czytaj PDF - Endokrynologia Pediatryczna

Vol. 3/2004 Nr 3(8)
Endokrynologia Pediatryczna
Pediatric Endocrinology
Ocena zaburzeń wzrastania u dzieci z młodzieńczym przewlekłym zapaleniem
stawów
Assessment of disturbances of growing in children with juvenile chronic
arthritis
1
1
2
Elżbieta Pawlaczyk-Wróblewska, 2Blanka Mrowicka, 1Eugeniusz Korman
Klinika Endokrynologii i Diabetologii Wieku Rozwojowego Akademii Medycznej w Poznaniu
Instytut Antropologii Uniwersytetu im. Adama Mickiewicza w Poznaniu
Adres do korespondencji: Blanka Mrowicka, Instytut Antropologii Uniwersytetu im. Adama Mickiewicza, ul. Fredry 10, 61-701 Poznań,
[email protected]
Słowa kluczowe: młodzieńcze przewlekłe zapalenie stawów, niedobór wzrostu, GH, IGF-1
Key words: juvenile chronic arthritis, growth, GH, IGF-1
STRESZCZENIE/
STRESZCZENIE/ABSTRACT
Niedobór wzrostu jest częstym powikłaniem obserwowanym u dzieci chorujących ma młodzieńcze przewlekłe
zapalenie stawów (mpzs), szczególnie postać uogólnioną i wielostawową choroby. Celem pracy była ocena
zaburzeń rozwoju fizycznego dzieci chorujących na mpzs. Badano także zależności pomiędzy stopniem zaburzeń
wzrastania, stężeniami hormonu wzrostu (GH), insulinopodobnego czynnika wzrastania (IGF-1) i białka wiążącego
IGF-1 (IGFBP-3) oraz poszukiwano ewentualnych nieprawidłowości osi endokrynnej GH/IGF–1/IGFBP-3, być
może predysponujących do osiągania niższego wzrostu. Materiał i metody: Badana grupa liczyła 26 dzieci
(18 dziewcząt i 8 chłopców) w wieku od 4 do 15 lat, chorujących średnio 3 lata. Wśród badanych pacjentów u 9
stwierdzono uogólniony typ początku choroby, u 11 wielostawowy i u 6 nielicznostawowy. U wszystkich dzieci z
mpzs wykonano badania, które obejmowały: 1) pomiary antropometryczne; 2) testy stymulujące wydzielanie GH; 3)
oznaczenie stężeń (IGF-1) i jego białka wiążącego (IGFBP-3) w surowicy krwi. Wysokość ciała ( STB-v) badanej
grupy wynosi: min. –4,95, maks. 1,49. Masa ciała ( STmc) wynosi: min. –2,62, maks. 1,86. Wartości wysokości
ciała u większości dzieci mieszczą się poniżej normy (
), a u 6 pacjentów wysokość ciała plasuje się w
przedziale od –3 SD do –5 SD. Masa ciała 12 pacjentów plasuje się poniżej –1 SD. Największe niedobory wzrostu
prezentowała grupa dzieci z typem uogólnionym, gdzie
STBv wynosiła –3,14; w grupie dzieci z wielostawowym
początkiem choroby
STBv = –1,07 i w grupie z początkiem nielicznostawowym
STB-v = 0,02. Podobne
zależności zaobserwowano w zakresie wartości masy ciała. W obu testach stymulacyjnych wydzielanie GH było
prawidłowe. Stężenia IGF-1 u 17 dzieci osiągały dolne granice normy lub poniżej. Wnioski: Stwierdzono zależność
pomiędzy niskimi stężeniami IGF-1i IGFBP-3 w surowicy krwi a aktywną fazą choroby (podwyższone OB, CRP),
nie stwierdzono takiej zależności ze stopniem zaburzeń wzrastania. Stwierdzono, że dzieci z mpzs osiągają znacznie
Vol. 3/2004, Nr 3(8)
29
Praca oryginalna
Endokrynol. Ped., 3/2004;3(8):29-39
niższą wysokość i masę ciała w stosunku do swoich zdrowych rówieśników. Zaburzenia te ściśle są uzależnione od
ciężkości i przebiegu procesu chorobowego.
Growth resistance is a frequent complication of Juvenile Idiopatic Arthritis (JCA), particulary in the systemic and
polyartricular onset of the disease. The aim of the study was to assess disturbances of physical development in
children sufferring from juvenile idiopatic arthritis (JCA). We also monitored growth in relation to: growth hormone
(GH), insulin growth hormone factor (IGF-1) and insulin growth hormone factor biding protein 3-(IGFBP 3) to
investigate if an abnormality of GH/IGF-1 and its biding protein axis may be contributing to poor growth. Material
and methods: The studied sample consisted of 26 children (18 girls and 8 boys) aged 4–15 years with on average
3-year history of the disease. Among the examined patients in 9 subjects systemic-onset JCA was diagnosed, in 11
subjects–polyarticular subtype of JCA and in 6 – pauciarticular JCA. All children were included in the study which
involved: 1) anthropometric measurements; 2) assessment of GH response; 3) measurements concentrotion of IGF-1
and IGFBP3 in blood serum. Body height ( STB-v) in the studied group is: min –4.95, max 1.49. Body weight (
STmc) is min –2.62, max 1.86. The values of body height in the majority of children are below the norm (
) and in 6 patients body height are within –3 SD and –5 SD. Body weight of 12 patients is below –1 SD. The highest
deficiency in height was recognized in the group of children with systemic JCA, where
STBv was –3.14; in the
group of children with polyarticular JCA STBv = –1.07 and in the group with pauciarticular JCA STB-v = 0.02.
Similar relations were observed in body weight. The GH respons to both stimulation tests were normal (peak GH >
20 μIU/ml). IGF-1 serum levels were at the lower or under limit of normal in 17 cases. Results: Low IGF-1 and
IGFBP-3 concentration were associated with active phase of a disease (increased level of ESR and CRP) , but not
with growth disturbances. It was recognized that body height and weight of the children with JCA are much lower
than of their healthy peers. These disturbances strictly depend on the severity and course of the disease process.
Wstęp
Młodzieńcze przewlekłe zapalenie stawów jest
najczęstszą układową chorobą tkanki łącznej u dzieci. Obserwujemy zachorowania w różnym wieku
(nawet w okresie niemowlęcym) do 16 roku życia.
Szczególnie narażone na powikłania są dzieci w
okresie przedszkolnym i wczesnym okresie szkolnym. Jest to bowiem okres intensywnego wzrostu i
rozwoju młodego organizmu. Zarówno sam proces
chorobowy, jak też jego leczenie wywierają wpływ
na przebieg i kształtowanie rozwoju dziecka.
Od dawna obserwuje się u dzieci chorujących
na mpzs (szczególnie postać uogólnioną i wielostawową) zaburzenia rozwojowe o charakterze niskorosłości, skrócenia długości poszczególnych kości długich lub całych kończyn oraz niedorozwoju
żuchwy. Ma to nierozerwalny związek z lokalizacją procesu zapalnego (np. krótkopalczastość przy
zajęciu stawów śródręczno-palcowych i międzypaliczkowych bliższych, micrognatia przy zajęciu stawów skroniowo-żuchwowych). Obserwuje się również inne deformacje prowadzące do ograniczenia
ruchomości w stawach, a nie rzadko do trwałego inwalidztwa.
W przebiegu choroby podstawowej prócz toczącego się w narządzie ruchu procesu zapalnego obserwuje się również zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforanowej, które są następstwem z jednej
30
strony choroby, z drugiej strony leczenia prowadzonego steroidami, lekami immunosupresyjnymi i innymi lekami immunomodulującymi. Objawem, obserwowanym u dzieci z mpzs, jest zahamowanie
wzrostu do karłowatości włącznie.
Celem pracy było określenie: czy istnieje zależność pomiędzy czynnikami hormonalnymi a zaburzeniami rozwojowymi obserwowanymi w grupie
dzieci chorujących na mpzs.
Materiał i metody
Badana grupa liczyła 26 dzieci (18 dziewczynek
i 8 chłopców) w wieku od 4 lat i 8 miesięcy do15
roku życia (średnia wieku 9,8 ± 3,1 lat) chorujących
średnio 3,64 lat, (min. 0,16, maks. 8,26) na mpzs.
Pacjenci spełniali kryteria rozpoznawania mpzs
określone przez EULAR z 198 1r.
W grupie badanych chorych u 9 dzieci stwierdzano uogólniony typ początku choroby (34,6%), u
11 – wielostawowy (42,3%) i u 6 – nielicznostawowy (23). U wszystkich dzieci w trakcie trwania procesu chorobowego stosowano leczenie glikokortykortykosteroidami (dawka zależna od typu początku choroby, aktywności procesu zapalnego), a u
tych z najcięższym przebiegiem, dużą aktywnością
zapalną i obecnością dodatnich przeciwciał przeciwjądrowych stosowano również leki immunosupresyjne i immunomodulujące.
Pawlaczyk-Wróblewska E. i inni – Ocena zaburzeń wzrastania u dzieci...
W chwili wykonywania badań dzieci nie pobierały preparatów hormonów steroidowych bądź pobierały niskie dawki tych leków (Encorton, Metypred w dawkach 0,01–0,42 mg/kg masy ciała/dobę
w przeliczeniu na prednison; średnio 0,12 mg/kg
m.c./dobę). Sterydy stosowano od 0,3 do 5,5 roku
(średnio 3,7 lat).
Wszystkie dzieci okresowo otrzymywały niesterydowe leki przeciwzapalne: prepartaty pochodnych
kwasu octowego (Diclofenac, Majamil, Metindol,
Naklofen, Voltaren) w dawce 2–3 mg/kg m.c./dobę
oraz preparaty pochodnych kwasu propionowego (Naproxen, Profenid ) w średniej dawce ok.10
mg/kg m.c./dobę.
W badaniach antopometrycznych zastosowano
techniki pomiarowe opisane przez Martina i Sallera w 1957 roku [1] i powszechnie stosowane w
antropometrii, przy użyciu szwajcarskiego zestawu
pomiarowego firmy GPM. Pomiary wysokościowe
wykonano z dokładnością do 1 mm, a masy ciała z
dokładnością do 100 g.
Otrzymane wartości wysokości i masy ciała badanych dzieci standaryzowano na wiek i płeć, korzystając z regionalnych norm populacyjnych zawartych w Dziecku Poznańskim ’90 [2].
Badania biochemiczne wykonano w Zakładzie
Analityki Klinicznej oraz Pracowni Izotopowej Instytutu Pediatrii AM w Poznaniu i obejmowały one
następujące oznaczenia: 1) odczyny zapalne: odczyn opadania krwinek czerwonych (OB) – wartości prawidłowe do 10 mm/h; białko ostrej fazy
(CRP) – wartości prawidłowe do 0,5 mg%; podstawowe parametry biochemiczne oceniające funkcję wątroby: transaminazę asparaginową (AspAT);
transaminazę alaninową (ALAT); markery serologiczne zapaleń wątroby: antygen-HBs (HbS-Ag),
przeciwciała przeciwko wirusowi typu C zapalenia wątroby (anty-HCV); badania hormonalne: GH
oznaczano metodą IRMA przy użyciu zestawu firmy POLATOM.
Oceny rezerwy przysadkowej dla hormonu
wzrostu (GH) wykonywano opierając się na testach stymulacyjnych. W teście z insuliną – podawano pacjentom insulinę krótko działającą w dawce 0,1 j./kg m.c. Krew w teście pobierano w 0, 30,
60, 90 i 120 min., monitorowano poziom glikemii
oraz oznaczano wyrzut GH. W teście z klonidyną
pacjentom podawano doustnie preparat klonidyny
(Iporel) w dawce 125 mcg/m kwadratowy. Krew do
oznaczenia GH pobierano w 0, 30, 60, 90 i 120 min.
Jako prawidłową odpowiedź wydzielniczą przysadki w testach farmakologicznych przyjmuję się
wartość GH w surowicy ponad 20 μIU/ml (niezależnie od płci i wieku).
IGF-1 oznaczano metodą R.I.A. przy użyciu zestawu firmy BioSource, wykorzystując probówki
opłaszczone przeciwciałem i znakowane antygenem. Krew do oznaczeń pobierano jednorazowo.
IGF-BP3 oznaczano metodą IRMA przy użyciu
zestawu firmy BioSource. Otrzymane wyniki poziomów IGF-BP3 odniesiono do norm dla wieku
załączonych przez producenta do użytego zestawu.
U wszystkich pacjentów wykonano badania
oceniające funkcję tarczycy – hormon tyreotropowy (TSH) i poziom wolnej tyroksyny (fT4) metodą
immunoenzymatyczną ELISA przy użyciu zestawu
firmy Abbot. Uzyskane wyniki odniesiono do norm
Wyniki
Badania antropometryczne
Przeciętna standaryzowana wysokość ciała badanej grupy wynosi XST-W = –1,54, SD = 1,78,
a wartość przeciętna standaryzowanej masy ciała XST-mc = –0,79, SD =1,16. Standaryzowane
wartości BMI wynoszą odpowiednio XST-BMI =
–0,05, SD = 0,95.
Analiza standaryzowanej wysokości ciała (STW) badanych dzieci w zależności od typu początku choroby wykazała istotne statystycznie różnice w wyróżnionych grupach (r = 0,69, p < 0,001).
Najniższe średnie wartości standaryzowanej wysokości ciała (XST-W) stwierdzano u dzieci z uogólnioną postacią choroby XST-W = –3,14, SD = 1,44,
min. = –4,9, maks. = –0,73; w postaci wielostawowej XST-W = –1,07, SD =1,41, min. = –3,86, maks.
= 1,49. U dzieci z postacią skąpostawową stwierdzano najmniejsze zaburzenia wzrastania, a średnia
wartość standaryzowanej wysokości ciała wynosiła XST-W = 0,02, SD = 0,7, min. = –1,33), maks. =
0,82 (rys. 1).
Podobne zależności zaobserwowano, analizując wartości standaryzowanej masy ciała (ST-mc) w
badanej grupie (r = 0,51, p < 0,01). W grupie dzieci
o uogólnionym początku choroby średnia wartość
standaryzowanej masy ciała XST-mc = –1,36, SD =
1,05, min. = –2,62, maks. = 0,86.
Dla dzieci o początku wielostawowym choroby
XST-mc= –0,86, SD = 1,1, min. = –1,96, maks. =
1,31; i odpowiednio dla grupy dzieci z typem skąpostawowym choroby XST-mc = 0,2, SD = 0,8,
min. = –0,7, maks. = 1,86 (rys. 2).
Nie stwierdzano wśród badanej grupy nieprawidłowych wyników badań biochemicznych w zakre31
Praca oryginalna
Ryc. 1. Standaryzowana wysokość ciała w zależności od
typu początku choroby; typ początku choroby, kategorie:
1 – uogólniony, 2 – wielostawowy, 3 – nielicznostawowy
Fig. 1. Standarized body height in groups distinguished by the
type of disease
Endokrynol. Ped., 3/2004;3(8):29-39
Ryc. 2. Standaryzowana masa ciała w zależności od
typu początku choroby; typ początku choroby, kategorie:
1 – uogólniony, 2 – wielostawowy, 3 – nielicznostawowy
Fig. 2. Standarized body mass in groups distinguished by the
type of disease
Ryc. 3. Wartości stężeń IGF1 – dziewczęta
Fig. 3. Concentration of IGF-1 – girls
sie oznaczenia funkcji wątroby (AlAT, AspAT) oraz
markerów wirusowego zapalenia wątroby.
Na podstawie wyników oceniających funkcję
tarczycy (TSH, fT4) stwierdzono stan eutyreozy.
U 17 pacjentów osiągnięto prawidłowy wyrzut
hGH (> 20 μIU/ml) w teście stymulacyjnym po insulinie. U 9 dzieci stwierdzono obniżone warto32
ści poziomu hGH i wykonano drugi test stymulacji
(test z klonidyną), który ostatecznie wykazał prawidłowe wydzielanie hormonu wzrostu u wszystkich
badanych dzieci.
Na podstawie wartości normy IGF-1 dla wieku i płci określonych w zestawie przedstawiono
graficznie zakres zmienności wydzielania IGF-1.
Pawlaczyk-Wróblewska E. i inni – Ocena zaburzeń wzrastania u dzieci...
Ryc. 4. Wartości stężeń IGF-1 – chłopcy
Fig. 4. Concentration of IGF-1 – boys
Otrzymane wyniki wartości IGF-1 pacjentów naniesiono na odpowiednie wykresy (ryc. 3–4). Zakres zmienności IGF-1 wg załączonych przez producenta zestawu norm dla wieku i płci pozwolił
zakwalifikować wyniki do 3 przedziałów: I przedział –(<X), II przedział (X+ 2 SD) i III przedział
– (> 2 SD).
Wyodrębniono dwie grupy dzieci: pierwszą stanowią dzieci w wieku 12–14 lat z aktualnie wysoką aktywnością choroby i których wartości IGF-1
mieszczą się w dolnych granicach normy (<X); druga, to dzieci z wartościami IGF-1 wykraczającymi
poza górna granicę normy. Są to dzieci w całym badanym przedziale wiekowym, z małą aktywnością
procesu chorobowego (OB, CRP w normie).
W przedziale I IGF-1 (<X) znajduje się 7 dzieci
(5 – ugólniony typ początku choroby i 2 – wielosta-
wowy) w wieku 11,8–14 lat (X= 12,8 lat). Średnia
wartość białka C reaktywnego wynosiła 3,3 mg%.
U wszystkich dzieci stwierdzono aktywną fazę
choroby.
W przedziale II IGF-1 (X+ 2 SD) znajduje się 9
dzieci (3 – uogólniony, 3 – wielostawowy, 3 – skąpostawowy typ początku choroby) w wieku 4,8–11,
4 lat (X = 7,8 lat), u których średnia wartość CRP
wynosi 0,9 mg%.
W przedziale III IGF-1 (> 2 SD) znajduje się 10
dzieci (1 – uogólniony, 6 – wielostawowy, 3 – skąpostawowy typ początku choroby) w wieku 5,4–15
lat (X = 9,8 lat), u których średnia CRP = 0,7 mg%
( tab. I–II).
Stwierdzono istotną statystycznie zależność pomiędzy stężeniami IGF-1 a GH w surowicy krwi
badanych dzieci (r = 0,42, p < 0,05).
Tab. I. Liczebność dzieci w przedziałach zmienności IGF-1 wyróżnionych ze względu na typ początku choroby
Tab. I. Number of children in the intervals distinguished by the IGF-1 and by subtype JCA
Typ początku choroby
Przedział I
IGF-1
<X
Przedział II
IGF-1
+ 2 SD
Przedział III
IGF-1
> 2 SD
n
Uogólniony
5
3
1
9
Wielostawowy
2
3
6
11
Skąpostawowy
0
3
3
6
n
7
9
10
N = 26
33
Praca oryginalna
Endokrynol. Ped., 3/2004;3(8):29-39
Tab. II. Podstawowe charakterystyki statystyczne CRP w grupach wyróżnionych ze względu na typ początku choroby i zakres
zmienności IGF-1
Tab. II. Statistical charakteristics of CRP in groups distinguished by the the IGF-1 and by subtype JCA
Przedział IGF-1
Typ
choroby
U
W
S
W
S
7
W
S
ogół
2
0
9
3
3
3,3
6
3
ogół
1,8
0
0,8
0,5
0,5
2,3
0,8
0,5
typ
ogół
0,9
0
0,6
0,0
0,1
1,1
0,8
0,0
typ
ogół
1,1
0
0,5
0,5
0,5
8,2
0,5
0,5
2,4
0
2,4
2,5
–
0,5
typ
8,2
0,6
–
0,6
Max.
2,0
0,9
0,5
0,7
Min.
2,5
1,4
1
10
typ
3,9
3
U
> 2 SD
typ
5
U
+2SD
SD
X
ogół
<
CRP mg%
N
0,5
0,6
–
2,5
2,5
0,5
Typ początku choroby: U – uogólniony, W – wielostawowy, S – skąpostawowy
Analiza zależności stężeń IGF-1 w surowicy z
wartościami CRP w normie i podwyższonymi wykazała istotną statystycznie korelację r = –0,62, p <
0,001 (ryc. 5). Dzieci z dużą aktywnością choroby
mają obniżone wydzielanie IGF-1 (χ2 NW = 9,5, p
< 0,05).
Na podstawie norm dostarczonych przez producenta użytego w badaniach zestawu utworzono wykres wartości IGFBP3 w zależności od wieku. Wartości poziomów u 25 dzieci mieszczą się w grani-
Ryc. 5. Zależność stężeń IGF-1 od stężeń CRP
Fig. 5. IGF-1 concentration in relation to CRP concentration
34
cach normy (X ± SD), tylko u 1 dziecka wykraczają poza jej górną granicę (ryc. 6). Stwierdzono istotną statystycznie korelację pomiędzy stężeniami IGFBP3 i IGF 1 (r = 0,66, p < 0,001). Nie stwierdzono istotnych statystycznie zależności pomiędzy stężeniami IGFBP3 i GH oraz poziomem OB i stężeniami białka C-reaktywnego.
Dyskusja
Niedobór wzrostu jest często opisywanym problemem pacjentów z mpzs. Dotyczy głównie dzieci chorujących od wczesnego dzieciństwa na postać
uogólnioną i wielostawową mpzs, u których proces
chorobowy cechuje przebieg bardzo aktywny. Leczenie glikokortykosteroidami i lekami immunosupresyjnymi oraz towarzyszące tej chorobie częste
zmiany w obrębie przewodu pokarmowego, prowadzące do zaburzeń wchłaniania, mogą sprzyjać niedoborowi wzrostu, a czasami i masy ciała. Po opanowaniu aktywnego procesu zapalnego z fazą bólową w znacznym stopniu ograniczającą ruchomość
pacjenta z mpzs, zarówno rodzice, jak i same dzieci
zaczynają zauważać problem „niższego wzrostu”.
W niniejszej pracy podjęto próby określenia
stopnia zaburzeń wzrastania u dzieci chorujących
na mpzs oraz wzajemnych korelacji pomiędzy
Pawlaczyk-Wróblewska E. i inni – Ocena zaburzeń wzrastania u dzieci...
Ryc. 6. Wartości stężeń IGFBP3
Fig. 6. Concentration of IGFBP3
GH a innymi przekaźnikami sygnału wzrostowego
(IGF-1, IGFBP-3).
W diagnostyce zaburzeń wzrastania wykorzystywane są wzajemne zależności i mechanizmy regulacyjne pomiędzy GH a innymi przekaźnikami sygnału wzrostowego Prawidłowo wydzielany GH kontroluje ekspresję genów odpowiedzialnych za produkcję IGF-1 w komórkach wątrobowych. Poziom
IGF-1 kontroluje na zasadzie sprzężenia zwrotnego wydzielanie GH. Aktywność IGF jest dodatkowo regulowana przez wiążące je białka IGFBP. Tylko ok. 1% IGF-1 pozostaje w formie wolnej, niezwiązanej z jego białkiem i tylko on wykazuje aktywność biologiczną. Stężenie IGF-1 narasta w surowicy krwi od okresu niemowlęcego – okresu intensywnego wzrostu masy i długości ciała dziecka
– do okresu przedpokwitaniowego, uzyskując wtedy
wartości jak u dorosłych. W początkowej fazie dojrzewania dochodzi do 2–4-krotnego wzrostu stężenia IGF-1, po czym w końcowej fazie obserwujemy
stopniowe jego obniżanie. Maksymalny wzrost wydzielania IGF-1 następuje pomiędzy 14 a 15 r.ż [3].
Roger i wsp. [4] stwierdzili, że nocny profil wydzielania GH u dzieci z mpzs odbiega od modelu
nocnego wydzielania GH u dzieci zdrowych. Okazało się, że liczba pików wydzielania GH jest większa, ale o znacznie obniżonej amplitudzie (w efekcie niższe stężenie wydzielanego GH). Zauważono także różnicę w zakresie maksymalnych stężeń
GH w poszczególnych pikach w zależności od fazy
aktywności procesu chorobowego. Obserwowano
wzrost maksymalnego stężenia GH w poszczególnych pikach (amplitudy) w fazie małej aktywności choroby w stosunku do aktywnego procesu podstawowego. Na podstawie tych obserwacji możemy przypuszczać, że pomimo prawidłowej rezerwy
przysadkowej GH, spontaniczny, fizjologiczny nocny rytm wydzielania GH u dzieci z mpzs być może
jest obniżony.
Największe wydzielanie pulsacyjne GH jest
stwierdzane w pierwszych 4 godzinach po zaśnięciu, w czasie głębokiego, fizjologicznego snu. Dzieci z mpzs w fazie klinicznej aktywności choroby, a
więc również ze znacznymi dolegliwościami bólowymi i ograniczeniami ruchowymi często śpią niespokojnie, nie tak głęboko jak dzieci zdrowe. Niefizjologiczny model snu być może jest czynnikiem
zakłócającym prawidłowy nocny rytm wydzielania
GH. W badanej przez Rogera grupie prawie połowa
dzieci była w trakcie terapii sterydowej ze względu
na obserwowaną klinicznie i laboratoryjnie wysoką
aktywność choroby [4].
Według Toutai [5] u dzieci z mpzs znajdujących
się w nieaktywnej fazie choroby i niepobierających
aktualnie preparatów steroidowych te nieprawidłowości nie występują, a nocny rytm wydzielania GH
jest prawidłowy.
Najczęściej stosowaną i najbardziej przydatną
metodą, pozwalającą ocenić rezerwę przysadkową
hormonu wzrostu, jest metoda dynamiczna z wy35
Praca oryginalna
korzystaniem testów stymulujących wyrzut GH. W
odpowiedzi na działanie czynnika prowokacyjnego
(insulina, klonidyna) u wszystkich badanych dzieci osiągnięto prawidłowy wyrzut hormonu wzrostu
(> 20 μIU/ml). Wynik ten sugerowałby, że problem
obniżonego wzrostu u dzieci z mpzs nie jest spowodowany bezpośrednim niedoborem wydzielania samego GH. Podobne są spostrzeżenia innych autorów [4–6].
Aktywnie toczący się proces zapalny związany jest ze wzmożoną produkcją i podwyższonym
poziomem mediatorów zapalenia zarówno w surowicy, jak i w obrębie stawu. W przypadku aktywnego procesu zapalnego w surowicy krwi dzieci z
mpzs dochodzi do podwyższenia poziomów mediatorów zapalnych, a szczególnie IL-6 [7–9]. Istnieje
hipoteza, że być może to cytokiny „osłabiają” działanie GH, a w efekcie przyczyniają się do zaburzeń
wzrastania. Wśród cytokin IL-6 miałyby być: odpowiedzialna za hamowanie ekspresji genu transkrypji m-RNA dla IGF-1 w komórce hepatocyta (zjawisko konkurencyjności) oraz obniżenie wrażliwości obwodowej na GH. Dowiedziono, że przewlekły
wzrost stężenia cytokin może modulować wzajemne oddziaływania osi endokrynnych młodego organizmu [7]. Uważa się że, cytokiny odpowiedzialne
są za opóźnienie dojrzewania płciowego u dzieci z
mpzs. Mogą też być one odpowiedzialne za zmienną (w zależności od fazy choroby) odpowiedź komórek docelowych na działanie GH i pośrednio za
zaburzenia wzrastania. Wykazano ujemną zależność pomiędzy stężeniem w surowicy IGF-1 a IL-6
i białka C-reaktywnego [10–11]. Te doniesienia pozwalają na wyciągnięcie wniosku, że właśnie proces zapalny przy znacznym współudziale mediatorów zapalnych jest odpowiedzialny za obniżenie tempa wzrastania u dzieci z mpzs. W badaniach
prowadzonych in vitro wykazano, że również inne
cytokiny, takie jak IL-1 i TNF-alfa, mogą wpływać
na poziom IGF-1. U dzieci z mpzs dotychczas tych
zależności nie obserwowano.
De Benedetti i wsp. [12] przeprowadzili badania
u myszy transgenicznych z genetycznie uwarunkowaną wzmożoną sekrecją IL-6 i spostrzegli, że w
pierwszych 10 dniach życia osiągały one 50–70%
wielkości myszy zdrowych. Były one 1/3 do 1/2
mniejsze w stosunku do osobników zdrowych. W
surowicy krwi tych zwierząt stwierdzano prawidłowe poziomy GH przy obniżonych poziomach IGF-1
(dolne granice normy lub nieco poniżej) i podwyższonych poziomach IL-6. Podjęto terapię z użyciem
przeciwciała monoklonalnego blokującego frag36
Endokrynol. Ped., 3/2004;3(8):29-39
ment receptora IL-6 znajdującego się w chrząstce
wzrostowej. W efekcie obserwowano zahamowanie
dalszych zaburzeń wzrastania i normalny rozwój
myszy. W dalszej części badań podawano myszom
o prawidłowym genotypie egzogenną IL-6 i obserwowano znaczne obniżenie poziomu IGF-1 w surowicy badanych zwierząt. U dzieci z mpzs stwierdza
się również ujemną korelację pomiędzy poziomami
IGF-1 i IL-6 [7] oraz innymi parametrami określającymi aktywność procesu zapalnego [8]. Badania te
jednoznacznie sugerują dominujący wpływ procesu
zapalnego, z nadprodukcją IL-6 i obniżoną produkcją IGF-1 na obserwowane zaburzenia wzrastania u
badanych myszy, a być może także u dzieci z przewlekłym procesem zapalnym jakim jest mpzs.
U dzieci z mpzs we wszystkich postaciach zaobserwowano zróżnicowane poziomy IGF-1, od niskich do bardzo wysokich wartości. Obniżenie poziomu IGF-1 u dzieci z mpzs może mieć podłoże
wieloczynnikowe. Wielu autorów stwierdzało obniżone wartości IGF-1 u dzieci z aktywną postacią uogólnioną mpzs [19], inni obserwowali obniżenie poziomu IGF-1 w aktywnej fazie choroby niezależnie od typu początku choroby [4]. W naszej pracy uwzględniliśmy dzieci ze wszystkimi postaciami
mpzs, zarówno te wykazujące aktywną postać choroby, jak i te z aktywnością niską, a także dzieci w
okresie remisji choroby. Niezależnie od typu początku choroby w momencie klinicznej aktywności procesu chorobowego obserwowaliśmy podwyższone
odczyny zapalne (OB, CRP) oraz obniżony poziom
IGF-1 (w dolnych granicach normy i poniżej).
IGF-1 jako jeden z przekaźników sygnału wzrostowego pomiędzy GH a tkankami docelowymi
jest ważnym czynnikiem regulującym wzrastanie.
Blum stwierdził, że istnieje zależność pomiędzy
stężeniem IGF-1 w surowicy krwi dzieci zdrowych
a osiąganym przez nie wzrostem [13]. U dzieci chorujących przez wiele lat na mpzs obserwujemy zaostrzenia i nawroty choroby z aktywnym klinicznie
i laboratoryjnie stanem zapalnym. Obserwujemy u
nich zaburzenia wzrastania spowodowane wielokrotnie, powtarzającymi się w czasie trwania choroby zaburzeniami osi GH/IGF-1/tkanki docelowe.
W pracy tej stwierdzono, że istnieje zależność pomiędzy ciężkością przebiegu choroby podstawowej
a stopniem zaburzeń wzrastania.
Jeżeli nadmiar IL-6 w organizmie podczas toczącego się procesu zapalnego wpływa na obniżenie wydzielania IGF-1 i spadek wrażliwości tkanek
obwodowych na działanie GH, a dłużej toczący się
proces chorobowy prowadzi do zaburzeń wzrasta-
Pawlaczyk-Wróblewska E. i inni – Ocena zaburzeń wzrastania u dzieci...
nia, należy przypuszczać, że po opanowaniu i wygaśnięciu aktywnej fazy zapalenia wzrośnie wydzielanie IGF-1 i zaobserwujemy wzrost tempa
wzrastania. Hipoteza ta znalazła odzwierciedlenie
w naszej pracy, w której zaobserwowaliśmy wzrost
IGF-1 u kilkorga z badanych dzieci. W chwili ograniczenia aktywności choroby, przy wyrównanym
stanie klinicznym pacjenta, prawidłowej diecie obserwowaliśmy ponowny wzrost przyrostu wysokości ciała i przyspieszenie tempa wzrastania. Wraz z
poprawą stanu klinicznego i normalizacją parametrów zapalnych stwierdzano podwyższanie poziomu IGF-1, a u dzieci w fazie remisji choroby wartości IGF-1 znacznie przekraczały górne granice normy dla płci i wieku. W fazie remisji nie obserwowano zjawiska konkurencyjności dotyczącej produkcji IGF-1 i mediatorów zapalenia, a nawet stwierdzono „nadprodukcję” IGF-1. Wymienione mechanizmy być może odpowiadają za zjawisko „catch
up growth”, charakteryzujące się znacznym przyspieszeniem (ponad normę) tempa wzrastania z następowym nadganianiem zaburzeń wzrastania u pacjentów, u których obserwowaliśmy wcześniejsze
znaczne obniżenie lub nawet zahamowanie tempa
wzrostu.
Znanym jest fakt, że „chore dziecko nie rośnie”,
a fenomen nadganiania wzrostu od dawna jest obserwowany u dzieci w okresie rekonwalescencji po
przebytych chorobach o bardzo zróżnicowanej etiologii [8, 14 020]. Fizjologiczne mechanizmy tego
zjawiska nadal pozostają nie do końca wyjaśnione. Jeden z hipotetycznych mechanizmów zakłada
znaczne zwiększenie aktywności osi somatotropinowej (somatropic axis) [21], ale czy tylko mechanizmy i zmiany osi endokrynnej są odpowiedzialne
za siłę „catch up growth” nie zostało jeszcze udowodnione [22].
W leczeniu dzieci z mpzs leki sterydowe są lekami stosowanymi z wyboru u dzieci z mpzs ze
względu na swoje silne działanie przeciwzapalne.
Nie pozostaje to bez wpływu na funkcjonowanie
osi endokrynnych. Nadmiar glikokortykosteroidów
w organizmie, niezależnie od jego przyczyny hamuje sekrecję GH oraz IGF-1. W efekcie obserwujemy
obniżenie tempa wzrastania. Hiperkortyzolemia ma
także działanie hamujące na wzrastanie dzieci poprzez bezpośredni wpływ na układ kostny, w którym przeważają procesy osteomalacji i osteolizy
nad procesami osteogenezy. Ponadto glikokortykosteroidy hamują syntezę enzymów biorących udział
w produkcji glikozaminoglikanów oraz prowadzą
do zmian w ultrastrukturze chondrocyta [23, 24].
Nieco inaczej przedstawiają się relacje pomiędzy GH i IGF-1 w warunkach fizjologicznego stężenia glikokortykosteroidów. Wywierają one wtedy korzystny wpływ na wydzielanie GH poprzez
zwiększoną syntezę GH, co z kolei generuje syntezę i wydzielanie IGF-1, a nadto poprzez wzrost liczby receptorów dla GHRH [3].
Do tej pory uważano, że obniżenie tempa wzrastania i obserwowane później niedobory wzrostu
były jednym z efektów ubocznych prowadzonej
sterydoterapii, nie doceniając aktywności i agresywności samego procesu chorobowego [25, 28].
U dzieci z mpzs leczonych glikokortykosteroidami zaobserwowano obniżenie tempa wzrastania
i znaczne zaburzenia wzrastania; mechanizm zahamowania tempa wzrostu nie został do końca wyjaśniony. Stwierdzono zależność pomiędzy ciężkością prezentowanych zaburzeń a dawką leku i czasem długotrwałością prowadzonej terapii [25]. Niektórzy autorzy stwierdzili hamujący wpływ glikokortykosteroidów na sekrecję GH [25], inni nie obserwowali nieprawidłowości wydzielania GH u
dzieci leczonych glikokortykosteroidami [4, 26,
27]. Nie obserwowano również ujemnego wpływu tych leków na uwalnianie rezerwy przysadkowej GH [27]. Być może glikokorytkosteroidy wpływają na zmieniony model nocnego profilu wydzielania GH u dzieci z mpzs, co obserwowali niektórzy
badacze [5, 29].
W jakim stopniu obserwowane zależności są
efektem prowadzonej terapii, a w jakim spowodowane aktywnym procesem zapalnym, trudno rozstrzygnąć, ponieważ oba procesy pozostają w ścisłej zależności. Przecież to aktywność zapalenia jest
podstawowym wskazaniem do stosowania glikokorykoterapii. Nie możemy pominąć tu pozytywnego
działania przeciwzapalnego leków glikokortykosteroidowych. Terapia glikokortykosteroidami prowadzi z całą pewnością do osłabienia, zahamowania i wygaśnięcia procesu zapalnego, a według niektórych autorów w sposób pośredni poprzez zahamowanie procesu zapalnego poprawia wydzielanie
IGF-1 przez heopatocyty oraz zwiększa obwodową
wrażliwość na GH [6].
Niezwykle cenną obserwacją byłoby porównanie
wpływu glikokortykosterydów
w dwóch grupach pacjentów z mpzs, leczonych i nieleczonych
preparatami sterydowymi. Ocena taka jest niemożliwa, ze względu na różny przebieg i ciężkość choroby podstawowej, natomiast u pacjentów z podobnie ciężkim przebiegiem taka próba badawcza byłaby nieetyczna i niemoralna. Mamy jednak w swojej
37
Praca oryginalna
opiece pacjenta 14-letniego, u którego rozpoznano
w 7 roku życia postać skąpostawową mpzs, z mało
nasilonymi dolegliwościami i niską aktywnością
choroby. Ze względu na zaniedbania środowiskowe chłopiec nie kontynuował leczenia, nie kontrolował przebiegu choroby. Po 7 latach trwania choroby stwierdzono u pacjenta ciężką uogólnioną postać
mpzs z procesem zapalnym w mięśniu sercowym i
wielu stawach. U chłopca stwierdzano znaczny niedobór wzrostu, a badania laboratoryjne wykonane w
ostrej fazie wykazywały podwyższone odczyny zapalne i obniżenie poziomu IGF-1. U tego chorego
nie obserwujemy pozytywnego – ograniczającego
zapalenie, czy też negatywnego – hamującego wzrastanie wpływu glikokortykosteroidów, a jedynie niekontrolowany proces zapalny.
Na podstawie retrospektywnej analizy tempa
wzrastania badanych dzieci zaobserwowaliśmy, że
Endokrynol. Ped., 3/2004;3(8):29-39
w początkowej fazie choroby, jeszcze przed ustaleniem rozpoznania i wdrożeniem leczenia tempo wzrastania u tych chorych ulega zahamowaniu
lub nawet zatrzymaniu. Podobne zależności obserwuje się u dzieci chorujących na mpzs w chwili zaostrzenia choroby podstawowej, niezależnie od prowadzonego leczenia. Powyższe obserwacje również
wskazują na fakt, że nie tylko prowadzona terapia
sterydowa jest odpowiedzialna za obserwowane zaburzenia rozwojowe.
Wydaje się, że najistotniejszy wpływ na zaburzenia wzrastania wywiera przede wszystkim intensywność procesu zapalnego. Nie bez znaczenia
pozostaje rodzaj prowadzonej terapii. Badania te
należą do pilotażowych i wymagają dalszej analizy,
również w aspekcie zaburzeń kostnienia.
Praca została wykonana w ramach międzyuczelnianej współpracy pomiędzy Uniwersytetem im. A. Mickiewicza w Poznaniu i Akademią Medyczną im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu. Grant nr PU/II.
PIŚMIENNICTWO/REFERENCES
[1]
[2]
[3]
[4]
[5]
[6]
[7]
[8]
[9]
[10]
[11]
[12]
[13]
[14]
[15]
38
Malinowski A., Wolański N.: Metody badań w biologii człowieka. Wybór metod antropologicznych. PWN, Warszawa 1988.
Cieślik J., Kaczmarek M., Kaliszewska-Drozdowska M.: Dziecko poznańskie ’90 –wzrastanie, dojrzewanie, normy i metody
oceny rozwoju. Bogucki Wydawnictwo Naukowe, Poznań, 1994.
Kędzia A., Korman E.: Hormon wzrostu – budowa, wydzielanie przekazywanie sygnału wzrostowego. Pediatria praktyczna,
2001:9, 17–23.
Allen R., Jimenez M., Cowell C.C.: Insulin-like growth factor and growth hormone secretion in juvenile chronic arthritis.
Annals of the Rheum. Diseases, 1991:50, 602–605.
Touati G., Prieur A., Ruiz J.C. et al.: Beneficial effects of one-year growth hormone administration to children with juvenile
chronic arthritis on chronic steroid therapy. Effects on growth velocity and body composition. J. Clin. Endocrinol. Metab.,
1998:83(2), 403–409.
Tsatsoulis A., Siamopoulou A., Petsoukis C. et al.: Study of growth hormone secretion and action in growth-retarded children
with juvenile chronicarthritis (JCA). Growth. Horm. IGF Res., 1999:9(2), 143.
Yilmaz M., Kendirli S.G., Altinants D. Et al.: Cytokines levels in serum of patients with juvenile rheumatoid arthritis. Clin.
Rheumatol., 2001:20, 30–35.
De-Benedetti F., Martini A.: Cytokines et retard statural au cours des maladies inflammatoires chroniques de l’enfant. Arch.
Pediatr., 1999:6(5), 499–502.
De-Benedetti F., Martini A.: Is systemic juvenile rheumatoid arthritis an interleukin 6 mediated disease? J. Rheumatol., 1998:
25(2), 203–207.
Ou L.S., See L.C., Wo C.J. et al.: Association between seruminflamatory cytokines and disease activity in juvenile idiopathic
arthritis. Clin. Rheumatol., 2002:21, 52–56.
Bennett A.E., Silverman E.D., Miller III J.J., Hintz R.L.: Insulin growth factors I and II in children with systemic onset juvenile
arthriris. J. Rheumatol., 1988:15, 655–658.
De-Benedetti F., Alonzi T., Moretta A. et al.: Interleukin 6 causes growth impairment in transgenic mice through a decrease in
insulin-like growth factor-I. A model for stunted growth in children with chronic inflammation. J. Clin. Invest., 1997:15, 99(4),
643–650.
Blum W.F., Albertsson-Wikland K., Rosberg S., Ranke M.B.: Serum insulin growth factor (IGF-1) and IGF-biding protein 3
reflect spontaneous growth hormone secretion. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1993:70, 1610–1616.
Motil K.J., Grand R.J., Davis-Kraft L. et al.: Growth failure in childrenwith inflammatory bowel disease: A prospective study.
Gastroenterology, 1993:105, 681–691.
Griffiths A.M., Nguyen P., Smith C. et al.: Growth and clinical course of children with Crohn’s disease. Gut, 1993:34,
939–943.
Pawlaczyk-Wróblewska E. i inni – Ocena zaburzeń wzrastania u dzieci...
[16] Cezard J.P.,Touati G., Alberti C. et al.: Growth in paediatric Crohn’s disease. Horm. Res., 2002:58, suppl. 1, 11–15.
[17] Balliner A.: Fundamental mechanisms of growth failure in inflammatory bowel diseases. Horm. Res., 2002:58, suppl. 1,
7–10.
[18] Murch SH: Inflammatory mediators and supression of growth in paedriatric chronic IBD. [w:] Inflammatory bowel disease.
Red. Tytgat G.N.S., Bartelaman J.F., Van Deventer S.H.J. Kluwer Academic, Lancaster, 1995:71, 598–603.
[19] Hardin D.S., Sy J.P.: Effects of growth hormone treatment in children with cystic fibrosis: The National Cooperative Growth
Study experience. J. Pediatr., 1997:131, 65–69.
[20] Morris H.G.: Growth, and skeletal maturation in asthmatic children: effect of corticosteroid treatment. Pediatr. Res., 1975:9,
579–583.
[21] Tanner J.M.: Regulation of growth in size from mammals. Nature, 1963:199, 845–850.
[22] Boersma B., Houwen R.H.J., Blum W.F. et al.: Catch-up growth andendocrine changes in childhood caeliac disease. Horm.
Res., 2002:58, suppl. 1, 57–65.
[23] Berwaerts J., Moorkens G., Abs R.: Secretion of growth hormone in patients with chronic fatigue syndrome. Growth Hormone
& IGF Research. 1998:8, 127–129.
[24] Korman E., Fichna P., Krauze W.: Pozasomatotropinowe endokrynopatie a niskorosłość. Pediatria Praktyczna, 1994:2,
157–166.
[25] Kufman S., Jones K.L., Wehrenberg W.B., Culler F.L.: Inhibition by prednisone of growth hormone response to GH-releasing
hormone in normal men. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998:67, 1258.
[26] Root A.W., Bongiovanni A.M., Eberlein W.R.: Studies of the secretion and metabolic effects of human growth hormone in
children with glucocorticoid-induced growth retardation. J. Pediatr., 1969:75, 826–832.
[27] Tenore A., Berman W.F., Parks J.S., Bongiovanni A.M.: Basal and stimulated serum growth hormone concentrations in
inflammatory bowel disease. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1977:44, 622–628.
[28] Sadeghi-Nejad A., Senior B.: Adrenal function, growth and insulin in patients treated with corticoids on alternate days.
Pediatrics., 1969:43, 277–832.
[29] Butenandt D.: Rheumatoid arthritis and growth retardation in children: treatment with human growth hormone. Eur. J.
Pediatr., 1979:130, 15–28.
39