Estrogeny a problem nietrzymania moczu

Ludwik Grzeniewski1, Andrzej Gomuła2
Estrogeny a problem nietrzymania moczu
Pracownia Endokrynologii Klinicznej
Kliniki Ginekologiczno-Położniczej
Centralnego Szpitala Klinicznego WAM w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Andrzej Staszewski
1
Klinika Urologii Centralnego Szpitala Klinicznego WAM w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Bronisław Stawarz
2
Dolny odcinek układu moczowo-płciowego pochodzi ze wspólnego listka zarodkowego. Zachodzi tu integralność czynnościowa i integralność anatomiczna, ale
u kobiet rolę koordynującą funkcję tegoż narządu odgrywają estrogeny. Analiza
stężeń estrogenów w surowicy u kobiet pozwala stwierdzić, że funkcja wszystkich
tych struktur, które odnoszą się do dolnego odcinka układu moczowo-płciowego
jest od nich istotnie zależna. Stężenie estrogenów determinuje zmiany zanikowe
tego odcinka szczególnie w okresie menopauzy. Ale nie musi to odnosić się wyłącznie do niej, bo spadek stężenia estrogenów może nastąpić w każdym momencie
życia. Ten punkt, który nosi nazwę „atrofik”, jest jak gdyby synonimem zmian jakościowych i czynnościowych w dolnym odcinku układu moczowo-płciowego. Może
on zdarzyć się znacznie wcześniej aniżeli w okresie okołomenopauzalnym, w przypadku kiedy mamy do czynienia ze stanami hypoestrogenizmu. Przykład – przewlekle podwyższony poziom prolaktyny, bądź też przedwczesne wygaśnięcie czynności hormonalnych jajników. Epidemiologia – wg piśmiennictwa na 2 tysiące kobiet w okresie menopauzy umrze z powodu chorób układu krążenia, 1 z powodu
osteoporozy, 3 z powodu raka sutka, 1 z powodu raka endometrium. Natomiast
u 100 procent kobiet mamy do czynienia z różnego rodzaju zaburzeniami dolnego
odcinka układu moczowo-płciowego, noszącymi nazwę atrofii.
Wyodrębniając z tych zdarzeń nietrzymanie moczu, w Europie dotyczy ono
średnio 11% kobiet, które mają problemy z dolnym odcinkiem układu moczowopłciowego. 47 % z nich ma kłopoty, które określa się jako umiarkowanego stopnia
nasilenia, a 48% niewielkiego stopnia, do którego kobiety się najczęściej nie przyznają. Wobec tego jeżeli popatrzymy na rolę estrogenów, to można w tym odcinku
zdefiniować ją następująco, że dotyczy ona zarówno cewki moczowej, szyi pęcherza, czyli tzw. dolnego odcinka układu moczowo-płciowego oraz pochwy i sromu
jeśli chodzi o dolny odcinek narządu rodnego. Nie zawsze musimy odwoływać się
do szeregu rodzajów badań diagnostycznych, żeby stwierdzić istniejący niedobór
i stan atrofii w narządzie rodnym. Bahman w 1991 roku zaproponował indeks
45
stanu zdrowia pochwy i wystarczy dokładna obserwacja, oraz wnikliwe badanie
pacjentki, abyśmy mogli stopień niedoboru estrogenu określić z dość dużą dokładnością. Zadawalający bowiem stan zdrowia odnosi się do stężenia między 15
a 20 pg/ml. Index 1 lub 2 są to stany niedoboru, kiedy zwykle stężenie estrogenów
oscyluje między 10 a 15 pg/ml, w zależności od strefy klimatycznej i szerokości
geograficznej, diety oraz genomu danej pacjentki.
Oczywiście za wszystkimi tymi zmianami stoją receptory estrogenowe, jako że
są to tkanki estrogenozależne. Analizując poszczególne składowe tego odcinka narządu moczowo-płciowego, zarówno w pochwie, w cewce moczowej, w trójkącie
pęcherza moczowego, w mięśniach przepony moczowo-płciowej jak i tkanki łącznej,
znajdują się receptory zarówno dla estrogenów jak i progestagenów. Sprawa byłaby znacznie prostsza, gdybyśmy oparli się tylko na tych dwóch receptorach. Okazuje się, że receptor estrogenowy należy do znacznie większej rodziny receptorów,
do których również należą receptory dla kortizolu, testosteronu, progesteronu, hormonów tarczycy i innych. Należy pamiętać, że tu jest pole, gdzie te hormony wzajemnie przenikają się. Jeżeli popatrzymy na gęstość receptorów estrogenowych, to
okazuje się, że jest ona taka sama jak w endometrium, ale reaktywność tychże
receptorów jest zupełnie inna. Dlaczego tak się dzieje? Prawdopodobnie mamy do
czynienia z inną aktywnością receptorów w omawianym miejscu u kobiety. Uważa
się, że aktywność receptorów estrogenowych będzie determinowała aktywność
pozostałych receptorów. Wobec tego należy to rozpatrywać jako wypadkową między aktywnością estrogenową a aktywnością pozostałych receptorów w tym odcinku układu moczowo-płciowego. Stan wysycenia estrogenami tego rejonu będzie
odpowiadał stopniowi zaburzeń działalności cewki moczowej. Niewielki niedobór
estrogenów daje zmiany, które można określić, jako anatomiczne, pociągające za
sobą dyskretne zmiany czynnościowe. Cewka z dużym niedoborem estrogenów
zmienia zupełnie prawa nazwijmy to „mechaniki hydraulicznej” w tej części narządu
moczowego.
W tkance łącznej okłocewkowej zmiany te są bardzo drastyczne, ale wiadomo, że podanie estrogenów powoduje przemianę jakości w obrębie tego narządu.
Współczynnik dotyczący jakości tkanki kolagenu u kobiet przedmenopauzalnych
z niedoborem estrogenów zmienia się po podaniu hormonów z grupy estrogenów.
Oczywiście proporcje te nie wracają do formy wyjściowej, ale jest to wskazówka,
że należy odpowiednio wcześnie rozpoczynać terapię estrogenową, jeżeli myślimy
o głębokiej i długotrwałej profilaktyce w odniesieniu do narządu rodnego.
Ważnym elementem, o którym często się zapomina jest wpływ estrogenów na
układ krążenia. Niedobór hormonów powoduje w nim szereg zaburzeń. Podawanie estrogenów normalizuje przepływ w dolnym odcinku układu moczowo-płciowego, co powoduje lepszą funkcję w zakresie percepcji receptorów estrogeno-
46
wych i tych wszystkich wcześniej wymienianych, zwiększa turgort tkanek, zwiększa szybkość regeneracji tkanki łącznej. W sumie pozwala na szybsze uzyskanie równowagi biologicznej w tym obszarze. Oczywiście należy pamiętać, że
wzrost estrogenizacji przyspiesza również procesy gojenia się po operacjach uroginekologicznych.
Od dwóch lat wiemy, że mamy 3 receptory estrogenowe, które różnią się od
siebie nie tylko sekwencją, ale również mechanizmem aktywacji.
Estrogeny działają nie tylko w sposób klasyczny przez receptor α, ale również
poprzez receptor δ, który jest strukturą znaną nam od dwóch lat, rozpracowaną na
tyle, że można mówić o jej pozytywnym wpływie na sposób patrzenia na terapię
estrogenową.
Wykrystalizowany receptor, który związany jest z cząsteczką 17β-estradiolu
daje klasyczne działanie hormonu. Natomiast gdy mamy do czynienia z antagonistą
estrogenów czyli raloksifenem, receptor ten układa się odmiennie. Jest to sytuacja,
gdzie oprócz receptorów α i β, mamy do czynienia z trzecim receptorem estrogenowym δ i obserwujemy zarówno klasyczne działanie estrogenów poprzez receptor typu α, jak i poprzez receptory typu δ. Dotyczy to leków z grupy o nazwie
SERM. Okazuje się, że równowaga działania biologicznego między tymi receptorami będzie warunkiem skuteczności terapeutycznej naszego postępowania.
Do tej pory nie mamy zdefiniowanej mapy receptorowej dolnego odcinka układu moczowo-płciowego. W 1999 roku Lewin ogłosił mapę receptorów dolnego
odcinka układu moczowo-płciowego i okazuje się, że praktycznie na temat receptora δ w tym obszarze tkankowym nie wiemy nic. Jeżeli chodzi o receptor α, to
w połowie struktur, które rozpatrujemy dla schematów tutaj podanych jest on obecny,
w pozostałych elementach dolnego odcinka układu moczowo-płciowego ta sprawa
nie jest jeszcze wyjaśniona.
Kobiety otrzymujące doustną terapię estrogenową w bardzo wysokim procencie mają dolegliwości ze strony dolnego odcinka układu moczowo-płciowego
i to zarówno ze strony pochwy, jak i ze strony cewki moczowej i trójąta pęcherza
moczowego. Aż połowa z nich uskarża się na tego rodzaju dolegliwości. Uważa się,
że aktywność receptorowa w tym odcinku jest inna aniżeli w innych tkankach
i narządach. Ale podanie dopochwowo 0,5 g estradiolu powoduje skok stężenia
niemalże bliski owulacji. To spostrzeżenie łączy się z tym, że podając wysokie dawki preparatów wysokoaktywnych estradiolu 17β dopochwowo, uzyskujemy co
prawda charakterystyczny dla substytucji hormonalnej estrogenowej dla kobiet pomenopauzalnych spadek stężenia ASHRK, ale efekt tkankowy tych wysokich dawek jest bardzo krótki. Po sześciu dniach nie mamy praktycznie żadnego efektu
odpowiedzi tkankowej. Oznacza to, że mamy do czynienia z tzw. zjawiskiem „down
regulation”, czyli przy wysokich stężeniach estradiolu następuje szybsza degradacja
47
receptorów estrogenowych i tkanka przestaje odpowiadać na podany lek. Wobec
tego podawanie niższych stężeń dopochwowo miejscowo jest uzasadnione, bowiem odpowiedź receptorowa jest znacznie lepsza, aniżeli przy wysokich dawkach
estrogenu. Dlaczego tak się dzieje? Posiadamy w obrębie dolnego odcinka układu
moczowego pewne tzw. „okno terapeutyczne”. Okres, w którym dochodzi do zmian
zanikowych, atroficznych, wynosi około 10 lat. Stosując terapię możemy oscylować w tych granicach, które są zakreślone „oknem terapeutycznym”, a więc od
momentu stężenia, które odpowiada menopauzie, a więc ok.30-40 pg/ml do charakterystycznego stężenia dla zmian zanikowych około10-15 pg/ml. Jeżeli operujemy w tym zakresie, nie uzyskujemy pobudzenia endometrium, nie uzyskujemy efektów ubocznych, niekorzystnych jeśli chodzi o działanie ogólne, natomiast uzyskujemy wysoką poprawę w dolnym odcinku narządu moczowo-płciowego.
Wskazaniem do lokalnej terapii jest przygotowanie kobiet do operacji uroginekologicznych. 7 dni wystarczy na to, aby uzyskać dobre efekty poprawy jakości
tkanek, które będą w przyszłości operowane, co na pewno doprowadzi do znacznie lepszego efektu pooperacyjnego, oraz szybszego gojenia się rany operacyjnej.
Estrogeny interreagują z wieloma substancjami, które są używane w leczeniu
nietrzymania moczu. Połączenia estrogenów z antagonistami receptorów SERM
daje najlepsze efekty.
Uważa się, że leki z grupy blokerów kanałów wapniowych również bardzo ładnie skombinują się z estrogenami, jeśli chodzi o efekt kliniczny w obrębie dolnego odcinka układu moczowo-płciowego powodując dodatnie efekty terapeutyczne.
Rolę estrogenów w nietrzymaniu moczu można zawrzeć w kilku stwierdzeniach. Estogeny wydają się być podstawowym koordynatorem jakości strukturalnej i funkcjonalnej dolnego odcinka układu moczowo-płciowego. Długotrwały niedobór estrogenów powoduje wystąpienie nietrzymania moczu i może być uznany
za podstawowy czynnik tegoż schorzenia. Myśląc o profilaktyce stosowania
estrogenów, należy myśleć o okresie premenopauzalnym i wyjaśnić pacjentkom, że
leczenie to powinno trwać wiele lat, przynajmniej do 70 roku życia. Estrogenoterapia jest i będzie jednym z podstawowych składników terapii zachowawczej i terapii
wspomagającej chirurgiczne leczenie nietrzymania moczu.
48