czytaj PDF - Endokrynologia Pediatryczna

Od Redakcji
Endokrynol. Ped., 8/2009;3(28)
Vol. 8/2009 Nr 3(28)
Endokrynologia Pediatryczna
Pediatric Endocrinology
LISY DO REDAKCJI
INFORMACJE
dotyczące nowojorskiego spotkania pediatrów –
endokrynologów ESPE 2009
W dniach od 9 do 12 września odbyło się 8 połączone sympozjum Europejskiego i Amerykańskiego
Towarzystwa Endokrynologów Dziecięcych (8th Joint Meeting of Lawson Wilkins Pediatric Society/
European Society for Paediatreic Endocrinology) z udziałem towarzystw Australijskiego, PołudniowoAmerykańskiego, Azjatyckiego i Japońskiego. Skupiające blisko 4-tysieczną rzeszę uczestników w środku Manhattanu.
Światowemu spotkaniu pediatrów endokrynologów przewodniczył Paul Saenger, który ukończył
wydział medyczny uniwersytetu monachijskiego (1967), staże odbywał w uniwersyteckim szpitalu pediatrycznym w Hamburgu i w szpitalu Montefiore w Nowojorskim Centrum Medycznym. Specjalizacje
z pediatrii (1973) i endokrynologii dziecięcej (1978) uzyskał w USA. Jest szefem Sekcji Endokrynologii
Dziecięcej w Albert Einstein College of Medicine, Montefiore Hospital w Nowym Yorku.
Liczne kontakty z polskimi endokrynologami wynikały z jego współpracy z firmą Sandoz nad rozwinięciem rekombinowanego ludzkiego hormonu wzrostu według nowych, bardziej rygorystycznych wymagań ustalonych przez FDA i EMEA.
Program naukowy realizowany był w sesjach tematycznych, klubach, komunikatach prezentowanych
ustnie, prezentacjach posterowych, wykładach plenarnych, sesjach „książka roku” („Book of the Year”),
sesjach „spotkanie z ekspertem” i monotematycznych sympozjach satelitarnych. Nie było wiodącego tematu zjazdu, z jego bogatego programu naukowego można wnioskować, że organizatorzy nie chcieli pominąć
żadnego ważnego problemu. Przykładem bardzo szerokiego podejścia do tematyki zjazdu jest różnorodność tematyczna 12 wykładów plenarnych. Trudno się jednak dziwić, że aż połowa wykładów, pośrednio
lub bezpośrednio dotyczyła zagadnień wzrostu i rozwoju, które są odzwierciedleniem wpływu układu dokrewnego na modelowanie w okresie rozwojowym zdrowia i sprawności człowieka na całe jego życie.
W pierwszym dniu zjazdu (środa) program rozpoczął się „nie po amerykańsku”, bo dopiero o 9-tej rano
(chociaż rejestracja uczestników pracowała na pełnych obrotach od 7 rano), następne 3 dni zjazdu przypomniały nam dobitnie, że jesteśmy w Ameryce: w czwartek i w piątek pierwsza sesja rozpoczęła się 5:15
rano (sic!), a w sobotę organizatorzy dali uczestnikom „dłużej” pospać zaczynając sesje o 6:30 rano. Nie
znaczy to, że zaproponowano przerwę na lunch, pudełko z kanapką należało pobrać w drodze na sesje posterową. Dzień kończył się pomiędzy 19- a 20-tą, z wyjątkiem ostatniego dnia (sobota), kiedy ostatnie słowa padły z mównicy przed godz. 15-tą.
Chciałbym drogim Czytelnikom przedstawić w największym skrócie jeden temat, chociaż wybór nie
był łatwy, bo z przeszło 2 tysięcy prezentacji. Ponieważ ostatnio w naszej rodzimej endokrynologii pediatrycznej podjęliśmy nowe leczenie (zresztą równocześnie z resztą świata), jako już leczenie proceduralne,
zarejestrowanym i dopuszczonym do obrotu lekiem, dlatego wybrałem problem pierwotnego niedoboru
IGF-1 i jego leczenia rekombinowanym IGF-1.
Szeroko przyjętym poglądem jest to, że najczęstszą endokrynologiczną przyczyną niedoboru wzrostu
jest somatotropinowa niedoczynność przysadki o różnym stopieniu niedoboru GH i o zróżnicowanej etiologii. Dotychczas uważano, że wrażliwość na GH jest bardzo rzadką przyczyną niedoboru wzrostu. Ponadto
73
Od Redakcji
Endokrynol. Ped., 8/2009;3(28)
panował pogląd, że u pacjentów niskorosłych można rozpoznać albo niedobór GH albo obniżoną wrażliwość na GH, tak jakby te dwie przyczyny niedoboru wzrostu wzajemnie się wykluczały.
Znakomite wprowadzenie do roli jaką spełnia niewrażliwość na GH w patomechanizmach niedoboru
wzrostu u dzieci i możliwości zastosowania leczniczego rekombinowanego IGF-1, przedstawił prof. Martin Savage na sesji satelitarnej pt. „Strategic approaches to managing the treatment-resistant patients with
short stature”. Prof. Savage przedstawił zaburzenia osi GH-IGF-1 jako patologię o 2 zasadniczych cechach:
niedobór GH i niewrażliwość na GH. Cechy te występują u dziecka niskorosłego w różnym natężeniu
i stanowią kontinuum jeśli chodzi o stopień niedoboru czy niewrażliwości. Na jednym krańcu zaburzeń osi
GH-IGF-1 znajduje się pacjent o całkowitym braku wytwarzania hormonu wzrostu i wysokiej wrażliwości na GH, na drugim pacjent o zwiększonym wytwarzaniu GH i całkowitym braku wrażliwości na jego
działanie. Pomiędzy tymi dwoma skrajnościami są pacjenci z idiopatycznym niedoborem wzrostu (INW,
a w literaturze anglosaskiej ISS), którzy mają różny stopień wrażliwości na GH i w różnym stopniu obniżoną zdolność wytwarzania hormonu wzrostu. Wiele pacjentów z rozpoznaną klasycznymi metodami SNP,
może mieć niewielkie obniżenie wrażliwości na GH, przy czym im mniejsza zdolność wytwarzania GH,
tym mniejsze prawdopodobieństwo współistnienia obniżonej wrażliwości. Stopień wrażliwości – niewrażliwości na GH może być wyrażony odpowiedzią wzrostową w ciągu pierwszego roku leczenia jednakową dawką hormonu. Na podstawie analizy baz danych dzieci z SNP i INW można wyodrębnić grupę z obniżoną wrażliwością na GH. Autor podkreśla, że rozpoznanie niewrażliwości na hormon wzrostu dziecka
dotychczas nieleczonego powinno być oparte na stwierdzeniu normalnego poziomu GH w testach stymulacyjnych i obniżonego poziomu IGF-1, łącznie z oceną kliniczną i auksologiczną. Dzieci niskie z normalnymi poziomami GH w testach stymulacyjnych i stężeniem IGF-1 o wartości równej lub mniejszej niż -2S
DS dla wieku i płci powinny być dalej diagnozowane przez oznaczenie IGFBP3, ALS, GHBP i test generacji IGF-1. Test generacji IGF-1 prof. Savage wymienia na końcu, dodając, że wprawdzie test może potwierdzić niewrażliwość na GH, ale jego wartość diagnostyczna nie jest wysoka i nie jest badaniem koniecznym.
Tego rodzaju stwierdzenie przez endokrynologa, w którego ośrodku test generacji IGF-1 był testem rutynowo wykonywanym u każdego niskiego dziecka od przeszło 15 lat, jest bardzo wymowny. Potwierdzeniem
małej przydatności testu dla rozpoznania jest też przedstawiona w Nowym Yorku praca Johannes Weigel
i wsp. (P03-119). Autorzy pracy wykazali brak korelacji odpowiedzi wzrostowej w pierwszym roku leczenia ze wzrostem IGF-1 w tygodniowym teście generacji. Dopiero wzrost IGF-1 po miesiącu stosowania
hormonu wzrostu korelował dodatnio z odpowiedzią wzrostową. Znaczenie badań genetycznych w rozpoznawaniu niewrażliwości na GH i jego etiologii będzie wzrastać wraz z większą dostępnością tych badań
i poszerzaniem naszej wiedzy o zaburzeniach genetycznych powodujących pierwotny niedobór IGF-1.
W konkluzji prof. Savage podkreśla, że obniżona wrażliwość na GH obejmuje spektrum zaburzeń osi
GH-IGF-1 i występuje również u pacjentów, u których rozpoznano klasycznymi metodami SNP.
Profesor Laura Cohen, endokrynolog w dziecięcym szpitalu w Bostonie przedstawiła argumenty przemawiające na korzyść łącznego zastosowania hormonu wzrostu i IGF-1 w leczeniu zaburzeń osi GH-IGF-1.
W czasie kiedy wykryto obecność w surowicy czynnika, bez którego hormon wzrostu nie wpływał na
wzrost kości długiej w warunkach In vitro, uformowano „hipotezę somatomedynową”. Według hipotezy
hormon wzrostu miał stymulować wytwarzanie somatomedyny (IGF-1) w wątrobie, a wzrost kości na długość miał się odbywać dzięki endokrynowym działaniu krążącej somatomedyny na chrząstkę wzrostową.
IGF-1 wytwarzane jest też lokalnie w komórkach chrząstek i licznych tkankach i także podlega pobudzeniu przez GH, gdzie działa lokalnie autokrynowo i parakrynowo. Po „hipotezie somatomedynowej”, której tezą jest twierdzenie, że hormon wzrostu w swym działaniu pobudzającym wzrost działa pośrednio,
powstała hipoteza dwóch efektorów, według której hormon wzrostu pobudza proces wzrostu również bez
pośrednictwa IGF-1. Wielokrotnie i w różnych układach doświadczeń In vitro i In vivo wykazano niezależne od IGF-1 działanie wzrostowe GH. Potwierdzono, że obie hipotezy są słuszne i dla pełnego działania
wzrostowego oprócz IGF-1 wytwarzanego w wątrobie i „In loco”, konieczne jest bezpośrednie działanie
GH. Stwierdzono też, że hormon wzrostu oddziaływuje na IGF-1 pośrednio przez stymulacje wytwarzania
IGFBP-3 i ALS (jednostki kwaso labilnej), które wiążą IGF-1, zwiększając w zasadniczy sposób czas jego
półtrwania i zapewniając jego stałą dostępność dla receptora. Dla pełnego obrazu należy dodać, że na proces wzrostu działa też frakcja IGF-1, której wytwarzanie nie jest zależne od hormonu wzrostu oraz to, że
GH i IGF-1 nie są jedynymi czynnikami działającymi na wzrost.
74
Od Redakcji
Endokrynol. Ped., 8/2009;3(28)
Wypracowane przez lata prób klinicznych leczenie pierwotnego niedoboru IGF-1 wskazuje, że podawanie IGF-1 powinno być podzielone na 2 dawki dobowe dla zmniejszenia objawów ubocznych i zapewnienia skuteczności leczenia. Terapia IGF-1 powoduje jednak obniżenie stężenia hormonu wzrostu do bardzo
niskich wartości, pozbawiając pacjenta niezależnego od IGF-1 działania GH. Obniża też IGFBP3 i ALS,
powodując tym samym szybsze eliminowanie IGF-1, nie wspominając o nie do końca poznanych odległych niekorzystnych skutkach zachwianej proporcji pomiędzy IGF-1 i IGFBP3.
W latach 80-tych, kiedy pierwszy polski pacjent był leczony rekombinowanym preparatem IGF-1 wytworzonym przez firmę Genentech, w ramach współpracy z Uniwersytetem North Carolina, USA, proponowałem dodać do stosowanego preparatu IGF-1 leczenie GH w celu zmniejszenia ryzyka stanów hipoglikemicznych związanych z IGF-1. Już wtedy było wiadomo, że hormon wzrostu zwiększa glikoneogenezę,
hamuje działanie insuliny i zwiększa lipolizę dostarczając alternatywne źródło energii. Jednakże nie podano wtedy naszemu pacjentowi równocześnie GH, bowiem łączenie terapii uniemożliwiłoby ocenę skuteczności i bezpieczeństwa tego pierwszego w historii endokrynologii leczenia pacjenta preparatem IGF-1 aż
do uzyskania wzrostu końcowego.
Parę lat później podano 7 zdrowym ochotnikom IGF-1 lub łącznie IGF-1 i GH. Stwierdzono znamiennie bardziej dodatni bilans azotowy przy podawaniu łącznym (Kupfer SR i wsp. J. Clin. Invest. 1993; 91:
391-396). Za łącznym stosowaniu GH i IGF-1 w leczeniu niedoboru wzrostu przemawia to, że oba hormony są potrzebne do normalnego wzrastania – leczenie wyłącznie hormonem wzrostu nie zawsze powoduje uzyskanie dostatecznie wysokiego poziomu IGF-1, a podawanie samego IGF-1 obniża hormon wzrostu,
IGFBP3 i ALS pozbawiając pacjenta fizjologicznego działania tych aktywnych białek, które nie są zależne od IGF-1.
Obecnie George Bright i wsp. w USA prowadzą badania kliniczne fazy II nad łącznym zastosowaniem
IGF-1 i GH u pacjentów z częściowym pierwotnym niedoborem IGF-1.
Na zakończenie chciałbym się zwrócić do Pana Redaktora z prośbą aby otworzył łamy periodyku dla
wszystkich uczestników nowojorskiego spotkania, członków PTED. Udział naszych Koleżanek i Kolegów
był znaczący i ich krótkie sprawozdania o pracach przedstawionych ze swoich ośrodków byłyby ważnym
wkładem do naszej wiedzy o dzisiejszej endokrynologii pediatrycznej.
Z wyrazami poważania,
Prof. dr hab. Tomasz Romer
75