Pobierz artykuł

ONKOLOGIA
Dr n. med. Monika Paul-Samojedny1, dr n. med. Anna Fila-Daniłow1, dr n. med. Magdalena Wyszyńska2
1
Wydział Farmaceutyczny z Oddziałem Medycyny Laboratoryjnej, Katedra i Zakład Genetyki Medycznej
Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach
Kierownik Katedry: prof. dr hab. n. med. Jan Kowalski
2
Wydział Farmaceutyczny z Oddziałem Medycyny Laboratoryjnej, Katedra i Zakład Patologii
Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach
Kierownik Katedry: dr hab. n. med. Barbara Stawiarska-Pięta
Rola badań patomorfologicznych
i molekularnych w wyborze
leczenia raka płuca (NDRP)
Rak płuca jest najczęściej rozpoznawanym nowotworem złośliwym na świecie – każdego roku diagnozuje się go u około
1,6 mln osób [Ferlay i wsp., 2010] – i jest jednocześnie główną przyczyną zgonów (około 1,4 mln chorych/rok; w samej Europie
270 tys. chorych/rok) z powodu nowotworów złośliwych zarówno wśród mężczyzn, jak i kobiet [Malvezzi i wsp., 2013]. Statystyki
wskazują, że na raka płuca umiera więcej chorych niż na raka jelita grubego, sutka i prostaty łącznie [American Cancer Society: What
are the key statistics about lung cancer. Available at: http://www.cancer.org/cancer/lungcancer-non-smallcell/detailedguide/nonsmall-cell-lung-cancer-key-statistics. Lastaccessed, September 2013.]. Niestety uogólnioną postać choroby stwierdza się u ponad
40% pacjentów, dla których mediana czasu przeżycia wynosi 6-10 miesięcy [Goldstraw i wsp., 2007].
Niestety nawet stały postęp w diagnostyce i terapii tego
24 lutego 2014 r. w sprawie wykazu refundowanych leków,
nowotworu nie warunkuje zadowalającego efektu, jeśli cho-
środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowe-
dzi o 5-letnie przeżycia, które w przypadku chorych z nie-
go oraz wyrobów medycznych (D. U. MZ 2014.42)]. Wymie-
drobnokomórkowym typem tego nowotworu wynoszą tyl-
nione leki mogą być stosowane w I i II linii leczenia w przypad-
ko około 15% [Krzakowski, 2011; Rzyman, 2008]. Jest to
ku pacjentów z niektórymi typami morfologicznymi NDRP
spowodowane przede wszystkim, tak jak wspomniano, roz-
w stadium miejscowego zaawansowania (chorzy pozbawieni
poznawaniem tego nowotworu w wysokim stopniu zaa-
możliwości leczenia radykalnego) lub u chorych z uogólnionym
wansowania, a także niemożliwością przeprowadzenia rady-
procesem nowotworowym, u których obecna jest mutacja ak-
kalnego leczenia chirurgicznego [Didkowska, 2013].
Na świecie i w Polsce wzrasta obecnie znacząco liczba dia-
tywująca w genie EGFR [John i wsp., 2009]. Dostępny jest
również pierwszy nieodwracalny inhibitor receptorów z rodzi-
gnostycznych badań genetycznych pozwalających na prawidło-
ny ErbB (EGFR, HER2 i HER4) – afatynib oraz inhibitor kinazy
wą kwalifikację chorych z niedrobnokomórkowym rakiem płu-
tyrozynowej ALK (ang. anaplastic lymphoma kinase) – kryzoty-
ca (NDRP) do ukierunkowanej molekularnie farmakoterapii.
nib będący selektywnym, ATP-kompetytywnym inhibitorem ki-
Zgodnie z obwieszczeniem Ministra Zdrowia w sprawie
nazy tyrozynowej ALK, a zarejestrowanym przez FDA w sierp-
wykazu refundowanych leków, środków spożywczych specjal-
niu 2011 roku w leczeniu zaawansowanego i przerzutowego
nego przeznaczenia żywieniowego oraz wyrobów medycz-
niedrobnokomórkowego raka płuca z ekspresją ALK.
nych (1 marca 2014 roku), ukierunkowana molekularnie terapia chorych na NDRP prowadzona w ramach programu leko-
Rak płuc – charakterystyka
wego obejmuje stosowanie dwóch inhibitorów kinazy tyrozynowej (IKT) EGFR (ang. epidermal growth factor receptor) –
Rak płuca jest najczęściej rozpoznawanym nowotworem
erlotynibu i gefitynibu [Obwieszczenie Ministra Zdrowia z dnia
złośliwym w Polsce. Szacuje się, że każdego roku diagnozo-
ŚWIAT ME DY CY NY I FAR MA CJI
104
LUTY 2016
ONKOLOGIA
wanych jest około 16 tys. nowych przypadków tego nowo-
możliwe zastosowanie radykalnego leczenia, dochodzi do
tworu u mężczyzn i około 6 tys. przypadków wśród kobiet,
miejscowego nawrotu choroby lub wystąpienia przerzutów
zaś standaryzowane współczynniki zachorowalności wyno-
odległych. Wyniki terapii są niezadowalające, ponieważ
szą odpowiednio około 53 i 17/100 tys. osób. Jednocześnie
wskaźnik 5-letniego przeżycia całkowitego wynosi poniżej
rak płuca stanowi przyczynę największej liczby zgonów
15% [Jemal i wsp., 2005].
w przypadku obu płci [Krajowy Rejestr Nowotworów,
Dobór terapii w przypadku chorych z NDRP jest zależ-
2014]. Ryzyko zachorowania na raka płuca jest bezpośre-
ny od stadium zaawansowania nowotworu, ogólnego stanu
dnio związane z czynnym lub biernym narażeniem na dzia-
chorego i współwystępowania innych chorób. Terapia
łanie rakotwórczych składników dymu tytoniowego (około
NDRP obejmuje leczenie chirurgiczne, radio- i chemiotera-
90% wszystkich zachorowań), jak również, choć w mniej-
pię oraz leczenie ukierunkowane na określone cele moleku-
szym stopniu, z ekspozycją na niektóre czynniki środowiska,
larne [Sierko i Wojtukiewicz, 2008]
zarówno chemiczne, jak i fizyczne – np. narażenie na działanie metali radioaktywnych i gazowych, produkty ich rozpa-
Badania molekularne w wyborze terapii
du, arsenu, azbestu, chromu, niklu, związków węglowodo-
niedrobnokomórkowego raka płuca
rowych, a także czynników genetycznych.
W około 95% przypadków stwierdza się któryś z 4 typów
Obecnie do badań molekularnych istotnych w kwalifika-
histologicznych raka płuca – raka gruczołowego (około 40%
cji chorych do terapii celowanej wykorzystuje się badanie
przypadków – najczęstszy u osób niepalących), raka płasko-
immunohistochemiczne umożliwiające wykrycie ekspresji
nabłonkowego (około 30% przypadków), raka drobnoko-
EGFR, fluorescencyjną hybrydyzacją in situ – do wykrywania
mórkowego (około 15% przypadków) oraz raka wielkoko-
amplifikacji genu EGFR – oraz metody genetyczne pozwala-
mórkowego (około 10% przypadków). Klasyfikacja nabłon-
jące na wykrywanie mutacji w genach EGFR, K-Ras i ALK.
kowych nowotworów płuca według Światowej Organizacji
Zdrowia z 2004 roku jest oparta na kryteriach ustalonych na
Znaczenie mutacji w genie EGFR
podstawie mikroskopowej oceny materiału pooperacyjnego, co niestety w przypadku zaawansowanych nowotwo-
Najczęściej zmutowanym genem w przypadku NDRP
rów miało ograniczoną wartość. Rozszerzenie diagnostyki
jest gen EGFR, zaś powszechnie wykrywaną mutacją w tym
pozwoliło na wprowadzeniew 2011 roku zmodyfikowanej
genie jest mutacja typu delecji w eksonie 19 oraz mutacja
klasyfikacji raków gruczołowych opracowanej przez Między-
punktowa p.L858R w eksonie 21 (85-90%) [Gazdar i wsp.,
narodowe Stowarzyszenie do Badań nad Rakiem Płuca (IA-
2004; Pao i Miller, 2005]. Ponadto stwierdza się obecność in-
SLC, ang. International Association for the Study of Lung
nych mutacji o znaczeniu klinicznym i są to następujące muta-
Cancer). Wyróżnia się następujące typy histologiczne raka
cje punktowe: p.V765A, p.T783A, p.V774A, p.S784P, and
płuca: niedrobnokomórkowy rak płuca – NDRP (80%;
p.V769A [Chou i wsp., 2005; Wu i wsp., 2011; Xu i wsp.,
w tym: rak płaskonabłonkowy 30%, rak gruczołowy 35%;
2009; Xing i wsp., 2014; Berge i wsp., 2013]. Obecnie mu-
rak wielkokomórkowy 10% oraz inne rzadkie typy histolo-
tacje w genie EGFR są najsilniejszym markerem predykcyjnym
giczne 5%) oraz drobnokomórkowy rak płuca (DRP) 20%
wydajności terapii z zastosowaniem inhibitorów kinaz tyrozy-
[Jemal i wsp., 2005; Aramburu i wsp., 2015]
nowych [Lara-Guerra i wsp., 2009; Roberts i wsp., 2010].
Niedrobnokomórkowy rak płuca – charakterystyka
w komórkach nowotworowych pozwala na kwalifikację cho-
Wykrycie mutacji w genie EGFR lub rearanżacji genu ALK
rych z NDRP do ukierunkowanej molekularnie terapii z wyNiedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP, ang. Non-
korzystaniem inhibitorów kinaz tyrozynowych [John i wsp.,
small celllung cancer, NSCLC) to niejednorodna grupa no-
2009]. Analiza taka powinna zostać wykonana w przypadku
wotworów charakteryzujących się odmiennymi cechami hi-
chorych z rozpoznanym NDRP o innym utkaniu niż płasko-
stopatologicznymi, molekularnymi i mających różny prze-
nabłonkowe, z kolei wykrywanie rearanżacji genu ALK
bieg kliniczny. Jest to jeden z najczęściej występujących no-
u chorych z rozpoznanym rakiem gruczołowym lub z obe-
wotworów, stanowiący główną przyczynę zgonów z powo-
cną komponentą utkania gruczołowego. W takich przypad-
du choroby nowotworowej. Jest zwykle rozpoznawany
kach stopień zróżnicowania histologicznego nie wpływa na
w III lub IV stadium zaawansowania (70-80% przypadków).
wskazanie do diagnostyki molekularnej [Travis i wsp., 2011;
Nawet w przypadku chorych, u których wyjściowo jest
Travis i wsp., 2013; Szumera-Ciećkiewicz i Olszewski, 2010;
ŚWIAT ME DY CY NY I FAR MA CJI
105
LUTY 2016
ONKOLOGIA
Lindeman i wsp., 2013; Shim i wsp., 2013; Pirker i wsp.,
W przypadku wspomnianych chorych obserwowano także
2010]. Dodatkowo dopuszcza się przeprowadzenie badania
wyższy odsetek odpowiedzi na leczenie oraz wyższy odsetek
molekularnego w kierunku obecności mutacji w genie EGFR
jednorocznych przeżyć, czego nie stwierdzono w grupie cho-
w przypadku chorych, u których niemożliwe jest ustalenie ty-
rych bez amplifikacji genu EGFR w porównaniu z grupą otrzy-
pu morfologicznego NDRP (ang. not othervise specified,
mującą placebo [Tsao i wsp., 2006; Zhang i wsp., 2008].
NOS) [Szumera-Ciećkiewicz i Olszewski, 2010; Lindeman
i wsp., 2013; Shim i wsp., 2013; Pirker i wsp., 2010].
Dostępne obecnie na rynku farmaceutycznym inhibitory
EGFR to erlotynib, gefitynib i cetuksymab.
Najczęściej wykrywanymi mutacjami w genie EGFR jest
delecja w eksonie 19 i substytucja w eksonie 21 wykrywane
w około 15% przypadków NDRP. Stwierdzono, że obecność wspomnianych mutacji wiąże się z większą wrażliwo-
W badaniach retrospektywnych i prospektywnych potwier-
ścią komórek nowotworowych na działanie gefitynibu, nato-
dzono, że stosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej EGFR
miast nie potwierdzono wpływu ich obecności na zwiększe-
w przypadku chorych z zaawansowanym rakiem niedrobnoko-
nie prawdopodobieństwa przeżycia chorych leczonych erlo-
mórkowym płuca z obecną mutacją aktywującą w genie EGFR
tynibem [Bell i wsp., 2005; Riely i wsp., 2006].
pozwala uzyskać ponad 60% pozytywnych odpowiedzi na pro-
Udowodniono natomiast, że erlotynib zwiększa prawdo-
wadzoną terapię oraz wydłużyć czas życia wolnego od progre-
podobieństwo przeżycia chorych z zaawansowanym NDRP,
sji do 12 miesięcy, w porównaniu ze standardowo stosowaną
u których w komórkach nowotworowych występuje „dzika”
chemioterapią [Maemondo i wsp., 2010; Mitsudomi i wsp.,
forma genu K-Ras. Ponadto ustalono, że obecność mutacji
2010; Rosell i wsp., 2012; Zhou i wsp., 2011].
w genie K-Ras w przypadku osób palących uniewrażliwia ich na
Jak ustalono, skuteczność terapii z zastosowaniem inhibito-
działanie inhibitorów kinaz tyrozynowych, nawet jeśli stwier-
rów kinazy tyrozynowej EGFR może być uwarunkowana kilko-
dzana jest nadmierna ekspresja receptora dla EGF i amplifikacja
ma czynnikami. Istnieje związek pomiędzy nadekspresją EGFR
genu EGFR w komórkach nowotworowych [Zhu i wsp.,
na powierzchni komórek nowotworowych a efektem leczenia
2008]. Wiadomo także, że z występowaniem mutacji centrum
erlotynibem i gefitynibem. U około 11% pacjentów obserwuje
katalitycznego kinazy tyrozynowej (T790M) w eksonie 20 (za-
się amplifikację genu (stosunek liczby kopii genu EGFR do liczby
miana treoniny na metioninę) związana jest oporność na tera-
chromosomów 7 pary wynosi powyżej 2) lub wykrywa się po-
pię z zastosowaniem inhibitorów kinaz tyrozynowych [Mitsu-
nad 15 kopii genu EGFR w ponad 10% komórek nowotworo-
domi i wsp., 2005]. Podobną zależność obserwuje się w przy-
wych. Uważa się, że terapia z zastosowaniem inhibitorów kinaz
padku insercji w eksonie 20 między aminokwasami w pozycji
tyrozynowych powinna być również skuteczna w przypadku
767-774 (trzecia w kolejności spośród najczęściej występują-
34% chorych z wysoką polisomią obserwowaną wówczas, je-
cych mutacji w genie EGFR – wykrywana w 4-9,2% przypad-
śli w ponad 40% komórek nowotworowych występuje powy-
ków NDRP) [Arcila i wsp., 2013]. Wyniki innych badań wska-
żej 4 kopii genu EGFR [Tsao i wsp., 2006; Zhang i wsp., 2008].
zują na obecność w tym eksonie mutacji A763_Y764insFQEA,
W dwóch odrębnych badaniach oceniających skuteczność gefi-
wiążącej się z kolei z wrażliwością na terapię z zastosowaniem
tynibu (badanie ISEL) oraz erlotynibu (badanie BR.21) wykaza-
inhibitorów kinaz tyrozynowych [Yasuda i wsp., 2013]. W 16%
no, że w przypadku chorych leczonych z zastosowaniem inhi-
przypadków raka płuca obserwuje się występowanie tzw. wa-
bitora kinazy tyrozynowej, u których komórki nowotworowe
riantu III mutacji EGFR-EGFRvIII (DEGFR). Obecność tej muta-
wykazywały ekspresję EGFR, prawdopodobieństwo przeżycia
cji warunkuje utratę miejsca wiążącego ligand i stałą aktywację
było nieznacznie wyższe w porównaniu z grupą otrzymującą
domeny wewnątrzkomórkowej receptora niezależnie od ligan-
placebo, zaś w grupie chorych, u których nie obserwowano
du [Okamoto i wsp., 2003; Wojtukiewicz i wsp., 2010].
ekspresji EGFR na komórkach nowotworowych prawdopodobieństwo przeżycia było zbliżone w przypadku pacjentów
Rearanżacje genu ALK
otrzymujących TKI i pacjentów, którym podawano placebo
[Tsao i wsp., 2006; Hirsch i wsp., 2006]. Wyniki większości
Po raz pierwszy w 2007 roku dwie niezależne grupy bada-
przeprowadzonych badań klinicznych obejmujących ocenę sku-
czy opisały rearanżacje w genie ALK występujące w przypadku
teczności stosowania erlotynibu i gefitynibu u chorych z zaa-
niewielkiego odsetka chorych z niedrobnokomórkowym ra-
wansowanym rakiem płuca potwierdziły, że obecność amplifi-
kiem płuca [Rikova i wsp., 2007; Soda i wsp., 2007]. W przy-
kacji genu EGFR lub wysokiej polisomii w komórkach nowo-
padku tego typu nowotworu wspomniana rearanżacja jest wy-
tworowych warunkuje zwiększenie prawdopodobieństwa
nikiem fuzji genu ALK z genem EML-4 (ang. echinoderm micro-
przeżycia chorych w stosunku do grupy otrzymującej placebo.
tubule-associated protein-like 4), powstającej w wyniku inwer-
ŚWIAT ME DY CY NY I FAR MA CJI
106
LUTY 2016
ONKOLOGIA
sji krótkiego ramienia chromosomu 2 [inv(2)(p21;p23)] prowa-
co z kolei zaburza funkcjonowanie układu immunologicznego,
dzącej do połączenia eksonów 1–13 genu EML-4 z eksonami
powodując m.in. zmniejszenie syntezy cytokin i hamowanie
20–29 genu ALK. Obecność genu fuzyjnego EML4-ALK obser-
aktywności proliferacyjnej limfocytów T. Zablokowanie szlaku
wuje się u 3-5% chorych na NDRP [Camidge i wsp., 2012; So-
PD-1/PD-L1 przez specyficzne przeciwciało warunkuje czę-
lomon i wsp., 2009]. Powstające w konsekwencji chimeryczne
ściowo przywrócenie produkcji cytokin i zwiększenie prolifera-
białko EML4-ALK zawiera N-końcową domenę EML4 i frag-
cji limfocytów T, co potwierdza, że wspomniany szlak odgry-
ment C-końcowy wewnątrzkomórkowej domeny kinazy tyro-
wa istotną rolę w występującej u pacjentów z NDRP dysfunk-
zynowej ALK. Fuzja genów warunkuje niezależną od liganda di-
cji limfocytów T CD8+. Zablokowanie tego szlaku stanowi po-
meryzację domeny kinazy ALK, co z kolei prowadzi do krzyżo-
tencjalny cel terapeutyczny w przypadku chorych z NDRP
wej fosforylacji cząsteczek ALK i samoaktywacji. Taka stała akty-
[Zhang i wsp., 2010]. Lekami skierowanymi przeciwko białku
wacja kinazy ALK odpowiada zaś za indukcję proliferacji i zaha-
PD-1 są ludzkie przeciwciała monoklonalne – niwolumab
mowanie procesu apoptozy [Soda i wsp., 2007]. Teoretycznie
i pembrolizumab [Zielinski i wsp., 2013; Langer i wsp., 2014].
wystąpienie rearanżacji genu ALK wyklucza jednoczesne wystę-
Najważniejszymi obecnie badanymi i stosowanymi inhibitora-
powanie mutacji w genach KRAS i EGFR [Shaw i Solomon,
mi PD-1 i PD-L1 są: pembrolizumab, nivolumab, avelumab
2011], ale w przypadku około 8% chorych z rearanżacją genu
(MSB0010718C), MPDL3280A i MEDI4736.
ALK obserwowano jednocześnie występowanie mutacji w ge-
Podczas konferencji AACR (ang. American Association
nie EGFR lub KRAS [Kris i wsp., 2011]. W przypadku chorych
for Cancer Research) przedstawiono wyniki leczenia cho-
z obecnym genem fuzyjnym EML4-ALK również możliwe jest
rych z zaawansowanym rakiem płuca pembrolizumabem –
zastosowanie leku ukierunkowanego molekularnie. Badano
lekiem zarejestrowanym dotychczas do leczenia czerniaka
działanie ponad 120 kinaz jako potencjalnego doustnego selek-
i będącym na etapie badań klinicznych w przypadku innych
tywnego inhibitora ALK i c-MET (c-mesenchymal-epithelial
typów nowotworów.
transition). Jedynie w przypadku kryzotynibu potwierdzono je-
Pembrolizumab (pierwotna nazwa: MK-3475 i lambrolizu-
go 20-krotnie silniejsze selektywne powinowactwo do hamo-
mab) to humanizowane przeciwciało monoklonalne uzyskiwa-
wania aktywności kinaz ALK i MET [Kwak i wsp., 2009]. Wyni-
ne metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika
ki badań in vitro i in vivo wskazują, że kryzotynib hamuje fosfo-
chińskiego i mające zdolność wiązania się z receptorem PD-1
rylację ALK i transdukcję sygnału, a w rezultacie odpowiada za
(ang. programmed cell death-1, izotyp IgG4/kappa ze stabilizu-
zatrzymanie cyklu komórkowego na granicy faz G1-S i indukcję
jącą modyfikacją sekwencji regionu Fc) i blokowania jego od-
apoptozy [Christensen i wsp., 2007].
działywania z ligandami PD-L1 i PD-L2, znajdujących się na po-
Wyniki badań I fazy z wykorzystaniem kryzotynibu
wierzchni komórek nowotworowych. PD-1 ulega ekspresji na
w przypadku pacjentów z NDRP i obecnym genem fuzyj-
aktywowanych limfocytach T (CD8+ i CD4+), limfocytach B,
nym EML4-ALK wskazały na 57% odsetek odpowiedzi na
monocytach, komórkach NK, komórkach prezentujących an-
leczenie i 90% poziom kontroli choroby, co pozwoliło za-
tygen (APC), włącznie z komórkami dendrytycznymi. Oddzia-
twierdzić lek przez Agencję Żywności i Leków do leczenia
ływanie białka PD-1 z ligandami PD-L1/PD-L2 wpływa nega-
zaawansowanego NDRP [Li i wsp., 2013].
tywnie na funkcję limfocytów T i B, co prowadzi do zmniejszenia produkcji cytokin i syntezy przeciwciał, hamując tym samym
Rola szlaku PD-1-PDL-1/PDL-2 u chorych z NDRP
odporność przeciwnowotworową [Okazaki i wsp., 2013].
Pembrolizumab pozwala uruchomić system odpornościowy
Nowotwory wykorzystują ścieżkę sygnałową PD-1 do
i rozpoznawać mu komórki nowotworowe.
unikania nadzoru układu immunologicznego. Białko PD-1 na-
Pembrolizumab wspomaga odpowiedź limfocytów T,
leży do białek regulujących programowaną śmierć komórek
w tym także odpowiedź przeciwnowotworową, dzięki ha-
i jest receptorem hamującym z nadrodziny białek B7-CD28
mowaniu wiązania PD-1 z PD-L1 i PD-L2 ulegających eks-
[Ishida i wsp., 1992]. Ligand wymienionego białka – PD-L1 –
presji na komórkach prezentujących antygen, na komórkach
odgrywa istotną rolę w przypadku limfocytów T CD8 , które
nowotworowych i innych typach komórek w mikrośrodo-
utraciły swoją aktywność podczas przewlekłego zakażenia wi-
wisku guza. Pembrolizumab podaje się dożylnie, stąd też
rusowego. Wykazano, że ekspresja białka PD-L1 w guzach li-
wykazuje on całkowitą dostępność biologiczną bezpośre-
tych koreluje znacząco z niekorzystnym rokowaniem. Stwier-
dnio po podaniu. Objętość dystrybucji leku w stanie stacjo-
dzono ponadto, że limfocyty T CD8 naciekające powierzch-
narnym jest niewielka, co potwierdza występowanie ograni-
nię guza charakteryzują się zwiększoną ekspresją białka PD-1,
czonej pozanaczyniowej jego dystrybucji. Pembrolizumab,
+
+
ŚWIAT MEDYCYNY I FARMACJI
107
LUTY 2016
ONKOLOGIA
podobnie jak inne przeciwciała, nie wiąże się z białkami oso-
response rate, ORR) dla całej grupy badanej wyniósł 19,4%
cza w sposób swoisty. Ulega katabolizmowi w sposób nie-
(95% CI 16,0–23,2), 24,8% (95% CI: 16,7–34,3) w przypad-
specyficzny, a metabolizm leku nie przyczynia się do jego eli-
ku nie leczonych wcześniej pacjentów oraz 18,0% (95% CI:
minacji. Ogólnoustrojowy klirens pembrolizumabu wynosi
14,4–22,2) u pacjentów wcześniej leczonych. Mediana czasu
~0,2 l/dobę (CV: 41%), natomiast czas półtrwania w koń-
trwania odpowiedzi przekroczyła 1 rok – 12,5 miesiąca w przy-
cowej fazie eliminacji wynosi ~26 dni (CV: 43%).
padku wszystkich chorych, którzy odpowiedzieli na leczenie
Bezpieczeństwo stosowania leku oceniano w badaniach to-
niezależnie od stopnia ekspresji PD-L1. Z kolei u wcześniej le-
ksyczności po wielokrotnym podaniu dożylnym makakom ja-
czonych chorych mediana czasu trwania odpowiedzi wyniosła
wajskim dawek wynoszących 6, 40 lub 200 mg/kg mc. raz na
10,4 miesiąca i 23,3 miesiąca u wcześniej nieleczonych pacjen-
tydzień (badanie trwające 1 miesiąc) lub raz na dwa tygodnie
tów. Z kolei mediana przeżycia wolnego od progresji choroby
(badanie trwające 6 miesięcy), z następującym 4-miesięcznym
wyniosła 3,7 miesiąca (95% CI 2,9–4,1 miesiąca) w przypadku
okresem bez leczenia. W obu przypadkach nie zaobserwowa-
wszystkich chorych, 3,0 miesiące (95% CI 2,2–4,0) dla wcze-
no objawów o znaczeniu toksykologicznym, zaś poziom ekspo-
śniej leczonych chorych oraz 6,0 miesięcy (95% CI 4,1–8,6)
zycji bez obserwowanych działań niepożądanych wynosił
u chorych nie poddanych wcześniej leczeniu. Ponadto mediana
w obu przypadkach ³200 mg/kg mc., czyli 19-krotnie więcej niż
przeżycia całkowitego wynosiła odpowiednio 12 miesięcy
poziom ekspozycji u ludzi podczas stosowania największej oce-
(9,3–14,7 miesiąca), 9,3 miesiąca (8,4–12,4) i 16,2 miesiąca
nianej klinicznie dawki równej 10 mg/kg mc.
(16,2 – do wartości nieosiągniętej) we wskazanych grupach pa-
Pembrolizumab to pierwszy zarejestrowany lek dla cho-
cjentów. W badaniu podjęto także próbę określenia biomarke-
rych z NDRP, u których komórki nowotworowe wykazują
ra odpowiedzi wykazując, że ekspresja PD-L1 w przynajmniej
ekspresję PD-L1. Lek zarejestrowano łącznie z testem oce-
50% komórek nowotworowych koreluje z największym praw-
niającym tę ekspresję (PD-L1 HIS 22C3 pharmDx)
dopodobieństwem odpowiedzi na pembrolizumab. Ustalono,
[http://www.cancernetwork.com/lung-cancer/fda-appro-
że mediana przeżycia wolnego od progresji choroby w przy-
ves-keytruda-metastatic-non-small-cell-lung-cancer].
Skuteczność pemrolizumabu wykazano w przypadku 61
padku chorych, u których obserwowano ekspresję PD-L1 w co
najmniej 50% komórek nowotworowych wyniosła 6,3 miesią-
chorych z niedrobnokomórkowym rakiem płuca z ekspresją
ca (95% CI 2,9–12,5 miesiąca) w porównaniu z 3,3 miesiąca
PD-L1, u których obserwowano progresję choroby po zasto-
(95% CI 2,1–4,1) i 2,3 miesiąca (2,1–4,0) u chorych z ekspre-
sowaniu pochodnych platyny bądź po leczeniu celowanym
sją PD-L1, wynoszącą odpowiednio 1–49% i poniżej 1% [Ga-
w przypadku obecności mutacji w genie EGFR lub rearanżacji
ron i wsp., 2015].
genu ALK. Chorym podawano pembrolizumab w dawce 10
Przeprowadzono kilka badań z udziałem chorych z nie-
mg/kg masy ciała co 2 lub 3 tygodnie. Stwierdzono, że całkowi-
drobnokomórkowym rakiem płuca, w których oceniano sku-
ty odsetek odpowiedzi wynosił 41%, zaś czas odpowiedzi na
teczność pembrolizumabu stosowanego w monoterapii lub
leczenie mieścił się w zakresie od 2,1 do 9,1 miesiąca. Znane
w postaci terapii skojarzonej jako terapii pierwszego lub drugie-
są także wyniki badania Keynote-001, w którym uczestniczyło
go rzutu. Badania Keynote 042 (NCT02220894) i Keynote
w sumie 495 pacjentów z NDRP poddanych terapii z zastoso-
024 (NCT02142738) to randomizowane badania III fazy
waniem ³1 cyklu podawania pembrolizumabu w dawce
z udziałem nieleczonych wcześniej pacjentów, u których
2 mg/kg lub 10 mg/kg co 3 tygodnie, lub w dawce 10 mg/kg co
stwierdzono ekspresję PD-L1-dodatnie oraz zaawansowaną
2 tygodnie do momentu progresji choroby, zgonu, wycofania
lub przerzutową postać NDRP bez mutacji genu EGFR lub re-
z badania lub wystąpienia nietolerowalnej toksyczności. Nie wy-
aranżacji genu ALK. Pacjentom będzie podawane losowo 200
kazano różnic w skuteczności i bezpieczeństwie stosowania
mg pembrolizumabu lub pochodne platyny. Z kolei w badaniu
różnych dawek. Pojawiające się działania niepożądane leku, ta-
Keynote 010 (NCT01905657) zostanie oceniona skuteczność
kie jak zmęczenie, świąd skóry i zmniejszenie apetytu, podda-
pembrolizumabu jako leczenie drugiego rzutu w porównaniu
wały się leczeniu. Działania niepożądane trzeciego lub wyższe-
z docetakselem w przypadku progresji po chemioterapii opar-
go stopnia obserwowano w przypadku 47 (9,5%) chorych,
tej na pochodnych platyny u 920 pacjentów. W badaniu Key-
a część z tych działań miała związek ze stosowaną chemiotera-
note 021 (NCT02039674) wzięło udział 320 pacjentów
pią. U 9 chorych (1,8%) pojawiło się zapalenie płuc trzeciego
w wieku od 18–75 lat z zaawansowanym lub przerzutowym
lub wyższego stopnia, a jeden chory zmarł. Obserwowano tak-
NDRP. W I etapie określono optymalną kombinację pembro-
że działania niepożądane związane z infuzją leku oraz niedo-
lizumabu z chemioterapią lub ipilimumabem, zaś w II etapie
czynność tarczycy. Całkowity odsetek odpowiedzi (ang. overall
porównano skuteczność pembrolizumabu w skojarzeniu
ŚWIAT MEDYCYNY I FARMACJI
108
LUTY 2016
ONKOLOGIA
z chemioterapią do samej chemioterapii oraz oceniono opty-
zana z zaburzeniem formowania się wrzeciona podziałowe-
malną kombinację ipilimumabu i pembrolizumabu. Z kolei
go, co z kolei może wpłynąć na skuteczność doksetakselu lub
w badaniu Keynote 037 (NCT02178722) zostanie oceniona
paklitakselu – leków oddziałujących z wrzecionem podziało-
skuteczność połączenia pembrolizumabu i inhibitora 2,3-dio-
wym. Z kolei wysoka jego ekspresja warunkuje intensywne
ksygenazy indoleaminy (IDO1) – INCB024360. Część pierw-
tworzenie się wrzeciona uwrażliwiając komórki nowotworo-
sza badań I fazy ma na celu ustalenie optymalnej dawki dla ba-
we na działanie wymienionych leków. Zaobserwowano, że
dań II fazy (pacjenci z NDRP, randomizowane badanie
niska ekspresja genu BRCA1 koreluje natomiast z pozytywną
z podwójnie ślepą próbą) z zastosowaniem terapii skojarzonej
odpowiedzią komórek nowotworowych na działanie związ-
z wykorzystaniem INCB024360 w połączeniu z pembrolizu-
ków platyny formujących addukty z DNA komórek nowo-
mabem [Khoja i wsp., 2015]. Ponadto w badaniu Keynote 028
tworowych i zaburzających w ten sposób proces replikacji
stwierdzono bardzo dobrą tolerancję leczenia chorych na
[Yang i wsp., 2013; Rosell i wsp., 2007].
drobnokomórkowego raka płuca z niepowodzeniem po stan-
Dwa kolejne z wymienionych genów – ERCC1 (excision
dardowej chemioterapii i ekspresją PD-L1 w wycinkach z gu-
repair cross-complementation group 1) i RRM1 (ribonucleo-
za, a także obiecującą aktywność leku (25% częściowych od-
tide reductase M1) – także mają istotne znaczenie w przy-
powiedzi, 4/16 chorych) [Ott i wsp., 2015].
padku pacjentów z NDRP. Pierwszy z wymienionych genów
Garon i wsp. (2015) badali 495 pacjentów otrzymują-
to jeden z najważniejszych uczestniczących w procesie na-
cych pembrolizumab (w dawce 2 mg lub 10 mg/ kg mc. po-
prawy DNA przez wycinanie nukleotydów i ulegający eks-
dawanej co 3 tygodnie, lub 10 mg/kg mc. podawanej co 2 ty-
presji w odpowiedzi na pojawiające się wiązania krzyżowe
godnie). Wśród wszystkich pacjentów odsetek odpowiedzi
w nici DNA. Ekspresja tego genu ma także istotne znaczenie
wynosił 19,4%, a mediana czasu trwania odpowiedzi wyno-
kliniczne w przypadku terapii z zastosowaniem związków
siła 12,5 miesiąca. Mediana czasu przeżycia wolnego od
platyny uszkadzających DNA. Tego rodzaju uszkodzenia są
progresji była równa 3,7 miesiąca, a mediana czasu przeży-
usuwane z udziałem białka ERCC1. Wysoka ekspresja genu
cia całkowitego wyniosła 12,0 miesięcy. Pembrolizumab
kodującego wymienione białko zapewnia możliwość usuwa-
miał akceptowalny profil działań ubocznych, a także wykazy-
nia powstających uszkodzeń i tym samym odpowiada za nie-
wał aktywność przeciwnowotworową u chorych z zaawan-
skuteczność prowadzonej terapii [Olaussen i wsp., 2006].
sowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca. Ekspresja
Istotne znaczenie dla skuteczność prowadzonej terapii
PD-L1 w co najmniej 50% komórek guza korelowała ze
w przypadku chorych z NDRP, obok zwiększonej ekspresji
zwiększoną skutecznością pembrolizumabu. W badaniach
genu ERCC1, ma także białko MSH2 (ang. MutS human ho-
klinicznych przeciwciała anty-PD-1 i anty-PD-L1 warunko-
molog 2), którego zmniejszona ekspresja może warunkować
wały występowanie trwałej reakcji w przybliżeniu u 20% pa-
większą skuteczność działania związków platyny i wydłużenie
cjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem
czasu przeżycia chorych. W przypadku hipermetylacji promo-
płuca [Robert i wsp., 2014a; Hamid i wsp., 2014; Robert
tora genu kodującego białko MSH2 jest z kolei związana z gor-
i wsp., 2014b; Ribas i wsp., 2014].
szym rokowaniem głównie w przypadku niepalących kobiet
z NDRP [Hsu i wsp., 2005]. Istotne znaczenie dla skuteczność
Inne geny o znaczeniu klinicznym w NDRP
prowadzonej terapii ma również ekspresja białka RRM1 pełniącego rolę domeny katalitycznej reduktazy rybonukleotydo-
Genami, których mutacje i/lub zaburzona ekspresja mogą
wej uczestniczącej w syntezie deoksyrybonukleotydów szcze-
przyczyniać się do braku skuteczności standardowych metod
gólnie w przypadku komórek o dużym potencjale proliferacyj-
terapii w przypadku pacjentów z NDRP są m.in.
nym, np. komórek nowotworowych. Wiadomo, że zwiększo-
geny BRCA1, ERCC1, RRM1 oraz EGFR [Skrzypski, 2013].
na ekspresja tego genu koreluje z hamowaniem proliferacji ko-
W przypadku genu BRCA1 znane są wyniki badań naukowych
mórek, mniejszą inwazyjnością nowotworu i zmniejszeniem
potwierdzające predykcyjne znaczenie tego genu w NDRP.
zdolności do tworzenia przerzutów. Wykazano jednak, że
Zmieniona ekspresja tego genu odpowiada za różną wrażli-
w przypadku chorych z zaawansowanym niedrobnokomórko-
wość raka płuca na działanie chemioterapeutyków. Jedną
wym rakiem płuca zwiększona ekspresja tego genu koreluje
z istotnych funkcji białka BRCA1 jest regulacja tworzenia wrze-
z opornością komórek na działanie gemcytabiny [Einhorn
ciona podziałowego dzięki oddziaływaniom z b-tubuliną [Ga-
i wsp., 2008; Dong i wsp., 2014]. Z kolei zmniejszona ekspre-
chechiladze i Skarda, 2012], co ma istotne znaczenie dla wy-
sja tego genu we krwi obwodowej koreluje z pozytywną od-
boru metody leczenia. Niska ekspresja genu BRCA1 jest zwią-
powiedzią na leczenie gemcytabiną i dobrym rokowaniem
ŚWIAT MEDYCYNY I FARMACJI
109
LUTY 2016
ONKOLOGIA
w przypadku tej samej grupy pacjentów [Wang i wsp., 2011].
Piśmiennictwo:
Jednocześnie ustalono, że w przypadku pacjentów z NDRP
w stopniu mniej zaawansowanym, u których zastosowano le-
Aramburu A., Zudaire I., Pajares M. J., Agorreta J., Orta A., Lozano M. D., Gúrpide A., Gómez-Román J.,
Martinez-Climent J. A., Jassem J., Skrzypski M., Suraokar M., Behrens C., Wistuba I. I., Pio R., Rubio A., Montuenga
L. M.: Combined clinical and genomic signatures for the prognosis of early stage non-small cell lung cancer based
on gene copy number alterations. BMC Genomics. 2015; 16(1): 752. doi: 10. 1186/s12864-015-1935-0.
czenie chirurgiczne, zwiększona ekspresja genu RRM1 korelo-
Arcila M. E., Chaft J. E., Nafa K. i wsp.: Prevalence, clinicopathologic associations, and molecular spectrum of
ERBB2 (HER2) tyrosinekinase mutations in lung adenocarcinomas. Clin. Cancer Res. 2012; 18: 4910-4918.
wała z dłuższym czasem przeżycia [Carvalho i wsp., 2009].
Arcila M. E., Nafa K., Chaft J. E. i wsp.: EGFR exon 20 insertion mutationsin lung adenocarcinomas: prevalence,
molecular heterogeneity, and clinicopathologic characteristics. Mol. Cancer Ther. 2013; 12: 220-229.
Istotne znaczenie w terapii nowotworów ma także zmiana
Bell D. W., Lynch T. J., Haserlat S. M. i wsp.: Epidermal growth factor receptor mutations and gene
amplification in non-small-cell lung cancer: molecular analysis of the IDEAL/INTACT gefitinib trials. J. Clin.
Oncol. 2005; 23: 8081-8092.
ekspresji topoizomerazy IIa – białka katalitycznego z rodziny to-
Berge E. M., Aisner D. L., Doebele R. C.: Erlotinib response in an NSCLC patient with a novel compound
G719D+L861R mutation in EGFR. J. Thorac. Oncol. 2013; 8: e83-e84.
poizomeraz, zaangażowanego w rozplątywanie komplemen-
Brose M. S., Volpe P., Feldman M. i wsp.: BRAF and RAS mutationsin human lung cancer and melanoma.
Cancer Res. 2002; 62 (23): 6997-7000. 54.
tarnych nici DNA. Zmiana ta jest istotna dla rozwoju oporno-
Camidge D. R., Bang Y. J., Kwak E. L., et al.: Activity and safety of crizotinib in patients with ALK-positive nonsmall-cell lung cancer: updated results from a phase 1 study. Lancet Oncol 2012; 13: 1011-9.
ści wielolekowej (MDR, ang. mutidrug resistance), będącej
Carvalho L., Silva A., Andrade C. i wsp.: ERCC1 and RRM1 genes in lung cancer. Rev. Port. Pneumol. 2009;
15: 683-696.
główną przyczyną nieskuteczności systemowej terapii przeciw-
Chou T. Y., Chiu C. H., Li L. H., et al.: Mutation in the tyrosine kinase domain of epidermal growth factor
receptor is a predictive and prognostic factor for gefitinib treatment in patients with non-small cell lung cancer.
Clin. Cancer Res. 2005; 11: 3750-3757.
nowotworowej [Lenart i wsp., 2005]. W przypadku raka płuca stwierdzono występowanie jednego typu MDR (typ atypo-
Christensen J. G., Zou H. Y., Arango M. E., et al.: Cytoreductive antitumor activity of PF-2341066, a novel
inhibitor of anaplastic lymphoma kinase and c-Met, in experimental models of anaplastic large-cell lymphoma.
Mol CancerTher2007; 6: 3314-22.
wy) spowodowanego właśnie zmniejszoną ekspresją TOPO
Didkowska J.: Epidemiologia i etiopatogeneza nowotworów płuca. [W:] Jassem J., Krzakowski M. (red.):
Nowotwory klatki piersiowej. Praktyczny przewodnik dla lekarzy. Wydanie II. Via Medica, Gdańsk 2013: 1-19.
IIa albo obecnością mutacji odpowiadającej za zmianę interak-
Dong X., Hao Y., Wei Y., Yin Q., Du J., Zhao X.: Response to First-Line Chemotherapy in Patients with NonSmall Cell Lung Cancer Accordingto RRM1 Expression. PLoS One 2014; 9: e92320.
cji enzymu z lekiem przeciwnowotworowym lub z DNA [Sca-
Einhorn L. H., Bonomi P., Paul A. i wsp.: Summary Report 7th AnnualTargeted Therapies of the Treatment of
Lung Cancer. J. Thorac. Oncol. 2008; 3: 545-555.
gliotti i wsp., 1999]. Istnieją doniesienia o udziale TOPOIIa
Ferlay J., et al.: Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. International Journal of
Cancer. 2010; 127: 2893-2917.
w powstawaniu oporności krzyżowej na leki przeciwnowo-
Gachechiladze M., Skarda J.: The role of BRCA1 in non-small cell lung cancer. Biomed. Pap. Med. Fac. Univ.
Palacky. Olomouc. Czech Repub. 2012; 156: 200-203.
tworowe stosowane w terapii NDRP. Jednak wiedza na ten
Garon E. B., Rizvi N. A., Hui R., Leighl N., Balmanoukian A. S., Eder J. P., Patnaik A., Aggarwal C., Gubens M.,
Horn L., Carcereny E., Ahn M. J., Felip E., Lee J. S., Hellmann M. D., Hamid O., Goldman J. W., Soria J. C.,
Dolled-Filhart M., Rutledge R. Z., Zhang J., Lunceford J. K., Rangwala R., Lubiniecki G. M., Roach C.,
Emancipator K., Gandhi L.; KEYNOTE-001 Investigators: Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell
lung cancer. N Engl J Med. 2015; 372(21): 2018-28. doi: 10. 1056/NEJMoa1501824
temat jest jeszcze niepełna [Kasahara i wsp., 1992].
Innym istotnym z klinicznego punktu widzenia genem jest
gen HER2 (ErbB2/neu) – HER, human epidermal growth factor – kodujący białko należące do rodziny receptorów HER.
Mutacje w tym genie wykrywa się u około 4% chorych
z NDRP [Li i wsp., 2012], zaś najczęściej występującą mutacją (83% przypadków) jest duplikacja lub insercja w eksonie
20 w kodonie 775 [Arcila i wsp., 2012]. Obecność mutacji
w genie HER2 oraz mutacji aktywujących w genie EGFR wa-
Garrido-Castro A. C., Felip E.: HER2 driven non-small cell lung cancer (NDRP): potential therapeutic
approaches. Transl. Lung Cancer Res. 2013; 2 (2): 122-127.
Gazdar A. F., Shigematsu H., Herz J., Minna J. D.: Mutations and addiction to EGFR: the Achilles 'heal' of lung
cancers? Trends Mol Med. 2004; 10: 481-486.
Goldstraw P., Crowley J., Chansky K., et al.: The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for the revision
of the TNM stage groupings in the forthcoming (seventh) edition of the TNM Classification of malignant
tumours. J. Thorac. Oncol. 2007; 2: 706-14.
Hamid O., Robert C., Ribas A., Wolchok F., Hodi S., Kefford R., et al.: Randomized comparison of two doses
of the anti-PD-1 monoclonal antibody MK-3475for ipilimumab-refractory (IPI-R) and IPI-naive (IPI-N)
melanoma (MEL). J. Clin. Oncol. 2014; 32(Suppl): 3000.
Hammerman P. S., Sos M. L., Ramos A. H. i wsp.: Mutations in the DDR2kinase gene identify a novel
therapeutic target in squamous cell lungcancer. Cancer Discovery 2011; 1 (1): 78-89.
Hirsch F. R., Varella-Garcia M., Bunn P. A. Jr i wsp.: Molecular predictors of outcome with gefitinib in a phase
III placebo-controlled study in advanced non-small-cell lung cancer. J. Clin. Oncol. 2006; 24: 5034-5042.
runkuje oporność komórek guza na inhibitory kinazy tyrozy-
Hsu H., Wen C., Tang Y. i wsp.: Promoter Hypermethylation is thepredominant mechanism in hMLH1
and hMSH2 deregulation andis a poor prognostic factor in nonsmoking lung cancer. Clin. Cancer Res.
2005; 11: 5410-5416.
nowej EGFR, takie jak erlotynib i gefitynib. Jednocześnie za-
Ishida Y., Agata Y., Shibahara K., Honjo T.: Induced expression of PD-1, a novel member of the
immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. EMBO J. 1992; 11: 3887-95.
chowana jest wrażliwość na inhibitory HER2/EGFR, takie jak
afetynib [Garrido-Castro i Felip, 2013].
Jemal A., Murray T., Ward E. i wsp.: Cancer statistics, 2005. CA Cancer J. Clin. 2005; 55: 74-108.
John T., Liu G., Tsao M. S.: Overview of molecular testing in non-small-cell lung cancer: mutational analysis,
gene copy number, protein expression and otherbiomarkers of EGFR for the prediction of response to tyrosine
kinase inhibitors. Oncogene. 2009; 28: 14-23.
Istotne znaczenie w raku płuca mają także mutacje w ta-
Kasahara K., Fujiwara Y., Sugimoto Y. i wsp.: Determinants of responseto the DNA topoisomerase II inhibitors
doxorubicin and etoposide inhuman lung cancer cell lines. J. Natl. Cancer Inst. 1992; 84: 113-118.
kich genach, jak PIK3CA, DDR2, BRAF występujące
Khoja L., Butler M. O., Kang S. P., Ebbinghaus S., Joshua A. M.: Pembrolizumab. J. Immunother. Cancer 2015;
3: 36. doi: 10. 1186/s40425-015-0078-9.
w NDRP u 1–4% pacjentów – np. z rakiem gruczołowym
Kris M. G., Johnson B. E., Kwiatkowski D. J., et al.: Identification of driver mutations in tumor specimens from
1,000 patients with lung adenocarcinoma: The NCI's Lung Cancer Mutation Consortium (LCMC). ASCO
Meeting Abstracts 2011; 29: CRA7506.
(zmutowane geny to PiK3CA, DDR2) lub płaskonabłonko-
Krzakowski M.: Niedrobnokomórkowy rak płuca. Postępy Nauk Med. 2011; 2: 123-125.
wym (zmutowany gen BRAF) [Brose i wsp., 2002; Ham-
Kwak E. L., Camidge D. R., Clark J., et al.: Clinical activity observed in a phase I dose escalation trial of an
oral c-met and ALK inhibitor, PF-02341066. ASCO Meeting Abstracts 2009; 27: 3509.
merman P. i wsp., 2011]. Zwiększona ekspresja wymienio-
Langer C. J. Emerging Immunotherapies in the Treatment of Non-SmallCell Lung Cancer (NDRP): The Role
of Immune Checkpoint Inhibitors. Am. J. Clin. Oncol. 2014. Epub ahead of print. PubMed PMID: 24685885.
nych genów warunkuje ciągłą stymulację proliferacji
Lara-Guerra H., Waddell T. K., Salvarrey M. A., et al.: Phase II study of preoperative gefitinib in clinical stage I
non-small-cell lung cancer. J. Clin. Oncol. 2009; 27: 6229-6236.
komóreki przeżycia.
Lenart K., Szyda A., Kiełbasiński M., Duś D., Podolak-Dawidziak M.: Kliniczne skutki oporności. Onkol. Prakt.
Klin. 2005; 1: 18-26.
Li C., Sun Y., Fang R. i wsp.: Lung adenocarcinomas with HER2-activatingmutations are associated with distinct
clinical features andHER2/EGFR copy number gains. J. Thorac. Oncol. 2012; 7: 85-89.
Podsumowanie
Li Y., Pan Y., Wang R. i wsp.: ALK-rearranged lung cancer in Chinese: a comprehensive assessment of
clinicopathology, IHC., FISH and RT-PCR. PLoS One 2013; 8 (7): e69016.
Celem badań obejmujących terapię celowaną jest opra-
Lindeman N. I., Cagle P. T., Beasley M. B i wsp.: Molecular testing guideline for selection of lung cancer patients
for EGFR and ALK tyrosine kinase inhibitors: guideline from the College of American Pathologists, International
Association for the Study of Lung Cancer, and Association for Molecular Pathology. J. Thorac. Oncol. 2013;
8(7): 823-59.
cowanie leków, które można zastosować jako terapię II lub
Maemondo M., Inoue A., Kobayashi K., et al.: Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with
mutated EGFR. N. Engl. J. Med. 2010; 362: 2380-8.
III rzutu do zahamowania progresji choroby występującej po
Malvezzi M., Bertuccio P., Levi F., La Vecchia C., Negri E.: European cancer mortality predictions for the year
2013. Annals of Oncology 2013; 24(3): 792-800.
chemioterapii pierwszego rzutu. W przypadku niedrobno-
Mitsudomi T., Morita S., Yatabe Y., et al.: Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell
lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label,
randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2010; 11: 121-8.
komórkowego raka płuca obiecujące wyniki uzyskuje się dla
jednego z inhibitorów PD-1 – pembrolizumabu.
ŚWIAT MEDYCYNY I FARMACJI
Mitsudomi T., Kosaka T., Endoh H. i wsp.: Mutations of the epidermalgrowth factor receptor gene predict
prolonged survival after gefitinibtreatment in patients with non-small-cell lung cancer with
postoperativerecurrence. J. Clin. Oncol. 2005; 23: 2513-2520.
110
LUTY 2016
ONKOLOGIA
Okamoto I., Kenyon L. C., Emlet D. R. i wsp.: Expression of constitutivelyactivated EGFRvIII in non-small cell
lung cancer. Cancer Sci. 2003; 94: 50-56.
Soda M., Choi Y. L., Enomoto M., et al.: Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in nonsmall-cell lung cancer. Nature 2007; 448: 561-6.
Okazaki T., Chikuma S., Iwai Y., Fagarasan S., Honjo T.: A rheostat for immune responses: the unique
properties of PD-1 and their advantages for clinical application. Nat Immunol. 2013; 14: 1212-8.
Solomon B., Varella-Garcia M., Camidge D. R.: ALK gene rearrangements: a new therapeutic target in a
molecularly defined subset of nonsmall cell lung cancer. J ThoracOncol2009; 4: 1450-4.
Olaussen K. A., Dunant A., Fouret P. i wsp.: DNA Repair by ERCC1 inNon-Small-Cell Lung Cancer and
Cisplatin-Based Adjuvant Chemotherapy. N. Engl. J. Med. 2006; 355: 983-991.
Szumera-Ciećkiewicz A., Olszewski W.: Miejsce patomorfologii w terapii celowanej raka płuca. Pol. J. Pathol.
2010; 1: 74-79.
Ott P. A., Elez E., Hiret S., Kim D. W., Moss R. A., Winser T., Yuan S. S., Cheng J., Piperdi B., Mehnert J.:
Pembrolizumab (MK-3475) in patients (pts) with extensive-stage small cell lung cancer (SCLC): Preliminary
safety and efficacy results from KEYNOTE-028. 2015.
Pao W., Miller V. A.: Epidermal growth factor receptor mutations, small-molecule kinase inhibitors, and nonsmall-cell lung cancer: current knowledge and future directions. J. Clin. Oncol. 2005; 23: 2556-2568.
Pirker R., Herth F. J., Kerr KM i wsp.: Consensus for EGFR mutation testing in non--small cell lung cancer:
results from a European workshop. J. Thorac. Oncol. 2010; 5: 1706-13.
Ribas A. F., Hodi S., Kefford R., Hamid O., Daud A., Wolchok A. D., et al.: Efficacyand safety of the anti-PD1 monoclonal antibody MK-3475 in 411 patients(pts) with melanoma (MEL). J ClinOncol. 2014; 32(Suppl):
LBA9000.
Riely G. J., Pao W., Pham D. i wsp.: Clinical course of patients with non-small cell lung cancer and epidermal
growth factor receptor exon 19 and exon 21 mutations treated with gefitinib or erlotinib. Clin. Cancer Res.
2006; 12: 839-844.
Rikova K., Guo A., Zeng Q., et al.: Global survey of phosphotyrosine signaling identifies oncogenic kinases
in lung cancer. Cell 2007; 131: 1190-203.
Robert C., Joshua A. . M., Weber JS., Ribas A., Hodi FS., Kefford RF., et al.: Pembrolizumab (pembro; MK-3475)
for advanced melanoma (MEL): randomized comparison of two dosing schedules. Ann Oncol. 2014b; 25: 1-41.
Robert C., Ribas A., Wolchock J. D., Hodi F. S., Hamid O., Kefford R., et al.: Antiprogrammed-deathreceptor-1 treatment with pembrolizumab inipilimumab-refractory advanced melanoma: a randomised
dose-comparisoncohort of a phase 1 trial. Lancet 2014a; 384: 1109-17.
Roberts P. J., Stinchcombe T. E., Der C. J., Socinski M. A.: Personalized medicine in non-small-cell lung
cancer: is KRAS a useful marker in selecting patients for epidermal growth factor receptor-targeted therapy?
J. Clin. Oncol. 2010; 28: 4769-4777.
Rosell R., Carcereny E., Gervais R., et al.: Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for
European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a
multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2012; 13: 239-46.
Rosell R., Skrzypski M., Jassem E. i wsp.: BRCA1: A Novel Prognostic Factorin Resected Non-Small-Cell
Lung Cancer. PLoS One 2007; 2: e1129.
Rzyman W.: Rak płuca. Forum Med. Rodz. 2008; 2: 407-419.
Scagliotti G. V., Novello S., Selvaggi G.: Multidrug resistance in non-small-cell lung cancer. Ann. Oncol. 1999;
10: 83-86.
Shaw A. T., Solomon B.: Targeting anaplastic lymphoma kinase in lung cancer. Clin Cancer Res 2011; 17:
2081-6.
Shim H. S., Chung J. H., Kim L i wsp.: Guideline recommendations for EGFR mutation testing in lung cancer:
proposal of the Korean Cardiopulmonary Pathology Study Group. Korean J Pathol. 2013; 47(2): 100-106.
Sierko E., Wojtukiewicz M. Z.: Leczenie antyangiogenne chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca.
Nowotwory 2008; 58(4): 349-357.
Skrzypski M.: Molekularne wskaźniki rokownicze i predykcyjne w nowotworachklatki piersiowej. [W:] Jassem
J., Krzakowski M. (red. ). Nowotwory klatki piersiowej. Praktyczny przewodnik dla lekarzy. Wyd. II. Via
Medica, Gdańsk 2013: 66-74.
Travis W. D., Brambilla E., Noguchi M. i wsp.: International association for the study of lung cancer/american
thoracic society/european respiratory society international multidisciplinary classification of lung
adenocarcinoma. J. Thorac. Oncol. 2011; 6(2): 244-85.
Travis W. D., Brambilla E., Rielyl G. J.: New pathologic classification of lung cancer: relevance for clinical
practice and clinical trials. J ClinOncol. 2013; 31(8): 992-1001.
Tsao M. S., Sakurada A., Cutz J. C. i wsp.: Erlotinib in lung cancer - molecular and clinical predictors of
outcome. N. Engl. J. Med. 2006; 355: 133-144.
Wang L., Zhang G., Chen J. i wsp.: RRM1 gene expression in peripheralblood is predictive of shorter survival
in Chinese patients with advancednon-small-cell lung cancer treated by gemcitabine and platinum. J. Zhejiang
Univ. Sci. B. 2011; 12: 174-179.
Wojtukiewicz M. Z., Sierko E., Szambora P.: Patofizjologiczne podstawyterapii ukierunkowanej na
zahamowanie funkcji receptora czynnika wzrostu naskórka (EGFR). Onkol. Prak. Klin. 2010; 6: 217-227.
Wu J. Y., Yu C. J., Chang Y. C., Yang C. H., Shih J. Y., Yang P. C.: Effectiveness of tyrosine kinase inhibitors
on "uncommon" epidermal growth factor receptor mutations of unknown clinical significance in non-small cell
lung cancer. Clin. Cancer Res. 2011; 17: 3812-3821.
Xing K., Zhou X., Zhao X., et al.: A novel point mutation in exon 20 of EGFR showed sensitivity to erlotinib.
Med. Oncol. 2014; 31: 36
Xu J. M., Han Y., Duan H. Q, et al.: EGFR mutations and HER2/3 protein expression and clinical outcome
in Chinese advanced non-small cell lung cancer patients treated with gefitinib. J. Cancer Res. Clin. Oncol.
2009; 135: 771-782.
Yang Y., Xie Y., Xian L.: Breast cancer susceptibility gene 1 (BRCA1) predict clinical outcome in platinumand toxal-based chemotherapy in non-small-cell lung cancer (NDRP) patients: a system review and metaanalysis. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2013; 32: 15. 78.
Yasuda H., Park E., Yun C. H. i wsp.: Structural, biochemical, andclinical characterization of epidermal growth
factor receptor (EGFR) exon 20 insertion mutations in lung cancer. Sci. Transl. Med. 2013; 18 (5): 216ra177.
Zhang X., Chang A.: Molecular predictors of EGFR-TKI sensitivity in advanced non small cell lung cancer. Int.
J. Med. Sci. 2008; 5: 209-217.
Zhang Y., Huang S., Gong D. i wsp.: Programmed death-1 upregulationis correlated with dysfunction of
tumor-infiltrating CD8+ T lymphocytesin human non-small cell lung cancer. Cell Mol. Immunol. 2010; 7(5):
389-395.
Zhou C., Wu Y. L., Chen G., et al.: Erlotinib versus chemotherapy as firstline treatment for patients with
advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre,
open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol. 2011; 12: 735-42.
Zhu C. Q., da Cunha Santos G., Ding K. i wsp.: National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group
Study BR. 21. Role of KRAS and EGFR as biomarkers of response to erlotinibin National Cancer Institute of
Canada Clinical Trials Group Study BR. 21. J. Clin. Oncol. 2008; 26: 4268-4275.
Zielinski C., Knapp S., Mascaux C. i wsp.: Rationale for targeting the immunesystem through checkpoint
molecule blockade in the treatmentof non-small-cell lung cancer. Ann. Oncol. 2013; 24 (5): 1170-1179.