DRUK - 36 Windyga str. 511-517

Acta Haematologica Polonica 2009, 40, Nr 2, str. 511–517
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
JERZY WINDYGA
Profilaktyka krwawień u chorych na hemofilię powikłaną
inhibitorem
Prevention of bleeding in haemophiliacs with inhibitors
Klinika Zaburzeń Hemostazy i Chorób Wewnętrznych Instytutu Hematologii i Transfuzjologii
w Warszawie
Kierownik: Dr hab. n. med. Jerzy Windyga
STRESZCZENIE
W obecnej pracy omówiono rolę koncentratów omijających inhibitor (rVIIa i aPCC) w profilaktyce krwawień u chorych na hemofilię powikłaną inhibitorem.
SŁOWA KLUCZOWE: Hemofilia – Inhibitor – aPCC – rVIIa – Profilaktyka
SUMMARY
This article discusses the role of bypassing agents (rFVIIa and aPCC) in the prevention of bleeding in haemophiliacs with inhibitors.
KEY WORDS: Haemophilia – Inhibitor – aPCC – rFVIIa – Prophylaxis
WSTĘP
Pojawienie się alloprzeciwciał przeciwko czynnikowi VIII (cz. VIII) w hemofilii A
i przeciwko czynnikowi IX (cz. IX) w hemofilii B, stanowi najpowaŜniejsze powikłanie współczesnego leczenia substytucyjnego hemofilii. Przeciwciała te, określane mianem inhibitora albo krąŜącego antykoagulantu, wiąŜą i blokują aktywność koagulacyjną cz. VIII lub cz. IX. Inhibitor występuje u 15–30% chorych na hemofilię A oraz u 3–
5% osób z hemofilią B i najczęściej pojawia się we wczesnym dzieciństwie, po pierwszych kilku wstrzyknięciach koncentratu cz. VIII lub cz. IX [1].
Nadrzędnym celem w leczeniu chorych na hemofilię powikłaną inhibitorem jest
jego eliminacja poprzez tzw. indukcję tolerancji odpornościowej (immune tolerance
induction, ITI). Niestety, u znacznej części pacjentów (30–40%) nie udaje się uzyskać
stanu tolerancji odpornościowej (IT), która umoŜliwiłaby powrót do leczenia substytucyjnego z uŜyciem koncentratów niedoborowego czynnika krzepnięcia. Jeśli miano
inhibitora jest małe (<5 j.Bethesda/ml), wstrzyknięcie zwiększonej dawki cz. VIII lub
cz. IX moŜe zahamować krwawienie. Jeśli jednak miano przeciwciał jest większe niŜ
512 J. WINDYGA
5 j.B./ml, wstrzyknięcie nawet bardzo duŜej dawki niedoborowego czynnika krzepnięcia nie jest w stanie zatrzymać krwawienia.
U tych chorych, krwawienia leczy się za pomocą koncentratu aktywowanych
czynników zespołu protrombiny (aPCC) i/lub rekombinowanego aktywnego czynnika
VII (rVIIa). Koncentraty aPCC i rVIIa indukują generację trombiny w osoczu chorych
na hemofilię pomimo obecności inhibitora czynnika krzepnięcia VIII lub IX, dlatego są
nazywane koncentratami omijającymi inhibitor (ang. by passing agents). W wielu badaniach wykazano duŜą skuteczność obu preparatów w leczeniu ostrych krwawień
u chorych na hemofilię powikłaną inhibitorem [2, 3, 4]. Największą wadą aPCC i rVIIa
jest brak moŜliwości laboratoryjnego monitorowania skuteczności ich działania [5, 6].
Rodzaje profilaktyki w hemofilii
Pod pojęciem pierwotnej profilaktyki naleŜy rozumieć wieloletnie, regularne iniekcje niedoborowego czynnika krzepnięcia krwi, zainicjowane przed wystąpieniem
uchwytnych zmian zwyrodnieniowych w stawach, w celu prewencji wylewów krwi do
stawów (Tabela 1). W przeciwieństwie do leczenia „na Ŝądanie” (wstrzyknięcia czynnika krzepnięcia po wystąpieniu objawów krwawienia), pierwotna profilaktyka jest w
stanie zapobiec rozwojowi artropatii hemofilowej. Z tego powodu, pierwotna profilaktyka jest standardem postępowania u chorych na cięŜką hemofilię niepowikłaną inhibitorem. Jeśli długoterminową profilaktykę inicjuje się u pacjenta z cechami artropatii, to
określa się ją mianem wtórnej. WyróŜnia się jeszcze profilaktykę krótkoterminową,
stosowaną, np. u chorych poddawanych zabiegom chirurgicznym.
Tabela 1. Rodzaje profilaktyki stosowanej w hemofilii
Table 1. Types of prophylactic treatment in haemophilia
Rodzaj profilaktyki
Długoterminowa
• Pierwotna
• Wtórna
Krótkoterminowa
• Okołooperacyjna
Definicja
Regularne wstrzyknięcia odpowiedniego koncentratu czynnika krzepnięcia,
rozpoczęte przed lub po wystąpieniu pierwszego krwawienia do stawu i
przed ukończeniem 2 roku Ŝycia, w celu prewencji artropatii; czas stosowania – co najmniej do ukończenia wzrostu kostnego
Regularne wstrzyknięcia odpowiedniego koncentratu czynnika krzepnięcia,
rozpoczęte po wystąpieniu ≥2 krwawień do stawu/stawów lub w wieku >2
lat, w celu zmniejszenia tempa postępu artropatii; czas stosowania – co
najmniej do 18 r.Ŝ.
Regularne wstrzyknięcia odpowiedniego koncentratu czynnika krzepnięcia
u chorego z artropatią hemofilową, w celu:
- zahamowania powtarzających się krwawień do określonego stawu (ang.
target joint); czas stosowania – od kilku tygodni do kilku miesięcy
- zapobiegania krwawieniom do stawów w okresie kinezyterapii
Podawanie odpowiedniego koncentratu czynnika krzepnięcia, rozpoczęte
przed operacją chirurgiczną i stosowane do zagojenia rany, w celu prewencji krwawień w okresie około-operacyjnym
Profilaktyka krwawień u chorych
513
Profilaktyka okołooperacyjna w hemofilii powikłanej inhibitorem
PoniewaŜ nie ma moŜliwości laboratoryjnego monitorowania skuteczności aPCC i
rVIIa, zabiegi operacyjne u chorych na hemofilię powikłaną inhibitorem naleŜy przeprowadzać wyłącznie w referencyjnych ośrodkach, zachowując szczególną ostroŜność
[1]. JeŜeli istnieje alternatywne leczenie zachowawcze, naleŜy zrezygnować z zabiegu.
Do osłony hemostatycznej zabiegów chirurgicznych wykorzystuje się oba leki
(Tabela 2). PoniewaŜ nie sposób przewidzieć, czy w danym przypadku kaŜdy z leków
jest w stanie zapewnić prawidłowe krzepnięcie krwi, lekarz prowadzący musi mieć do
dyspozycji zarówno rVIIa, jak i aPCC przez cały okres okołooperacyjny. Najczęściej
pierwsze wstrzyknięcie leku ma miejsce około 1h przed rozpoczęciem operacji. Okołooperacyjną profilaktykę przeciwhemofilową prowadzi się do momentu zagojenia
rany, czyli zazwyczaj przez 7–14 dni. Tylko w przypadku ekstrakcji zębów i niewielkich zabiegów inwazyjnych okres profilaktyki moŜna skrócić do 1–5 dni.
Tabela 2. Sugerowane dawkowanie koncentratów omijających inhibitor
Table 2. Suggested dose regimens of bypassing agents
Wskazanie
Profilaktyka okołooperacyjna
[7]
Koncentrat i jego dawkowanie
aPCC (FEIBA): 50–100 j./kg co 8–12h (maksymalna dawka
dobowa 200 j./kg) przez 7–14 dni
rVIIa (NovoSeven):
90-150 µg/kg przed zabiegiem
90-120 µg/kg co 2h przez 1–2 dni
co 3h przez 1–2 dni
co 4h przez 3–4 dni
co 6h przez 2–7 dni
(łącznie przez 7–14 dni)
aPCC (FEIBA): 50–100 j./kg 2×dziennie – 3×tygodniowo
Profilaktyka krótko i długoterminowa
[9, 10, 12]
rVIIa (NovoSeven): 90-270 µg/kg co 24h
Dane piśmiennictwa wskazują, Ŝe rVIIa i aPCC zapewniają prawidłową hemostazę
u 80–90% chorych na hemofilię powikłaną inhibitorem, poddawanych zabiegom operacyjnym [7]. NaleŜy jednak podkreślić, Ŝe dane te pochodzą z badań obserwacyjnych,
przeprowadzonych na bardzo małych liczebnie kohortach pacjentów. Jeśli pomimo
stosowanej profilaktyki wystąpią nadmierne krwawienia, moŜna zwiększyć dawkę
leku, zwiększyć częstotliwość wstrzyknięć lub zamienić jeden koncentrat na drugi.
Ostatnio pojawiły się doniesienia na temat tzw. leczenia sekwencyjnego u pacjentów z
inhibitorem, u których kaŜdy z leków nie zapewnił prawidłowej hemostazy [8]. Leczenie sekwencyjne polega na naprzemiennym podawaniu rVIIa i aPCC, np. co 6h w
dawkach, odpowiednio 90 µg/kg i 75 j./kg. Ten schemat postępowania wymaga jednak
weryfikacji w badaniach klinicznych. Większość klinicystów uwaŜa, Ŝe o ile równoczesne podawanie kwasu traneksamowego z rVIIa jest bezpieczne, to najlepiej unikać
514 J. WINDYGA
łączenia leków antyfibrynolitycznych z aPCC, zwłaszcza, gdy aPCC podaje się w
maksymalnej dawce dobowej (200 j./kg). Opinia ta bazuje na doniesieniach o zwiększonym ryzyku powikłań zakrzepowo-zatorowych przy równoczesnym stosowaniu
aPCC z antyfibrynolitykami.
Krótko i długoterminowa profilaktyka w hemofilii powikłanej inhibitorem
Wśród chorych na hemofilię powikłaną inhibitorem, potencjalnymi kandydatami
do krótko i długoterminowej profilaktyki krwawień są pacjenci, u których nie udało się
uzyskać stanu tolerancji odpornościowej lub mają niekorzystne czynniki rokownicze
uzyskania IT i ponadto:
1) doznają częstych krwawień,
2) przebyli krwawienie zagraŜające Ŝyciu (np. śródczaszkowe).
Wątpliwości co do zasadności stosowania długoterminowej profilaktyki w hemofilii powikłanej inhibitorem wynikają ze stosunkowo krótkiego czasu biologicznego
półtrwania aPCC i rVIIa. Większe nadzieje wiąŜe się z aPCC, gdyŜ po podaniu tego
leku, zwiększona generacja trombiny w osoczu biorcy utrzymuje się dłuŜej niŜ po
podaniu rVIIa. W kilku małych badaniach obserwacyjnych wykazano korelację regularnych iniekcji aPCC ze zmniejszeniem częstości krwawień w hemofilii A powikłanej
inhibitorem. Dawki aPCC (FEIBA, Baxter) zawierały się w przedziale od 50 do 100
j./kg, a częstość ich podawania wahała się od 2 raz dziennie do 3 razy w tygodniu [9,
10]. Obecnie prowadzone jest międzynarodowe, randomizowane, skrzyŜowane badanie
kliniczne ProFEIBA, w którym porównuje się skuteczność leczenia „na Ŝądanie” z
profilaktyką za pomocą koncentratu FEIBA. Profilaktyka obejmuje okres 6 miesięcy i
polega na podawaniu leku w dawce około 85 j./kg 3 razy w tygodniu. Ogłoszenie wyników tego badania ma nastąpić pod koniec 2009 roku.
Ostatnio doniesiono o zastosowaniu rVIIa (NovoSeven, Novo Nordisk) w krótko i
długoterminowej profilaktyce krwawień u chorych na hemofilię powikłaną inhibitorem
[11]. Wnioski z tych doniesień są bardzo zachęcające, gdyŜ badacze obserwowali wyraźne zmniejszenie częstotliwości krwawień podczas regularnego stosowania rVIIa.
Potwierdzeniem skuteczności rVIIa w tym wskazaniu są wyniki wieloośrodkowego,
randomizowanego, podwójnie zaślepionego badania klinicznego, do którego włączono
37 chorych na cięŜką hemofilię A powikłaną inhibitorem (Tabela 2) [12]. W okresie 3miesięcznego stosowania profilaktycznych iniekcji rVIIa w dawce 90 lub 270
µg/kg/24h liczba krwawień była istotnie statystycznie mniejsza w porównaniu do 3miesiecznego okresu obserwacji, w którym krwawienia leczono według zasady „na
Ŝądanie”. Według profesor U. Hedner, nieproporcjonalnie długotrwały efekt kliniczny
rVIIa w stosunku do jego krótkiego czasu biologicznego półtrwania wynika z faktu, Ŝe
regularnie wstrzykiwany doŜylnie rVIIa gromadzi się w przestrzeni pozanaczyniowej i
tworząc kompleksy z czynnikiem tkankowym indukuje generację trombiny w miejscach uszkodzenia ściany naczyniowej [13].
Profilaktyka krwawień u chorych
515
Profilaktyka krwawień przed i w okresie indukowania tolerancji odpornościowej
PoniewaŜ miano inhibitora <10 j.B./ml w momencie rozpoczynania ITI zwiększa
szansę uzyskania tolerancji odpornościowej, u części pacjentów z wysokim mianem
inhibitora podejmuje się decyzję o odroczeniu ITI do chwili, kiedy stęŜenie przeciwciał
neutralizujących zmniejszy się do poŜądanej wartości. W tym czasie w leczeniu krwawień chętniej stosuje się rVIIa niŜ aPCC. W koncentratach aPCC zawarte są bowiem
czynniki VIII i IX, które mogą stymulować odpowiedź anamnestyczną, przyczyniając
się do ponownego zwiększenia miana inhibitora [14]. U pacjentów doznających w tym
czasie częstych krwawień moŜna rozwaŜyć profilaktyczne wstrzyknięcia rVIIa, choć
na próŜno szukać w piśmiennictwie zaleceń odnośnie tego wskazania.
Tabela 3. Bezpieczeństwo i skuteczność profilaktycznego stosowania aPCC (FEIBA) u pacjentów objętych programem indukowania tolerancji odpornościowej
Table 3. Efficacy and safety of prophylaxis with the aPCC (FEIBA) in patients undergoing immune tolerance therapy
Parametr
Wiek w chwili rozpoczęcia ITI
[15] (n=22)
0,1–6 lat
[16] (n=3)
2,6–21,4 lat
Dawkowanie koncentratu
50 j./kg/24h (100 j./kg/12h w czasie
krwawienia)
100 j./kg/24 h
Okres profilaktyki
Do zmniejszenia miana
<2 j.B./ml
2,2–2,5 lat
Powodzenie ITI, n
18
1 (2 wciąŜ leczonych)
Częstość krwawień w okresie profilaktyki
Nieznana
0–1,42 / 100 dni
Mediana liczby krwawień do stawów w
ciągu 1 roku
1 (zakres, 0-6)
Nieznana
Epizody zakrzepicy
0
0
0
Epizody krwawień zagraŜających Ŝyciu
ITI – indukowanie tolerancji odpornościowej
0
Więcej wiadomo na temat profilaktycznych wstrzyknięć koncentratów omijających
inhibitor u pacjentów w trakcie ITI. Indukowanie tolerancji odpornościowej polega na
regularnym podawaniu duŜych dawek czynnika krzepnięcia, wobec którego wytworzyły się neutralizujące przeciwciała. Osiągnięcie immunotolerancji nierzadko zabiera 2–3
lata. W tym czasie pacjenci są naraŜeni na krwawienia, które wymagają stosowania
koncentratów omijających inhibitor. Często powtarzające się duŜe krwawienia mają
nie tylko negatywny wpływ na jakość Ŝycia chorego, ale dodatkowo mogą utrudniać
uzyskanie IT, gdyŜ indukując stan zapalny i aktywując układ odpornościowy, zaburza-
516 J. WINDYGA
ją przebieg immunotolerancji. W tabeli 3 zebrano informacje z opublikowanych raportów na temat profilaktyki krwawień u pacjentów poddawanych ITT [15, 16]. Choć
informacje te są dość optymistyczne, to nie ulega najmniejszej wątpliwości, Ŝe przed
sformułowaniem ostatecznych wniosków, zagadnienie to wymaga dalszych badań na
znacznie większych liczebnie grupach pacjentów.
Wnioski końcowe
Inhibitor stanowi obecnie najpowaŜniejsze powikłanie leczenia substytucyjnego
hemofilii, a pacjenci, u których nie moŜna uzyskać stanu tolerancji odpornościowej
wobec niedoborowego czynnika krzepnięcia – największe wyzwanie dla hematologów
zajmujących się leczeniem wrodzonych skaz krwotocznych. O ile stosowanie koncentratów omijających inhibitor u pacjentów poddawanych zabiegom operacyjnym jest
dość dobrze udokumentowane, to wykorzystanie rVIIa i aPCC do długoterminowej
profilaktyki krwawień w hemofilii powikłanej inhibitorem jest nowym, ciekawym
pomysłem, który aktualnie podlega weryfikacji w międzynarodowych próbach klinicznych. Środowisko lekarzy zajmujących się hemofilią z niecierpliwością czeka na ogłoszenie wyników tych prób, licząc na bardziej precyzyjne zalecenia stosowania profilaktyki przeciwkrwotocznej w omawianej grupie pacjentów.
PIŚMIENNICTWO
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Windyga J, Chojnowski K, Klukowska A, Łętowska M, Mital A, Podolak-Dawidziak M, Zdziarska J,
Zawilska K. w imieniu Grupy Roboczej ds. Hemostazy Polskiego Towarzystwa Hematologów i
Transfuzjologów. Polskie zalecenia postępowania we wrodzonych skazach krwotocznych na tle niedoboru czynników krzepnięcia. Część II: Zasady postępowania w hemofilii A i B powikłanej inhibitorem. Acta Haematol Pol 2008; 39: 565-579.
Lusher J.M, Shapiro S.S, Palascak J.E, Rao A.V, Levine P.H, Blatt P.M. Efficacy of prothrombincomplex concentrates in haemophiliacs with antibodies to factor VIII: a multicenter therapeutic trial.
N Engl J Med 1980; 303: 421-425.
Hedner U, Glazur S, Singel K. Successful use of recombinant factor VIIa in patient with severe hemophilia A during synovectomy. Lancet 1988; 2: 1193.
Hilgartner M, Aledort L, Andes A, Gill J. and the members of the FEIBA study group. Efficacy and
safety of vapor-heated anti-inhibitor coagulant complex in hemophilia patients. Transfusion 1990; 30:
626-630.
Varadi K, Negrier C, Berntorp E. Monitoring the bioavailability of FEIBA with a thrombin generation assay. J Thromb Haemost 2003; 1: 2374-2380.
Sorensen B, Ingerslev J. Tailoring haemostatic treatment to patient requirements – an update on monitoring haemostatic response using thromboelastography. Haemophilia 2005; 11: 1-6.
Negrier C, Dargaud Y., Bordet J.C. Basic aspects of bypassing agents. Haemophilia 2006; 12 (supl.
6): 48-53.
Schneiderman J, Rubin E, Nugent D.J, Young G. Sequential therapy with activated prothrombin
complex concentrates and recombinant FVIIa in patients with severe haemophilia and inhibitors: update of our previous experience. Haemophilia 2007; 13: 244-248.
Leissinger CA, Becton DL, Ewing NP, Valentino L.A. Prophylactic treatment with activated
prothrombin complex concentrate (FEIBA) reduces the frequency of bleeding episodes in paediatric
patients with haemophilia A and inhibitors. Haemophilia 2007; 13: 249-255.
Profilaktyka krwawień u chorych
517
10. Hilgartner M.W, Makipernaa A, DiMichele D.M. Long-term FEIBA prophylaxis does not prevent
progression of existing joint disease. Haemophilia 2003; 9: 261-268.
11. Young G, McDaniel M, Nugent D.J. Prophylactic recombinant factor VIIa in haemophilia patients
with inhibitors. Haemophilia 2005; 11: 203-207.
12. Konkle BA, Ebbesen LS, Erhardtsen E. Randomized, prospective clinical trial of recombinant factor
VIIa for secondary prophylaxis in hemophilia patients with inhibitors. J Thromb Haemost 2007; 5:
1904-1913.
13. Hedner U. Potential role of recombinant factor VIIa in prophylaxis in severe hemophilia patients with
inhibitors. J Thromb Haemost 2006; 4: 2498-2500.
14. Astermark J, Rocino A, von Depka M, van den Berg H.M, Gringeri A, Mantovani L.G, Morado M,
Garrido R.P, Schiavoni M, Villar A, Windyga J. Current use of by-passing agents in Europe in the
management of acute bleeds in patients with haemophilia and inhibitors. Haemophilia 2007; 13, 3845.
15. Kreuz W, Escuriola-Ettinghausen C, Mentzer D. Factor VIII inhibitor bypass activity (FEIBA) for
prophylaxis during immune tolerance induction in patients with high-responding inhibitors. Blood
2000; 96: 266a (abstract 1141).
16. Valentino L. FEIBA prophylaxis in hemophilia A patients with inhibitors results in a 95% reduction
in bleeding episodes. Haemophilia 2004; 10 (supl. 3): 17.
Praca wpłynęła do Redakcji 20.04.2009 r. i została zakwalifikowana do druku 30.04.2009 r.
Adres do korespondencji:
Dr hab. n. med. Jerzy Windyga
Klinika Zaburzeń Hemostazy i Chorób Wewnętrznych
Instytutu Hematologii i Transfuzjologii
ul. I. Gandhi 14
02-776 Warszawa
e-mail: [email protected]