Streszczenie rozprawy doktorskiej

WOJSKOWY INSTYTUT MEDYCZNY
lek. Agnieszka Próchnicka
Tytuł rozprawy doktorskiej: „Ultrafiltracja otrzewnowa jako alternatywna metoda leczenia
zastoinowej niewydolności serca opornej na leczenie farmakologiczne”
Promotor: prof. dr hab. n. med. Zofia Wańkowicz
Streszczenie
Założenia i cele pracy. Podstawą do podjęcia projektu były badania Kliniki Nefrologii ze Stacją
Dializ WIM w latach 2005 - 2009 nad transportem przezotrzewnowym wody w 16 - godzinnej
wymianie otrzewnowej z ikodekstryną i znacznikiem radioizotopowym J125. W badaniach tych
wykazano, iż aktywny transport przezotrzewnowy wody odbywa się co najmniej do 12 godziny
wymiany. Wyniki tych badań stały się zachętą do podjęcia realizacji niniejszego projektu,
zwłaszcza wobec braku danych piśmiennictwa odnośnie stosowania codziennej izolowanej
ultrafiltracji otrzewnowej (iUfot) u chorych z zastoinową niewydolnością serca (ZNS) oporną
na leczenie farmakologiczne.
Cele pracy. Celem utylitarnym projektu była ocena wpływu iUfot na stan kliniczny oraz jakość
życia chorych z ZNS oporną na maksymalnie tolerowaną farmakoterapię. Celem poznawczym
była próba odpowiedzi na pytanie, czy usuwanie drogą iUfot cytokin o masie cząsteczkowej
od 6,0 do 60,0 kDa, rokującej możliwość usuwania drogą iUfot, może korespondować ze
stanem klinicznym i hemodynamicznym chorych.
Materiał i metody. Grupa badana liczyła 12 chorych z ZNS (3 kobiety oraz 9 mężczyzn w
wieku śr. 66,83 ± 13,43 lat) opornych na maksymalne dawki diuretyków pętlowych, w 3/4
stadium przewlekłej choroby nerek, poddanych codziennym, nocnym, 12 - godzinnym
zabiegom ultrafiltracji otrzewnowej przez okres od 6 tygodni do 9 miesięcy. Łączny okres
obserwacji wynosił 75 osobomiesięcy. Liczba dni hospitalizacji z powodu epizodów zaostrzeń
ZNS wynosiła średnio 97 dni w okresie 9 miesięcy poprzedzających program.
W punkcie ,,0’’, a następnie w 3, 6 oraz 9 miesiącu obserwacji ambulatoryjnej oznaczano
pełny profil badań biochemicznych, w tym wskaźnik filtracji kłębuszkowej nerek (eGFR) liczony
według formuły MDRD, stężenie albumin w surowicy krwi, lipidogram oraz podstawowe
Strona | 1
wskaźniki stanu zapalnego: CRP, leukocytozę krwi obwodowej, stężenie fibrynogenu w
surowicy krwi oraz stężenie NT-proBNP w surowicy krwi i ultrafiltracie. W każdym z badanych
okresów oznaczano cytozę ultrafiltratu oraz wykonywano posiew ultrafiltratu. W ocenie jakości
życia stosowano skalę NYHA, skalę Charlson oraz skalę Becka. Ocena hemodynamiczna
wykonana w punkcie ,,0’’ oraz 3, 6 i 9 miesiącu programu iUfot obejmowała
kardiobioimpedancję oraz echokardiografę. Medodą kardiobioimpedancji oceniano: objętość
wyrzutową serca (SV), systemowy opor naczyniowy (SVR), wskaźnik zawartości płynu w
klatce piersiowej (TFC), natomiast w echokardiografii: frakcję wyrzutową lewej komory serca
(LVEF) oraz średnie ciśnienie w tętnicy płucnej (RVSP).
Profil cytokinowy surowicy i ultrafiltratu oznaczano dla następujących cytokin: IL-1 β, IL-2, IL6, IL-12, TNF- α, INF – γ oraz IL-4 i IL-10. Na podstawie uzyskanych stężeń tych cytokin w
surowicy i ultrafiltracie wyliczano wskaźnik ultrafiltrat/surowica (U/S), jako wykładnik transportu
przezotrzewnowego wyżej badanych cytokin przyjmując wartość 1.0 dla zbliżonych stężeń
badanych cytokin w obu kompartmentach.
Wyniki. Chorzy zakwalifikowani do projektu charakteryzowali się złym rokowaniem. Ocena
wstępna w punkcie ,,0’’ programu wykazała: zaawansowaną klasę NYHA (3,58±0,15), wysoki
poziom depresji wg skali Becka (20,75±1,58), wysoki wskaźnik Charlson (10,83±3,20), bardzo
wysokie stężenia NT-proBNP w surowicy krwi (średnio 11 317,39 w stosunku do normy (<200
pg/ml) oraz bardzo częste hospitalizacje. Wobec tego ocenę skuteczności metody
przeprowadzono dla dwóch okresów, tj. oceny krótkoterminowej 6–tygodniowej oraz
długoterminowej do 9 miesiąca programu iUfot.
Ocena krótkoterminowa wykazała wyraźne korzyści kliniczne iUfot: poprawę kliniczną wg skali
NYHA (3,58±0,15 / 2,42±0,15, p<0,05), poprawą jakości życia wg skali Becka (20,75±1,58 /
17,83±1,17, p<0,05), zmniejszenie liczby dni hospitalizacji (96,58± 54,31 / 0,75±0,75 p<0,05),
zmniejszenie aktualnej masy ciała (90,87±6,06 kg / 81,08±5,58 kg, p<0,05), wzrost diurezy
dobowej (958,33 ±135,10 ml / 1666,67±157,79 ml, p<0,05).
Nie obserwowano żadnych powikłań klinicznych programu, w tym szczególnie zapalenia
otrzewnej. Cytoza i posiewy ultrafiltratu pozostawały prawidłowe przez cały okres programu.
Strona | 2
Ocena długoterminowa wykazała: dalszą poprawę kliniczną mierzoną skalą NYHA (3,58±0,15
/ 2,17±0,17, p=0,022), dalszą redukcję liczby dni hospitalizacji (96,58±15,68 / 7,83±1,14
p=0,04), stabilną masę ciała, mimo zmniejszenia dobowej dawki furosemidu.
Natomiast stężenie NT-proBNP w surowicy krwi wzrastało do 6 miesiąca przy
niedostatecznym usuwaniu z ultrafiltratem. Dopiero w 9 miesiącu obserwacji odnotowano
powrót stężenia NT-proBNP do wartości wyjściowych przy ponad dwukrotnym wzroście
wydalania z ultrafiltratem. Równocześnie wykazano istotny statystycznie wzrost ultrafiltracji
otrzewnowej
(1095,83±134,90ml
(958,33±135,1ml
/
/
1700,00±265,47ml,
1750,00±358,47ml,
p=0,05).
p=0,02)
Wykazano
i
diurezy
również
dobowej
poprawę
hemodynamiczną. W kardiobioimpedancji stwierdzono obniżenie wskaźnika TFC (45,45 ±
12,77 1∙kΩ-1 / 35,65±10,88 1∙kΩ-1 n.s.), obniżenie wartości SVR (1324,08±499,99 /
1214,83±207,68 n.s.) oraz wartości SV (68,33 ±25,42ml /76,00 ±18,81ml n.s.). W
echokardiografii wykazano wzrost wartości LVEF (31,9±3,07% / 35,5±2,93%) oraz obniżenie
wartości RVSP (51,83±4,60 mmHg /46,17±4,28 mmHg). Różnice te wykazały znamienność
statystyczną dla LVEF w 3 miesiącu iUfot (p=0,046), natomiast dla RVSP, w 6 miesiącu iUfot
(p=0,052).
Ocena profilu cytokinowego iUfot wykazała niskie stężenia w surowicy i ultrafiltracie
oraz wartość U/S poniżej 1.0 dla następujących cytokin: IL- 1β, IL-2, IL-12, TNF- α, INF – γ
oraz IL-4.
Natomiast dla prozapalnej IL-6 oraz przeciwzapalnej IL-10 profil cytokinowy był odmienny. I
tak, dla IL-6 wykazano zarówno bardzo wysokie stężenia w surowicy, jak i w ultrafiltracie z
maksymalnym wskaźnikiem U/S 19,6 w 3 miesiącu programu Ufot. Stężenia IL-6 w
ultrafiltracie korelowały ujemnie z indeksem objętości minutowej serca oraz albuminemią
(wartość r odpowiednio: -0,89 oraz -0,88), natomiast dodatnio z wartością RVSP (wartość r
=0,81). Należy podkreślić, iż nie zanotowano cech zapalenia otrzewnej jako potencjalnej
przyczyny wzrostu IL -6 w ultrafiltracie. Dla IL-10 wskaźnik U/S przekraczał również wartość
1,0, przy niskich stężeniach w surowicy i wysokich w ultrafiltracie, co mogło sugerować
wewnątrzotrzewnową produkcję tej interleukiny.
Strona | 3
Wnioski.
1. Oryginalna metoda ciągłej ambulatoryjnej ultrafiltracji otrzewnowej z zastosowaniem
codziennych nocnych 12- godzinnych wymian z ikodekstryną okazała się skutecznym
sposobem postępowania w leczenia ZNS opornej na leczenie farmakologiczne.
2. Krótkoterminowe, tj. 6 - tygodniowe stosowanie iUfot było bezpieczne i dobrze
tolerowane przez chorych oraz przyniosło istotną poprawę kliniczną i biochemiczną
Zatem krótkoterminowa iUfot może być wykorzystana w leczeniu ZNS opornej na
leczenie farmakologiczne jako metoda alternatywna do ultrafiltracji pozaustrojowej.
3. Długoterminowe, tj. co najmniej 6 miesięczne stosowanie iUfot przyniosło istotną
poprawę kliniczną, biochemiczną i hemodynamiczną. Należy zaznaczyć, iż sukces ten
uzyskano wyłącznie u chorych dotychczas dobrze tolerujących metodę.
4. Z szerokiego profilu oznaczonych cytokin, zarówno o charakterze prozapalnym, jak i
przeciwzapalnym, jedynie IL-6 i IL-10 cechowały się wysokimi stężeniami w
ultrafiltracie, wielokrotnie przekraczającymi ich stężenia w surowicy krwi. Problem ten
wymaga dalszych badań.
Strona | 4