aktualności / news

E
P
ENDOKRYNOLOGIA POLSKA
P OLISH J OURNAL OF ENDOCRINOLOGY
AKTUALNOŚCI
ENDOCRINOLOGY NEWS
Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 4 (55)
Poziom aldosteronu a przypadki nadciśnienia u osób
bez nadciśnienia tętniczego
!
Serum Aldosterone and the Incidence of Hypertension in Nonhypertensive Persons
Ramachandran S. Vasan, M.D., Jane C. Evans, D.Sc., Martin G. Larson, Sc.D., Peter W.F., Wilson, M.D., James B.,
Meigs, M.D., M.P.H., Nader Rifai, Ph.D., Emelia J. Benjamin, M.d., and Daniel Levy, M.D.
New England Journal of Medicine, July 2004; 351:33-41
Grupa badanych została podzielona na następujące
kwartyle wyjściowego poziomu aldosteronu:
Kwartyl IV
Kwartyl III
Kwartyl II
Kwartyl I
14,0 – 72,0 (kobiety 62,0) ng/dl
10,0 – 13,0 ng/dl
8,0 – 9,0 ng/dl
2,0 – 7,0 ng/dl
Wyniki przedstawiono w oparciu o model logistyczno-regresyjny. Stwierdzono wzrost ciśnienia krwi
u 33,6% ogółu badanych oraz rozwinięte nadciśnienie
tętnicze u 14,8%.
Istotne statystycznie ryzyko wzrostu ciśnienia tętniczego krwi i rozwoju nadciśnienia zaobserwowano
u badanych mających najwyższe poziomy aldosteronu
w surowicy (Kwartyl IV, znamienność statystyczna
p=0,002). Związek pomiędzy poziomem aldosteronu,
a ciśnieniem tętniczym okazał się nie być zależny od płci,
wieku, masy ciała (BMI) oraz wyjściowego skurczowego
ciśnienia tętniczego.
Celem wykluczenia wpływu innych czynników związanych z ciśnieniem krwi na wyniki przeprowadzanej
analizy wzięto pod uwagę:
• USI
• Grubość ściany lewej komory serca (echo serca)
• Objętość
rozkurczowa
lewej
komory
serca
stwierdzając, że wpływ zależności nie jest znamienny
statystycznie i nie zmienia wyników badania
Niekorzystny wpływ poziomu aldosteronu w ramach
dopuszczalnej normy autorzy próbują tłumaczyć następującymi czynnikami:
• Aktywność angiotenzyny II
• Uszkodzenie funkcji endotelium
• Reduced vascular compliance
• Obecnością receptorów aldosteronu stwierdzanych
w CUN, mięśniu sercowym i układzie naczyniowym
• Możliwością podklinicznego hiperaldosteronizmu
i jego rozwojem w trakcie badania
Podsumowując – wyniki badania wykazują zależność
pomiędzy znajdującymi się w granicach normy wysokimi
poziomami aldosteronu a wzrostem ciśnienia i rozwojem
nadciśnienia tętniczego.
Komentarz
Aldosteron – podstawowy mineralokortykoid, wydzielany przez warstwę kłębkowatą kory nadnerczy, spełnia
istotną rolę w utrzymaniu prawidłowej równowagi wodno- elektrolitowej. Stanowiąc część układu RAA, wpływa
on korzystnie na organizm poprzez zatrzymywanie sodu
przy jego niskiej podaży. Nie jest jednak pewne czy organizm ludzki jest w stanie odpowiednio obniżyć poziom
aldosteronu w obliczu wysokiej podaży sodu, co w dzisiejszych czasach, charakteryzujących się dietą wysokosolną może być zarówno zbawienne jak i zabójcze.
Ponieważ produkcja aldosteronu jest bezpośrednio
uzależniona od poboru sodu przez organizm ludzki
łatwo jest wysnuć wniosek, że wysoki poziom aldosteronu może mieć niekorzystny wpływ na ciśnienie krwi.
Autorzy artykułu próbując udowodnić tę tezę skupili się
na zjawisku zależności fizjologicznie dopuszczalnych poziomów aldosteronu, a rozwojem nadciśnienia, Niestety,
jak sami przyznają, istnieją pewne trudności diagnostyczne związane z odróżnieniem pierwotnego nadciśnienia
od pierwotnego hiperaldosteronizmu, co mogło mieć
wpływ na wyniki ich badań. Warto jednak zaznaczyć, że
w ostatnich latach szereg badań dowodzi istnienia przypadków łagodnego hiperaldosteronizmu w przypadkach
klinicznie istotnego nadciśnienia tętniczego (ok. 8-15%
w stosunku do wcześniej uznawanych 0.5-1%). Co więcej
pierwotny hiperaldosteronizm w takich przypadkach nie
zawsze jest związany z biochemicznymi wykładnikami
jak np. niski poziom potasu.
Postuluje się, że zgubny wpływ aldosteronu jest związany z jego nieadekwatną produkcją w stosunku do poboru sodu w diecie. W takich przypadkach wysoki pobór
sodu sprzyja jego nadmiernej retencji, a ponadto ubytkowi potasu, nadciśnieniu i uszkodzeniom układu sercowonaczyniowego w wyniku rozwoju procesów zapalnych,
włóknienia czy martwicy naczyń. Wykrycie receptorów
aldosteronu w układzie sercowo-naczyniowym spowodowało wzrost zainteresowania jego niekorzystnym działaniem. Dostępne wyniki badań klinicznych dowodzą
korzystnego wpływu swoistego inhibitora aldosteronu
– eplerenonu na przeżycie osób z chorobami serca.
Streszczona przeze mnie praca jest próbą opisania
i wytłumaczenia bezpośredniego związku pomiędzy
453
AKTUALNOŚCI
Celem przeprowadzonych badań było ustalenie zależności pomiędzy poziomem aldosteronu w zakresie ustalonym jako prawidłowy, a wzrostem ciśnienia tętniczego
krwi i rozwojem nadciśnienia. Analiza trwała cztery lata
i obejmowała 1688 badanych (średnia wieku 55 lat; kobiety stanowiły 58% liczebności próby). Oprócz rutynowego
badania przedmiotowego każdemu z uczestników oznaczono poziom aldosteronu w surowicy, poziom kreatyniny, wskaźnik zawartości sodu w moczu (mmol/g kreatyniny) – Urine Sodium Index (USI), wykonano echo serca
i określono czynniki ryzyka rozwoju chorób naczyniowych (m.in. BMI, palenie tytoniu).
Dla potrzeb badań wzrost ciśnienia zdefiniowano jako:
• Zmianę kategorii klasyfikacji ciśnienia tętniczego o co
najmniej 1 mmHg wzwyż
• Stwierdzenie nadciśnienia (ł140/90 mmHg)
• Konieczność stosowania leków nadciśnieniowych
w czasie trwania badania
Aktualności / Endocrinology News
wzrostem ciśnienia oraz rozwojem nadciśnienia tętniczego a poziomem pewnego czynnika sprawczego jakim
zdaje się być aldosteron. Autorzy starają się udowodnić,
że utrzymywanie się wyższego poziomu aldosteronu
u osób z prawidłowymi wartościami ciśnienia krwi może
po pewnym czasie doprowadzić do rozwoju nadciśnienia
tętniczego. Definitywne określenie tej zależności wymaga
jednak czasu oraz kolejnych obserwacji. Autorzy sami
wymieniają czynniki, które nie zostały wzięte pod uwagę, a które mogłyby wpłynąć na uzyskane wyniki. Czynnikami takimi są: podaż sodu w diecie, poziom potasu,
poziom reniny, stosunek aldosteronu do reniny, czy też
forma pobierania próbki moczu do oznaczeń USI. Podobne prace poprzez odkrywanie nowych zależności między
czynnikami produkowanymi przez organizm i ich wpływem na rozwój choroby otwierają nowe możliwości dla
rozwoju współczesnej farmakologii, która wspomagając
naturę oferuje nam coraz większe szanse przedłużenia
życia i poprawy jego jakości.
lek. med. Julita Wlazło-Kupis
Klinika Endokrynologii Szpitala Bielańskiego
!
Angiogeneza nowotworowa
Neoplastic Angiogenesis – Not All Blood Vessels Are Created Equal
Isaiah J. Fidler, D.V.M., Ph.D., and Lee M. Ellis, M.D.
AKTUALNOŚCI
N Engl J Med 2004;351:215-16
Angiogeneza jest to tworzenie nowych naczyń krwionośnych na bazie już istniejących struktur. Ten ważny
proces fizjologiczny, w przypadku rozchwiania równowagi między czynnikami stymulującymi i hamującymi
odgrywa istotną rolę w patologii np. w chorobach nowotworowych.
Ciągłe tworzenie i rozwój naczyń krwionośnych
w obrębie guza nowotworowego jest niezbędne dla jego
wzrostu, przetrwania, a także dla inwazyjności. Dla komórek guza, tak jak dla wszystkich komórek organizmu,
konieczne jest stałe dostarczanie tlenu i składników odżywczych oraz usuwanie toksycznych metabolitów. Jest
to możliwe w przypadku rozwoju odpowiednio gęstej
siatki naczyń włosowatych, gdyż tlen może dyfundować
tylko na odległość 150-200 ?m.
Główną przyczyną śmierci z powodu raka jest
postępujący wzrost przerzutów, które są oporne na
konwencjonalne leczenie. Umiejscowienie przerzutów
z nowotworu pierwotnego nie jest przypadkowe. Już w
1889 roku Stephen Paget zaproponował teorię „nasienia
i gleby”, według której „nasiona”, czyli wybrane komórki
guza mają powinowactwo do środowiska sprzyjającego
ich wzrostowi w specyficznych narządach, czyli „glebie”.
Przerzuty rozwiną się tylko wtedy, gdy istnieje zgodność
między tymi dwoma składnikami.
Współcześnie potwierdzeniem tej hipotezy jest przekonanie o różnorodności komórek nowotworowych
– w obrębie guza znajdują się komórki o rożnych biologicznych właściwościach, w tym ze zmiennym potencjałem inwazji i tworzenia przerzutów. Ostateczny
rezultat wzrastania i rozprzestrzeniania się raka zależy
od licznych interakcji komórek guza z mechanizmami
homeostazy gospodarza („cross-talk”).
Od wielu lat trwają badania nad opracowaniem
terapii antynowotworowej, której celem byłoby zahamowanie angiogenezy, jako niezbędnego a przy tym
stabilnego procesu. Komórki śródbłonka przez ostatnie
30 lat były dokładnie analizowane, gdyż zrozumienie
molekularnych mechanizmów regulujących ich wzrost,
dojrzewanie i funkcję wydaje się kluczowe dla odkrycia
terapii antyangiogennej.
Komórki śródbłonka powstają podczas rozwoju płodowego z mezodermy trzewnej, różnicującej się w liczne
454
struktury naczyniowe, a w dorosłych organizmach mogą
powstawać z komórek prekursorowych hematopoezy.
Ostatnio badacze zaczęli również doceniać znaczenie innych komórek tworzących naczynia, jak komórki
przydanki czyli perycyty oraz komórki mięśni gładkich
naczyń, które są niezbędne dla optymalnej czynności
i przetrwania komórek środbłonka.
Skład komórkowy naczyń można określać za pomocą specyficznych markerów takich jak CD31 (PECAM
– cząsteczka adhezyjna płytkowo-śródbłonkowa), CD34
i czynnik von Willebranda – dla komórek śródbłonka
oraz desmina, NG2 i alfa-aktyna mięśni gładkich dla pericytów. Złotym standardem pozostaje jednak mikroskopia
elektronowa.
W prawidłowych naczyniach warstwa komórek
śródbłonka pokryta jest kilkoma warstwami komórek
mięśni gładkich, które regulują przepływ krwi i przepuszczalność naczyń. Na poziomie naczyń włosowatych
ciągłość warstwy perycytów jest przerwana co zwiększa
przepuszczalność.
Na rycinie przedstawione są różne typy unaczynienia
guzów nowotworowych.
Angiogeneza może odbywać się albo drogą pączkowania, czyli przez „kiełkowanie” nowych odgałęzień
albo drogą powiększania średnicy, wydłużania i podziału
istniejących naczyń. Ten drugi proces odbywa się za pośrednictwem proliferacji komórek śródbłonka w obrębie
ściany naczyniowej.
Naczynia krwionośne guza mogą mieć budowę mozaikową. Ściany wyściełane są wówczas i komórkami
śródbłonka, i nowotworowymi.
Wiadomo również, że w niektórych guzach np. czerniakach mogą powstawać kanały utworzone przez same
komórki nowotworowe, które pełnią funkcje naczyń
krwionośnych, co określono terminem mimikry naczyniowej.Powszechnie wierzy się, że komórki śródbłonka,
w odróżnieniu od komórek nowotworowych są genetycznie stabilne i diploidalne. Streubel i wsp. (N Engl J Med.
2004;351: 250-259) przedstawiają nowe odkrycie ukazujące złożoną i nieprzewidywalną naturę nowotworowej
angiogenezy. Badane przez nich komórki śródbłonka
naczyń włosowatych w chłoniakach B-komórkowych wykazywały ekspresję markerów nowotworowych i gene-
Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 4 (55)
tyczne aberracje charakterystyczne dla otaczających
komórek B chłoniaka.
Możliwe są 4 wytłumaczenia tego zjawiska. Po
pierwsze, wielopotencjalne komórki macierzyste są
prekursorami zarówno komórek chłoniaka, jak i śródbłonka. Po drugie, komórki guza, które powstają z linii
limfatycznej różnicują się do fenotypu komórek śródbłonka pod wpływem bodźców środowiska. Może dochodzić również do zlewania się komórek śródbłonka
i chłoniaka. W końcu, komórki śródbłonka należące do
układu siateczkowo-śródbłonkowego mogą wchłaniać
na drodze fagocytozy ciałka apoptotyczne zawierające
informację genetyczną komórek guza.
Komentarz
Okazuje się, że zarówno same komórki śródbłonka jak i budowa naczyń krwionośnych w guzie są
niejednorodne i bardziej złożone niż powszechnie
sądzono.
Poznanie skomplikowanych komórkowych i molekularnych mechanizmów, które regulują rozwój
naczyń w nowotworach powinno umożliwić rozwój
bardziej trafnych metod leczenia antyangiogennego
dostosowanych do umiejscowienia i rodzaju guza.
Lekarz Izabella Czajka
Rycina. Unaczynienie guza
Klinika Endokrynologii CMKP, Warszawa
!
AKTUALNOŚCI
Tkanka tłuszczowa narządem wydzielania wewnętrznego
Adipose Tissue as an Endocrine Organ
Erin E. Kershaw and Jeffrey S. Flier
The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism Vol. 89, No. 6 2548-2556
W skład tkanki tłuszczowej oprócz adipocytów wchodzi
macierz łącząca tkanki, tkanka nerwowa, komórki podścieliska naczyniowego oraz komórki immunologiczne.
Wszystkie wymienione elementy są miejscem produkcji
lub przemian różnych biologi cznie czynnych substancji,
stanowiąc narząd wydzielania wewnętrznego.
Substancje produkowane przez tkankę tłuszczową,
z uwagi na ich działanie można podzielić na dwie kategorie. Pierwszą grupę stanowią białka, które wywołują efekt
metaboliczny na inne komórki lub tkanki. Zaliczamy do
nich leptynę, TNF-α (tumor necrosis factor alfa), IL-6
(interleukinę 6), MCP-1 (Macrophages and monocytes
chemoattractant protein), PAI-1 (plasminogen activator
inhibitor), adiponektynę, adipsynę, ASP (acylation stimulating protein), resystynę oraz białka układu RAA (renina-angiotensyna-aldosteron). Drugą grupę związków
produkowanych przez tkankę tłuszczową stanowią enzymy związane z metabolizmem hormonów sterydowych.
Leptyna jest hormonem polipeptydowym zbudowanym z 167 aminokwasów. Działa za pośrednictwem
pięciu typów receptorów leptynowych LEPR: izoformy
długiej zlokalizowanej w podwzgórzu oraz czterech
izoform krótkich znajdujących się w tkankach obwodowych i splocie naczyniówkowym. Jej rola w regulacji
bilansu energetycznego ustroju polega na pośrednictwie
pomiędzy tkanką tłuszczową i ośrodkowym układem
nerwowym. Poza tym leptyna odgrywa ważną rolę w
inicjacji dojrzewania płciowego i utrzymaniu płodności,
w stymulacji procesów hematopoezy i angiogenezy, stymulacji układu immunologicznego, w regulacji gęstości
mineralnej kości.
Wydzielanie leptyny zależy od ilości tkanki tłuszczowej (szczególnie podskórnej) oraz stanu odżywienia.
Innymi czynnikami regulującymi jej poziom są: insulina,
glikokortykoidy, TNF-α i estrogeny, które podwyższają
stężenie leptyny. Natomiast aktywacja receptorów β3
adrenergicznych, androgeny, wolne kwasy tłuszczowe
i hormon wzrostu- obniżają poziom leptyny.
TNF-α jest 26-kDa prozapalną cytokiną. Biologicznie
aktywna forma ma 17kDa. Działa przez dwa typy receptora, I i II zlokalizowane głównie w tkance tłuszczowej
oraz wątrobie. Powodując wzrost wolnych kwasów
tłuszczowych i glukozy nasila insulinooporność oraz
osłabia biologiczne działania insuliny i zmniejsza syntezę
adiponektyny.
IL-6 jest kolejną cytokiną prozapalną produkowaną
przez adipocyty, a także przez fibroblasty, komórki endotelium i miocyty. Dodatnio koreluje z masą ciała i z
insulinoopornością. Jej podwyższone stężenie w surowicy poprzedza rozwój cukrzycy typu 2 oraz wystąpienie
ostrych incydentów sercowo-naczyniowych. IL-6 zwiększa insulinooporność poprzez wpływ na glukoneogenezę, zwiększenie ilości FFA oraz zmniejszenie wydzielania
adiponektyny.
455
Aktualności / Endocrinology News
AKTUALNOŚCI
Wybrane białka o działaniu endokrynnym
Obecne tkanki tłuszczowej
Leptyna
Cytokiny
TNF-α
IL-6
MCP-1 (monocyte chemotactic protein)
Białka związane
PAI-1 (plasminogem activator inhibitor)
z procesem fibrynolizy
Czynniki białkowe
Składowe dopełniacza
Adipsyna(składowa dopełniacza D)
i białka związane
Składowa dopełniacza B
z układem dopełniacza
ASP(acylating stimulation protein)
Lipidy i białka
LPL (lipoprotein lipase)
uczestniczące w
CETP( choloesterol ester transfer protein)
transporcie
Apolipoproteina
i metaboliźmie lipidów
NEFA (nonesterifed fatty acid)
Enzymy związane
Aromataza zależna od cytochromu P-450
z metabolizmem
17βHSD(hydroxysteroid dehydrogenase)
sterydów
11βHSD1
Białka układu RAA
Angiotensynogen
Inne białka
Resystyna
MCP-1 jest białkiem mobilizującym monocyty do
udziału w procesie zapalnym. Podwyższony poziom
MCP-1 obserwuje się u osób otyłych. Białko to zwiększa
insulinooporność i przyspiesza powstawanie miażdżycy
tętnic.
PAI-1 należy do rodziny inhibitorów proteazy serynowej. Działa poprzez zahamowanie fibrynolizy na drodze zmniejszenia inaktywacji aktywatora plazminogenu.
PAI-1 jest podwyższony w przypadkach otyłości, insulinioporności i zespołu metabolicznego X. Uznawany jest
też za czynnik ryzyka wystąpienia cukrzycy typu 2 oraz
chorób układu sercowo-naczyniowego.
Adiponektyna - produkt genu apM1, jest białkiem
złożone z 247 aminokwasów, podobnym strukturalnie
do kolagenu VIII i X oraz składowej C1q dopełniacza.
Adiponektyna występuje w piśmiennictwie również pod
nazwą AdipoQ, GBP28 (gelatin-binding protein) i Acrp
30 (adipocyte complement related protein). Obserwuje się
obniżony poziom tego białka u osób otyłych, w cukrzycy,
insulinooporności, zaburzeniach lipidowych i chorobach
układu sercowo–naczyniowego. Adiponektyny zwiększając oksydację kwasów tłuszczowych w mięśniach szkieletowych, obniża ich stężenie i zmniejsza insulinooporność.
Wykazuje także działanie przeciwzapalne poprzez hamowanie aktywności mielomonocytów, fagocytów oraz
produkcji TNF-α przez makrofagi.
Adipsyna jest jedną z kilku składowych dopełniacza
(składowa D) wywodzących się z tkanki tłuszczowej
i odpowiedzialnych za enzymatyczną produkcję ASP
(acylation stimulating protein). ASP jest białkiem układu
dopełniacza odpowiedzialnym za metabolizm glukozy
i lipidów. Zarówno adipsyna jak i ASP dodatnio korelują
z ilością tkanki tłuszczowej, insulinoopornością, dyslipidemią i częstością występowania chorób układu sercowonaczyniowego.
Resystyna jest 12-kDa polipeptydem należącym do
rodziny białek bogatych w cysteinę. Wybiórczo osłabia
wpływ insuliny na produkcję wątrobową glukozy, nasilając insulinooporność. Rezyztyna dodatnio koreluje
z zawartością tkanki tłuszczowej i insulinoopornością.
Białka układu RAA (renina-angiotensyna-aldosteron).
W tkance tłuszczowej produkowane są również substancje wchodzące w skład układu renina-angiotensyna-aldosteron. Są to renina, angiotensynogen, angiotensyna I,
456
Receptory obecne
w tkance tłuszczowej
Rodzaj
Receptory dla
„tradycyjnych”
hormonów
Receptor
Insuliny
Glukagonu
GH
TSH
Gastryny/CCK-B
GLP-1(Glukagon like peptide)
Angiotensyny II typ 1 i 2
Receptory jądrowe
Glukokortykoidowy
Witaminy D
Hormonów tarczycowych
Androgenów
Estrogenów
Progesteronu
Receptory dla cytokin
Leptyny
IL–6
TNF-α
Receptory dla
α1, α2, β1, β2, β3
katecholamin
angiotensyna II, receptory angiotensynowe typu 1 i 2 oraz
enzym konwertujący angiotensynę. W patogenezie otyłości, insulinooporności i nadciśnienia tętniczego mogą one
pełnić ważną rolę autokrynną, parakrynną i endokrynną
Drugą grupę związków produkowanych przez tkankę
tłuszczową stanowią enzymy zaangażowane w metabolizm hormonów sterydowych. Zaliczamy do nich enzymy
biorące udział w metaboliźmie hormonów płciowych i glikokortykoidów. Pomimo, że hormony płciowe są produkowane przez gonady i nadnercza, pełna gama enzymów
biorących udział w ich przemianach występuje w tkance
tłuszczowej. Spotykamy tu między innymi aromatazę zależną od cytochromu P450, 3β-dehydrogenazę hydroksysteroidową, 3α-dehydrogenazę hydroksysteriodową, 11βdehydrogenazę hydroksysteroidową, 17β-dehydrogenazę
hydroksysteroidową, 7α-hydroksylazę, 17α-hydroksylazę,
5α-reduktazę, UPD-glukuronotransferazę.
Komentarz
Ostatnie doniesienia przyniosły radykalną zmianę poglądów dotyczącą tkanki tłuszczowej. Za sprawą wykrytych
adipocytokin zaczęto postrzegać tkankę tłuszczową jako
narząd wydzielania wewnętrznego. W jednym poprzednich numerów Endokrynologii Polskiej przedstawiono
artykuł Anastassios Pittas’a zatytułowany Adipocytokiny
i insulinooporność. Obecna publikacja jest niejako
kontynuacją i rozszerzeniem myśli zawartych w tamtym
artykule. Okazuje się, że w tkance tłuszczowej powstaje,
bądź ulega przemianom znacznie więcej biologicznie
czynnych substancji niż dotychczas sądzono. Są to nie
tylko klasyczne produkty tkanki tłuszczowej takie jak
leptyna czy adiponektyna, ale również liczne cytokiny
prozapalne, hormony sterydowe, hormony układu reninaangiotensyna-aldosteron. Wytwarzane są również liczne
enzymy biorące udział w metaboliźmie kortykosterydów
i hormonów płciowych. Tkanka tłuszczowa pełni
funkcję narządu endokrynnego regulującego nie tylko
gospodarkę energetyczną ustroju, ale również wiele
procesów ogólnoustrojowych; wpływa między innymi
na insulinooporność, nadciśnienie tętnicze, gospodarkę
lipidową, reguluje procesy płciowe.
Piotr Dudek
Klinika Endokrynologii CMKP
e-mail: [email protected]