. Ann.
Intern. Med. 1986; 104: 348–351.
29. Jablkowski M., Bialkowska J., Waszyrowski T., Bartkowiak J.,
Styczen P., Kuydowicz J. Influence of „Essential” Phospholipids on Amiodarone — induced deterioration of liver biotransformation potential. Preliminary results. XI International Congress of Liver Diseases. Bazylea, Szwajcaria 22–24.10.1999.
Falk Symposium nr 115, streszczenie nr 213.
103