Czy naprawdę było potrzebne kolejne porównanie warfaryny z

Czy naprawdę było potrzebne kolejne porównanie warfaryny z

ARTYKUŁY REDAKCYJNE
Czy naprawdę było potrzebne kolejne porównanie
warfaryny z kwasem acetylosalicylowym
w prewencji udaru mózgu?
Analiza badania BAFTA
Robert G. Hart
Department of Neurology, University of Texas Health Science Center, San Antonio, Teksas, Stany Zjednoczone
Już przed publikacją wyników badania BAFTA (Birmingham Atrial Fibrillation Treatment in the Aged) [1] wyższość
warfaryny w dostosowywanych dawkach nad kwasem acetylosalicylowym (ASA) w prewencji udaru mózgu u chorych
z migotaniem przedsionków była dobrze udokumentowana
dzięki stosunkowo zgodnym wynikom 8 badań klinicznych
z randomizacją [2]. Według metaanalizy obejmującej 3647
chorych uczestniczących w tych 8 badaniach częstość wszystkich udarów zmniejszyła się o 38% (95% CI 18–52) [2]. Czy
rzeczywiście było nam potrzebne kolejne badanie z randomizacją porównujące te dwie metody leczenia?
Uczestnicy wcześniejszych badań byli na ogół młodsi (średnia wieku ok. 70 lat) niż chorzy z migotaniem przedsionków
zwykle spotykani w praktyce klinicznej (średnia wieku znacznie
powyżej 70 lat, z dużym odsetkiem 80-latków), a skuteczność
i bezpieczeństwo warfaryny w dostosowywanej dawce u osób
w bardzo podeszłym wieku jest słabiej poznana. Dlatego badacze – lekarze podstawowej opieki zdrowotnej z regionu Midlands w Anglii – postanowili zgłębić to zagadnienie, poddając
randomizacji 973 chorych z migotaniem przedsionków w wieku ≥75 lat (śr. 81,5 roku) do przyjmowania warfaryny w dawce
dostosowywanej (docelowy normalizowany wskaźnik aktywności protrombiny [international normalized ratio – INR] 2–3) albo
ASA w dawce 75 mg/d w otwartej próbie [1]. Leczenie przeciwkrzepliwe prowadzono według standardów w brytyjskiej
podstawowej opiece zdrowotnej; 67% wyników oznaczeń INR
w okresie obserwacji mieściło się w przedziale terapeutycznym,
mediana INR wynosiła 2,3, a średnia 2,4. Mimo że w badaniu
wzięła udział wyselekcjonowana grupa chorych, to 1/3 przydzielonych do grupy warfaryny nie przyjmowała tego leku
po okresie obserwacji trwającej średnio 2,7 roku.
Ryzyko udaru mózgu ogółem wynosiło 5,0% rocznie
w grupie ASA, a w grupie warfaryny było mniejsze o 46%
Adres do korespondencji:
Professor Robert G. Hart, MD, Department of Neurology, University of Texas Health
Science Center, 7703 Floyd Curl Drive MC 7883, San Antonio, TX, USA 78229-2900,
phone: 210-592-0404, fax: 210-592-0552, e-mail: [email protected]
Praca wpłynęła: 03.10.2007. Przyjęta do druku: 17.10.2007.
Nie zgłoszono sprzeczności interesów.
Pol Arch Med Wewn. 2007; 117 (10): 443-445
Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2007
(tab.). Zaskakujące jest to, że ryzyko poważnych krwawień innych niż wewnątrzczaszkowe w grupie warfaryny było małe
(1,4% rocznie), nawet nieco mniejsze niż w grupie ASA (1,6%
rocznie). Warto zauważyć, że 40% chorych otrzymywało już
warfarynę przed włączeniem do badania, co mogło zaniżyć
ryzyko krwawienia w porównaniu z ryzykiem spodziewanym
u chorych nigdy wcześniej nieprzyjmujących warfaryny. Badacze wyciągnęli wniosek, że „dane te uzasadniają stosowanie
antykoagulacji u wszystkich chorych z migotaniem przedsionków w wieku >75 lat, chyba że istnieją przeciwwskazania albo
pacjent uzna, że korzyści nie są warte niewygody związanej
z leczeniem” [1]. Taka interpretacja wyników badania BAFTA
jest uprawniona, ale mam dwa zastrzeżenia oparte na wynikach innych badań.
W 2 innych badaniach stwierdzono, że u mężczyzn (ale
nie u kobiet) w wieku >75 lat bez udaru ani napadów przemijającego niedokrwienia mózgu (transient ischemic attack –
TIA) w wywiadach średnie ryzyko udaru wynosi około 3%
rocznie, tak więc liczba chorych, u których trzeba stosować
warfarynę przez rok, aby zapobiec 1 udarowi, wynosi około
70 [3,4]. Natomiast w badaniu BAFTA ryzyko wystąpienia
głównego punktu końcowego w grupie ASA nie było większe
u kobiet [1]. W badaniu SPAF częstość występowania udaru
mózgu u mężczyzn w wieku ≥75 lat bez nadciśnienia tętniczego, cukrzycy ani udaru mózgu lub TIA w wywiadach wyniosła 1,6% rocznie (95% CI 0,7–3,9) [4], mimo że średnia
wieku tej kohorty była prawdopodobnie mniejsza niż uczestników badania BAFTA odpowiadających tej charakterystyce.
Krótko mówiąc: niektórzy chorzy z migotaniem przedsionków
w wieku ≥75 lat są obciążeni stosunkowo małym ryzykiem
udaru mózgu podczas stosowania ASA, ale predyktory dobrego rokowania wymagają niezależnej weryfikacji, zanim będzie
je można pewnie zastosować w warunkach klinicznych.
W świetle wyników badania BAFTA mogłoby się wydawać,
że obawy przed leczeniem osób z migotaniem przedsionków
w podeszłym wieku doustnym antykoagulantem są przesadzone. Jednakże w niedawno opisanej przez Hylek i wsp. [5] kohorcie 472 chorych z migotaniem przedsionków, u których po raz
pierwszy zastosowano warfarynę (58% wyników oznaczeń INR
w przedziale terapeutycznym 2–3) częstość poważnych krwa-
Czy naprawdę było potrzebne kolejne porównanie warfaryny z kwasem acetylosalicylowym...
1
ARTYKUŁY REDAKCYJNE
Tabela. Najważniejsze wyniki badania BAFTA
Punkt końcowy
ASA, n = 485
Warfaryna, n = 488
RRR
NNTa
(częstość w przeliczeniu
na rok)
(częstość w przeliczeniu
na rok)
główny punkt końcowy: udar mózgu zakończony
zgonem albo powodujący niepełnosprawność,
krwotok wewnątrz-mózgowy lub zator tętniczy
poza OUN
  48 (3,8%)
  24 (1,8%)
52%; p = 0,003
50
udar mózgu ogółemb
udar mózgu niedokrwienny lub nieokreślony
  62 (5,0%)
  35 (2,7%)
46%; p = 0,002
43
  56 (4,5%)
  27 (2,0%)
56%; p <0,001
40
krwawienie wewnątrzczaszkowe
   6 (0,5%)
   8 (0,6)
–
–
poważne krwawienie inne niż
wewnątrzczaszkowe
  20 (1,6%)
  18 (1,4%)
–
–
zawał serca
  15
  15
–
–
zgon z jakiejkolwiek przyczyny
108 (8,4%)
107 (8,0%)
5%; NS
a
c
w przeliczeniu na rok leczenia
b
Obejmuje udar niedokrwienny, krwotok śródmózgowy, krwiak podtwardówkowy oraz nieokreślony udar mózgu.
c
Obejmuje krwiaki podtwardówkowe (2 w grupie warfaryny, 1 w grupie ASA).
ASA – kwas acetylosalicylowy, NNT – liczba chorych, których trzeba leczyć przez rok warfaryną zamiast aspiryną, aby uniknąć jednego
incydentu (number-needed-to-treat), NS – nieznamienna statystycznie, OUN – ośrodkowy układ nerwowy, RRR – redukcja ryzyka
względnego (relative risk reduction)
wień w trakcie rocznej obserwacji wyniosła 13% u chorych
w wieku ≥80 lat i 4,7% u młod­szych! Częstość krwawień wewnątrzczaszkowych w całej kohorcie (śr. 77 lat) wyniosła 2,5%
rocznie; częstość poważnych krwawień w ciągu pierwszych
90 dni była 3 razy większa niż w pozostałych 9 miesiącach.
Najbardziej prawdopodobne wyjaśnienie różnicy w częstości
poważnych krwawień między badaniem BAFTA (2% rocznie)
a kohortą Hylek i wsp. (7,2% rocznie) jest takie, że w badaniu
BAFTA pacjenci w pierwszym roku leczenia warfaryną (dotychczas jej nieprzyjmujący) stanowili tylko 22% uczestników,
a w badaniu Hylek i wsp. 100%. W innym niedawnym badaniu częstość poważnych krwawień u chorych z migotaniem
przedsionków w wieku >75 lat leczonych warfaryną wyniosła
10% rocznie [6].
Czy więc naprawdę potrzebne nam było badanie BAFTA?
Tak! To ważne badanie stanowi długo oczekiwane potwierdzenie skuteczności i bezpieczeństwa leczenia warfaryną
w dostosowywanej dawce chorych z migotaniem przedsionków w bardzo podeszłym wieku, prowadzonego w warunkach
podstawowej opieki zdrowotnej (z zastrzeżeniem, że ryzyko
wczesnego krwawienia u chorych wcześniej nieleczonych warfaryną było prawdopodobnie zaniżone). Włączenie wyników
badania BAFTA do metaanalizy 8 wcześniejszych badań tylko
nieznacznie zmienia względne zmniejszenie ryzyka jakiegokolwiek udaru mózgu u leczonych warfaryną w porównaniu z placebo (39%; 95% CI 27–49), ale zwiększa pewność oszacowania
skuteczności leczenia u chorych z migotaniem przedsionków
w bardzo podeszłym wieku.
Według wyników wszystkich dotychczasowych badań
z randomizacją warfaryna w dostosowywanej dawce zmniejsza
2
ryzyko udaru mózgu (niedokrwiennego i krwotocznego łącznie) u chorych z migotaniem przedsionków o około 60%, a leki
przeciwpłytkowe o około 20% (te ostatnie zapobiegają głównie
mniejszym udarom, niezwiązanym z zatorowością kardiogenną) [2]. W porównaniu z lekami przeciwpłytkowymi warfaryna zmniejsza ryzyko udaru o około 40% [2]. Obecnie – moim
zdaniem – mimo ryzyka krwawienia, które jest szczególnie
duże na początku stosowania antykoagulantu, najbezpieczniej przyjąć, że wszyscy chorzy z migotaniem przedsionków
w wieku ≥75 lat (a zwłaszcza kobiety) są obciążeni na tyle
dużym ryzykiem udaru mózgu, że odniosą znaczącą korzyść
z leczenia przeciwkrzepliwego. Ogólnie rzecz biorąc: chorych
z migotaniem przedsionków obciążonych dużym ryzykiem,
w tym wszystkich w wieku ≥75 lat, najlepiej leczyć warfaryną w dostosowywanej dawce, jeśli można to robić bezpiecznie
i zgodnie z preferencjami pacjenta. Zapotrzebowanie na leki
przeciwzakrzepowe skuteczniejsze od ASA oraz bezpieczniejsze, łatwiejsze w stosowaniu i bardziej stabilne w działaniu niż
warfaryna w dostosowywanej dawce – pozostaje wciąż niezaspokojone.
Piśmiennictwo
1. Mant J, Hobbs FD, Fletcher K, et al. Murray E on behalf of the BAFTA investigators
and the Midland Research Practices Network. Warfarin versus aspirin for stroke
prevention in an elderly community population with atrial fibrillation (the Birmingham
Atrial Fibrillation Treatment of the Aged Study, BAFTA): a randomised controlled
trial. Lancet. 2007; 370: 493-503.
2. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: Antithrombotic therapy to prevent
stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2007:
146: 857-867.
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (10)
ARTYKUŁY REDAKCYJNE
3. Hylek EM, Evans-Molina C, Shea C, et al. Major hemorrhage and tolerability of
warfarin in the first year of therapy among elderly patients with atrial fibrillation.
Circulation. 2007; 115: 2689-2696.
4. Johnson CE, Lim WK, Workman BS. People aged over 75 in atrial fibrillation on
warfarin: the rate of major hemorrhage and stroke in more than 500 patient-years
of follow-up. J Am Geriatric Soc. 2005; 53: 655-659.
5. Fang MC, Singer DE, Chang Y, et al. Gender differences in the risk of ischemic stroke
and peripheral embolism in atrial fibrillation: The AnTicoagulation and Risk factors
In Atrial fibrillation (ATRIA) Study. Circulation. 2005: 112: 1687-1692.
6. Hart RG, Pearce LA, McBride R, et al. Factors associated with ischemic stroke during aspirin therapy in atrial fibrillation: analysis of 2012 participants in the SPAF I-III
clinical trials. The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation (SPAF) Investigators. Stroke
1999; 30: 1223-1229.
Czy naprawdę było potrzebne kolejne porównanie warfaryny z kwasem acetylosalicylowym...
3