Pdf version

ARTYKUŁY POGLĄDOWE
Hemofilia nabyta
Acquired haemophilia
Anna Buczma, Jerzy Windyga
Zakład Hemostazy i Zakrzepic, Instytut Hematologii i Transfuzjologii, Warszawa
Streszczenie: Hemofilia nabyta (acquired haemophilia – AH) jest ciężką skazą krwotoczną występującą
u kobiet i mężczyzn. Przyczyną AH są nagle pojawiające się autoprzeciwciała upośledzające funkcję czynnika
krzepnięcia VIII (cz. VIII). Choć niektóre choroby (autoimmunologiczne, nowotwory złośliwe) i stany kliniczne
(połóg) wydają się sprzyjać wystąpieniu AH, to jednak w ponad połowie przypadków autoprzeciwciała przeciw
cz. VIII mają charakter idiopatyczny. W odróżnieniu od klasycznej hemofilii w przebiegu AH bardzo rzadko
obserwuje się samoistne wylewy krwi do stawów. W obrazie klinicznym dominują samoistne i pourazowe
rozległe wynaczynienia krwi pod skórą oraz masywne krwawienia śluzówkowe (z dróg rodnych i przewodu
pokarmowego). Pierwszym objawem hemofilii nabytej jest często masywny krwotok. W takiej sytuacji życie
pacjenta może uratować jedynie szybkie ustalenie rozpoznania i natychmiastowe zastosowanie odpowiedniego
leczenia. Charakterystyczne dla AH jest przedłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji przy
prawidłowych wynikach pozostałych badań przesiewowych hemostazy (liczby płytek krwi, czasów
protrombinowego i trombinowego oraz zawartości fibrynogenu). O ostatecznym rozpoznaniu nabytej hemofilii
decyduje oznaczenie miana przeciwciał neutralizujących cz. VIII. W leczeniu krwawień stosuje się przede
wszystkim koncentraty aktywowanych czynników zespołu protrombiny i rekombinowanego aktywnego czynnika
VII (rVIIa). Przetoczenia świeżo mrożonego osocza i krioprecypitatu są zazwyczaj nieskuteczne, zawarty w nich
cz. VIII występuje bowiem w małych stężeniach i przeciwciała szybko go neutralizują. Zastosowanie leków
immunosupresyjnych pozwala u większości osób z hemofilią nabytą wyeliminować autoprzeciwciała i przywrócić
prawidłową aktywność cz. VIII w osoczu.
Słowa kluczowe: autoprzeciwciała, czynnik VIII, immunosupresja, inhibitor, krwawienie
Abstract: Acquired haemophilia (AH) is a severe bleeding diathesis that affects both males and females. It is
caused by suddenly appearing autoantibodies that interfere with coagulation factor VIII (FVIII) activity. Although
some conditions such as autoimmune diseases, cancer and puerperium seem likely to induce AH, in more than
half of the observed cases autoantibodies to FVIII are idiopathic. The clinical picture is characterized by
spontaneous and post-traumatic subcutaneous bleeds as well as massive mucosal membrane hemorrhages
(from the genitourinary and gastrointestinal tracts). Typical abnormalities in AH are prolonged activated partial
thromboplastin time and normal results of the other haemostatic tests (platelet count, prothrombin and thrombin
times, fibrinogen concentration). Acquired haemophilia is definitely confirmed by quantification of FVIII
neutralizing antibodies. Bleeds are usually treated with activated prothrombin complex concentrates and
activated recombinant factor VII. In most patients with AH, the use of immunosupressive agents results in
autoantibody elimination and restoration of normal FVIII plasma activity.
Key words: autoantibodies, bleeding, factor VIII, immunosupression, inhibitor
WPROWADZENIE
Adres do korespondencji:
dr med. Jerzy Windyga, Zakład Hemostazy i Zakrzepic, Instytut Hematologii i Transfuzjologii, ul. I. Gandhi 14, 02-776 Warszawa, tel.: 022-349-61-58, fax: 022-349-61-59,
e-mail: [email protected]
Praca wpłynęła: 18.04.2007. Przyjęta do druku: 12.06.2007.
Nie zgłoszono sprzeczności interesów.
Pol Arch Med. Wewn. 2007; 117 (5-6): 241-246
Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2007
Hemofilia nabyta
Hemofilia nabyta (acquired haemophilia – AH) jest ciężką
skazą krwotoczną wywoływaną przez przeciwciała upośledzające funkcję czynnika krzepnięcia VIII (cz. VIII) [1]. Przeciwciała te określa się mianem krążącego antykoagulantu albo
inhibitora cz. VIII. W przeciwieństwie do klasycznej hemofilii A, u podstaw której leży mutacja genu cz. VIII znajdującego
241
ARTYKUŁY POGLĄDOWE
się w chromosomie płciowym X, hemofilia nabyta występuje
zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn. Choć przyczyna skłonności do krwawień w hemofilii klasycznej i nabytej jest taka sama
– zmniejszona aktywność cz. VIII w osoczu chorego, obraz
kliniczny obu jednostek chorobowych nie jest identyczny;
w hemofilii klasycznej typowe są samoistne krwawienia do
stawów, zaś w przebiegu AH obserwuje się najczęściej rozległe
wynaczynienia krwi pod skórą oraz krwawienia śluzówkowe.
Etiologia AH pozostaje nieznana. Co prawda niektóre choroby
(autoimmunologiczne, nowotwory złośliwe) i stany kliniczne
(połóg) wydają się sprzyjać wystąpieniu AH, jednak w ponad
połowie przypadków autoprzeciwciała przeciw cz. VIII mają
charakter idiopatyczny [2].
Pierwszym objawem AH jest często masywny krwotok.
W takiej sytuacji życie pacjenta może uratować jedynie szybkie
ustalenie rozpoznania i natychmiastowe włączenie odpowiedniego leczenia. Głównym celem obecnej pracy jest omówienie
obowiązujących zasad rozpoznawania i leczenia AH.
Charakterystyka przeciwciał i występowanie
Autoprzeciwciała występujące w AH należą do immu­noglobulin klasy IgG, najczęściej podklas IgG1 i IgG4, a z cz. VIII
wiążą się poprzez epitopy zlokalizowane w jego domenach A2
i C2 [3]. Antykoagulacyjny mechanizm działania autoprzeciwciał polega na upośledzeniu oddziaływań cz. VIII z fosfolipidami (przeciwciała anty-C2), zaburzeniach tworzenia kompleksu
tenazy (przeciwciała anty-A2), a być może także na zablokowaniu wiązania cz. VIII z czynnikiem von Willebranda [4].
Kinetyka oddziaływań cz. VIII z autoprzeciwciałami obserwowana w AH jest odmienna od obserwowanej w hemofilii klasycznej powikłanej alloprzeciwciałami [5]. O ile w klasycznej
hemofilii alloprzeciwciała występujące w odpowiednim stężeniu całkowicie znoszą aktywność cz. VIII, o tyle w hemofilii nabytej nawet przy bardzo dużym mianie autoprzeciwciał
w osoczu chorego wykrywa się resztkową aktywność cz. VIII.
Ta kilkuprocentowa aktywność cz. VIII zazwyczaj nie chroni
jednak pacjentów z AH przed ciężkimi krwawieniami. Autoprzeciwciała nie wiążą komplementu i nie powodują reakcji
alergicznych.
Szacuje się, że roczna zapadalność na AH wynosi 0,2–1
osób na milion, ze względu na częste pomyłki diagnostyczne
nie można jednak wykluczyć, że statystyki te są zaniżone [6].
Choroba pojawia się najczęściej w 6.–7. dekadzie życia i dotyczy w równym stopniu kobiet i mężczyzn. AH bardzo rzadko
występuje u dzieci. W ponad połowie przypadków wystąpienie
autoprzeciwciał przeciwko cz. VIII nie wiąże się z żadną chorobą ani stanem klinicznym. Taką postać AH nazywa się idiopatyczną. Dość istotny odsetek (20%) pacjentów z AH stanowią
osoby ze współistniejącą chorobą autoimmunologiczną, najczęściej toczniem rumieniowatym układowym, ale także reumatoidalnym zapaleniem stawów, wrzodziejącym zapaleniem
jelita grubego czy procesem limfoproliferacyjnym [7]. W 10%
przypadków AH wykrywa się nowotwór złośliwy, najczęściej
rak płuca i gruczołu krokowego [8]. Szczególnie interesującą
242
postacią choroby, stanowiącą również 10% wszystkich przypadków, jest AH występująca w okresie ciąży lub – częściej
– w ciągu 3 miesięcy po porodzie. Inhibitor związany z ciążą częściej pojawia się u pierwiastek i nie wykazuje tendencji
do nawrotu w kolejnych ciążach; co ciekawe, autoprzeciwciała
przeciwko cz. VIII pojawiające się w ciąży i połogu często samoistnie zanikają w ciągu 12–30 miesięcy od wystąpienia [9].
W piśmiennictwie można znaleźć opisy przypadków, w których wystąpienie AH tłumaczy się przebytym niedawno zabiegiem chirurgicznym bądź stosowaniem leków (np. penicyliny,
chloramfenikolu, fenytoiny) [7].
Objawy kliniczne i rozpoznanie
W niemal 90% przypadków AH objawia się ciężką skazą
krwotoczną, która w ciągu kilku tygodni prowadzi do zgonu
7,9–22% pacjentów [10]. W odróżnieniu od hemofilii klasycznej, w przebiegu AH bardzo rzadko obserwuje się samoistne
wylewy krwi do stawów. Najbardziej typowe dla niej są rozległe wylewy krwi pod skórą, a także krwawienia śluzówkowe
(z przewodu pokarmowego, dróg moczowych i rodnych), z ran
po operacjach chirurgicznych i zabiegach ekstrakcji zębów oraz
rozległe i bolesne krwiaki śródmięśniowe. Opisywano także
występowanie wylewów krwi do przestrzeni zaotrzewnowej.
Najbardziej dramatyczny przebieg mają krwawienia śródczaszkowe, których zazwyczaj nie udaje się w porę zahamować.
AH należy zatem podejrzewać u osoby niewykazującej skłonności do krwawień przez większą część jej życia,
u której nagle wystąpiły objawy ciężkiej skazy krwotocznej. Potwierdzeniem rozpoznania nabytej hemofilii jest
stwierdzenie w testach laboratoryjnych inhibitora wobec
cz. VIII. Niestety, testy te są dostępne wyłącznie w specjalistycznych laboratoriach hematologicznych, dlatego czas potrzebny na ustalenie rozpoznania niejednokrotnie niepokojąco
się wydłuża, czego konsekwencją jest opóźnienie zastosowania właściwego leczenia przeciwkrwotocznego, bardzo często
warunkującego przeżycie chorego. Co gorsza, wcale nierzadko
przed ustaleniem rozpoznania pacjent jest poddawany inwazyjnym zabiegom diagnostycznym lub operacjom chirurgicznym, których powikłaniem są trudne do opanowania krwotoki
wymagające masywnych transfuzji krwi. Dlatego w każdym
przypadku podejrzenia AH należy jak najszybciej zasięgnąć
opinii specjalisty w zakresie hemostazy [11]. Z drugiej strony
trzeba podkreślić, że jeśli obraz kliniczny jest charakterystyczny dla AH, to na podstawie jedynie wyników przesiewowych
badań hemostazy można pokusić się o ustalenie wstępnego
rozpoznania AH i wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwkrwotoczne.
U pacjenta z AH stwierdza się zazwyczaj 2–3-krotne
przedłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji
(activated partial thromboplastin time – APTT) przy prawidłowych wartościach czasów protrombinowego, trombinowego
i krwawienia oraz prawidłowej liczbie płytek krwi i prawidłowej zawartości fibrynogenu. Taka konstelacja wyników badań
występuje jeszcze tylko we wrodzonych niedoborach czynników
krzepnięcia VIII, IX, XI i XII oraz w przypadku obecności
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (5-6)
ARTYKUŁY POGLĄDOWE
podejrzenie AH
– nagłe wystąpienie skazy krwotocznej
– przedłużenie APTT
diagnostyka laboratoryjna
– test korekcji APTT
– miano inhibitora (j.B./ml)
– aktywność czynnika VIII
inhibitor
tak
nie
duże krwawienie?
dalsza diagnostyka
tak
nie
<5 j.B./ml
>5 j.B./ml
koncentrat ludzkiego
czynnika VIII,
bardzo rzadko
dezmopresyna
+
immunosupresja
(prednizon + CTX)
aPCC lub rVIIa
+
immunosupresja
(prednizon + CTX)
tak
zatrzymanie krwawienia?
immunosupresja
aPCC – koncentrat aktywowanych czynników zespołu
protrombiny (activated prothrombin complex concentrate),
APTT – czas częściowej tromboplastyny po aktywacji
(activated partial thromboplastin time), CTX – cyklofosfamid,
j.B. – jednostka Bethesda, rVIIa – rekombinowany aktywny
czynnik VII
nie
Ryc. Algorytm postępowania z chorym na hemofilię nabytą (AH) [23]
w badanym osoczu antykoagulantu toczniowego, który jak
wiadomo (in vivo) nie wywołuje skłonności do krwawień, lecz
predysponuje do zakrzepów. Jeśli przyczyną przedłużonego
APTT jest obecność w próbce krwi heparyny niefrakcjonowanej, czas trombinowy jest bardzo przedłużony lub nieoznaczalny. Potwierdzeniem obecności antykoagulantu jest przedłużony
APTT mieszaniny równych objętości osocza badanego i osocza
prawidłowego (tzw. test korekcji). Następnie należy oznaczyć
aktywność cz. VIII, która u zdrowych osób mieści się w przedziale 50–150% normy, a u pacjentów z AH – 0–15% normy.
Ostatnim etapem laboratoryjnej diagnostyki inhibitora cz. VIII
jest oznaczenie jego stężenia, czyli miana, wyrażonego w jednostkach Bethesda (j.B./ml). Jedna j.B. jest definiowana jako
liczba przeciwciał inaktywująca 50% aktywności cz. VIII
w mieszaninie równych objętości osocza badanego i prawidłowego po 2 godzinach inkubacji w temperaturze 37°C [12].
Hemofilia nabyta
Postępowanie
Strategia postępowania z chorym na AH obejmuje 2 główne cele: doraźny, którym jest leczenie i profilaktyka krwawień,
oraz długofalowy, polegający na eliminacji inhibitora (ryc.).
W hemofilii nabytej związanej z ciążą lub stosowaniem leków
największe znaczenie ma zahamowanie krwawienia, w znacznym odsetku przypadków przeciwciała zanikają bowiem samoistnie w ciągu kilku, kilkunastu miesięcy od porodu lub
zaprzestania przyjmowania leków. Z kolei w nielicznych przypadkach AH bez towarzyszącej skazy krwotocznej postępowanie będzie się ograniczało do eliminacji inhibitora. Zawsze
należy pamiętać o możliwości współistnienia różnych chorób
sprzyjających wystąpieniu hemofilii nabytej, których wykrycie
i właściwe leczenie może mieć duże znaczenie dla dalszych losów chorego.
243
ARTYKUŁY POGLĄDOWE
Tabela 1. Leczenie krwawień w hemofilii nabytej
Lek
Dawkowanie
koncentrat ludzkiego cz. VIII
50–100 j./kg mc. i.v. co 8–12 h
lub w ciągłym wlewie dożylnym*
koncentrat wieprzowego
cz. VIII
50–100 j./kg mc. i.v. co 8–12 h*
desmopresyna
(Minirin, Ferring)
0,3–0,4 mg/kg mc. (w 100 ml 0,9%
roztworu NaCl) we wlewie
dożylnym trwającym min.
30 minut co 24 h*
aPCC (Feiba, Baxter-Immuno)
50–100 j./kg mc. i.v. co 8–12 h**
rVIIa
(NovoSeven, Novo Nordisk)
70–90 mg/kg mc. i.v. co 2–4 h
leczenie wspomagające:
kwas traneksamowy#
(Exacyl, Polfa Warszawa)
15 mg/kg mc. p.o. lub i.v. co 8 h
(dawka dobowa wynosi
zazwyczaj 3 × 1,0 g)
Eliminacja inhibitora
* wskazane monitorowanie aktywności cz. VIII w osoczu chorego
** maksymalna dawka dobowa 200 j./kg mc
#
przeciwwskazanie w leczeniu krwawień z dróg moczowych
aPCC – koncentrat aktywowanych czynników zespołu protrombiny
(activated prothrombin complex concentrate), cz. VIII – czynnik VIII,
i.v. – dożylnie, p.o. – doustnie, rVIIa – rekombinowany aktywny
czynnik VII
Profilaktyka i leczenie krwawień
W tabeli 1. wymieniono leki stosowane w hamowaniu
krwawień u pacjentów z AH [10,11,13,14]. Należy podkreślić, że przetoczenia świeżo mrożonego osocza i krioprecypitatu są zazwyczaj nieskuteczne, zawarty w nich cz.
VIII występuje bowiem w małych stężeniach i przeciwciała szybko go neutralizują. Tylko u niewielkiej części chorych z małym mianem inhibitora skuteczne może się okazać zastosowanie dużych dawek koncentratu ludzkiego
cz. VIII. Większe nadzieje wiąże się z wieprzowym cz. VIII,
który u znacznej części chorych nie wykazuje reaktywności
krzyżowej z ludzkim cz. VIII [15]. Trwają prace nad wytworzeniem wieprzowego cz. VIII metodami inżynierii genetycznej. W piśmiennictwie można znaleźć opisy zatrzymania niegroźnych krwawień u chorych z małym mianem przeciwciał
przeciwko cz. VIII po przetoczeniu syntetycznego analogu
wazopresyny – dezmopresyny (Minirin, Ferring, Szwecja).
Dezmopresyna uwalnia cz. VIII ze śródbłonka naczyniowego
do krwiobiegu. Stosując koncentraty cz. VIII i dezmopresynę, należy monitorować aktywność cz. VIII w osoczu chorego. O skuteczności leczenia świadczy zwiększenie aktywności
cz. VIII do co najmniej 30% normy.
Zdaniem zdecydowanej większości autorów jednak lekami z wyboru w hamowaniu krwawień u pacjentów z AH są
koncentraty aktywowanych czynników zespołu protrombiny
(activated prothrombin complex concentrate – aPCC) i rekombinowanego aktywnego czynnika VII (rVIIa) [16]. Koncentraty
te aktywują krzepnięcie krwi z pominięciem etapu zależnego
od obecności cz. VIII. Ich skuteczność w leczeniu krwawień
244
w przebiegu hemofilii nabytej potwierdziły wyniki badań klinicznych. Leki te mają jednak dwie poważne wady. Po pierwsze: nie ma możliwości laboratoryjnej kontroli ich skuteczności. Po drugie: zastosowanie aPCC i rVIIa związane jest z olbrzymimi obciążeniami finansowymi. Wystarczy powiedzieć,
że cena 1 jednostki aPCC (FEIBA, Baxter-Immuno, Austria)
wynosi około 4,5 zł, zaś cena 1 mg rVIIa (NovoSeven, Novo
Nordisk, Dania) oscyluje w granicach 3500 zł. Ze stosowaniem aPCC i rVIIa wiąże się ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowych. Ryzyko to wydaje się nieco większe w przypadku
aPCC [17,18]. Dlatego niektórzy autorzy odradzają równoczesne stosowanie aPCC i leków hamujących fibrynolizę, takich
jak kwas traneksamowy, który skutecznie hamuje krwawienia
śluzówkowe, ale jest przeciwwskazany w przypadku krwiomoczu, niewydolności nerek i zakrzepicy.
Przeciwciała przeciwko cz. VIII można dość szybko usunąć
z krwiobiegu za pomocą zewnątrzustrojowej adsorpcji na kolumnach opłaszczonych białkiem A gronkowca (Therasorb®),
które selektywnie wiąże fragment Fc ludzkich IgG, lub metodą
plazmaferezy [19,20]. Pierwsza metoda jest w Polsce niedostępna. Jeśli chodzi o plazmaferezę, to wymiana 40 ml osocza/kg
(ok. 3 l u dorosłej osoby) pozwala wyeliminować około 50%
całkowitej liczby przeciwciał. Efekt plazmaferezy (podobnie jak
zewnatrzustrojowej adsorpcji) jest jednak krótkotrwały, a sam
zabieg trudny technicznie i możliwy do przeprowadzenia jedynie w wysoko specjalistycznych ośrodkach. Dlatego najważniejszą rolę w eliminacji inhibitora odgrywają leki immunosupresyjne. Uważa się, że leczenie immunosupresyjne należy
zastosować w jak najkrótszym czasie po ustaleniu rozpoznania
AH, choć zawsze należy wziąć pod uwagę ewentualne przeciwwskazania do tej formy terapii. Nie można także zapominać, że
z leczeniem immunosupresyjnym wiąże się ryzyko wystąpienia
wielu działań niepożądanych, np. mielosupresji czy ciężkich
zakażeń, szczególnie groźnych u chorych w podeszłym wieku
i z towarzyszącymi chorobami przewlekłymi.
W tabeli 2. wymieniono leki immunosupresyjne stosowane w eliminacji inhibitora u chorych z AH. W związku
z brakiem danych pochodzących z badań klinicznych z randomizacją uważa się, że leczenie pierwszej linii obejmuje doustne podawanie prednizonu w dobowej dawce 1 mg/kg mc.,
w monoterapii bądź skojarzeniu z cyklofosfamidem (CTX)
[21,22]. Ten ostatni lek podaje się najczęściej doustnie w dawce dobowej 100–150 mg. Korzystną odpowiedź, wyrażającą
się eliminacją inhibitora i normalizacją aktywności cz. VIII
w osoczu, obserwuje się u 60–70% chorych otrzymujących
jednocześnie prednizon i CTX. U pacjentów, u których nie
udało się wyeliminować inhibitora w ciągu 6–8 tygodni stosowania kortykosteroidu i CTX, można zastosować leki tzw.
drugiej linii, do których zalicza się rituksymab, cyklosporynę A i inne leki immunosupresyjne oraz immunomodulujące
wymienione w tabeli 2 [10,11,13,23-25]. Zazwyczaj stosuje
się kombinację 2 lub więcej leków, np. winkrystynę (zwykle
w dawce 2 mg i.v. w 1. dniu leczenia) wraz z CTX (500 mg i.v.
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (5-6)
ARTYKUŁY POGLĄDOWE
Tabela 2. L eki najczęściej stosowane w celu eliminacji
autoprzeciwciał przeciwko czynnikowi VIII (cz. VIII)
PIŚMIENNICTWO
1. Gawryl MS, Hoyer LW. Inactivation of factor VIII coagulant activity by two different
types of human antibodies. Blood. 1982; 60: 1103-1109.
Lek*
Dawkowanie
prednizon**
1 mg/kg mc./d p.o. przez maks. 6–8 tygodni
cyklofosfamid**
100–150 mg/d p.o. przez maks. 6–8 tygodni
azatiopryna
2 mg/kg mc./d p.o. przez maks. 6–8 tygodni
3. Kessler CM. An introduction to factor VIII inhibitors: the detection and quantitation.
Am J Med. 1991; 91: 1-5.
cyklosporyna A
10–15 mg/kg mc./d pod kontrolą stężenia
w surowicy, które powinno wynosić
150–350 ng/ml
4. Scandella D, Mattingly M, de Graaf S, et al. Localization of epitopes for human factor VIII inhibitor antibodies by immunoblotting and antibody neutralization. Blood.
1989; 74: 1618-1626.
IVIg
0,3–0,4 g/kg mc./d przez 5 dni lub 1–2 g/kg
mc./d i.v. przez 2–5 dni
5. Prescott R, Nakai H, Saenko EL, et al. The inhibitor antibody response is more complex in hemophilia A patients than in most nonhemophiliacs with factor VIII autoantibodies. Blood. 1997; 89: 3663-3671.
rituksymab
375 mg/m2 1 raz w tygodniu (przez ≥4 kolejne
tygodnie)
6. Zakarija A, Green D. Acquired hemophilia: diagnosis and management. Curr Hematol
Rep. 2002; 1: 27-33.
winkrystyna#
1 mg/m2 i.v. (maks. jednorazowa dawka 2 mg)
2-CDA
0,1 mg/kg mc. w 24-godzinnym wlewie i.v.
trwającym 7 dni [25] lub 0,12 mg/kg mc.
w 2-godzinnym wlewie i.v. przez 5 dni
* Najczęściej stosuje się kombinacje ≥2 leków (p. tekst).
** W leczeniu pierwszej linii zaleca się równoczesne stosowanie
prednizonu i cyklofosfamidu w dawkach wskazanych w tabeli.
#
najczęściej z cyklofosfamidem lub prednizonem (p. tekst)
d – doba, IVIg – immunoglobuliny podawane dożylnie (intravenous
immunoglobulins), 2-CDA – 2-chlorodeoksyadenozyna, inne – patrz
tab. 1
w dniu 1. i następnie – w dniach 2.–5. – 200 mg p.o. co 24 h)
i prednizonem (100 mg doustnie co 24 h w dniach 1.–5.) w cyklach 4-tygodniowych [26]. Bardzo obiecujące są doniesienia
o dużej skuteczności rituksymabu podawanego w monoterapii
lub w skojarzeniu z kortykosteroidami lub cyklofosfamidem
[27]. Szacuje się, że do nawrotu AH dochodzi u około 20%
pacjentów, którzy osiągnęli remisję po pierwszym kursie leczenia immunosupresyjnego. W takich przypadkach należy
podjąć kolejną próbę eliminacji inhibitora, przy czym można
wykorzystać te same leki immunosupresyjne, które zapewniły
pierwszą remisję. U kobiet w wieku rozrodczym należy unikać
stosowania CTX i innych leków alkilujących. U kobiet w ciąży
z AH zaleca się stosowanie samego kortykosteroidu lub w połączeniu z azatiopryną [13].
Niektórzy badacze uważają, że równoczesne stosowanie leków immunosupresyjnych i dożylnych wstrzyknięć dużych dawek cz. VIII przyczynia się do skrócenia czasu potrzebnego do
wyeliminowania inhibitora. Autorzy węgierscy uzyskali eliminację inhibitora u 90% pacjentów z AH po 3 tygodniach stosowania koncentratu ludzkiego cz. VIII (30 j.m./kg mc. co 24 h
przez 1. tydzień, 20 j.m./kg mc. co 24 h przez 2. tydzień i 15
j.m./kg mc. co 24 h przez 3. tydzień) w skojarzeniu cyklofosfamidem (200 mg i.v. co 24 h, do czasu podania łącznej dawki
2–3 g) i metyloprednizolonem (100 mg i.v. co 24 h przez 1.
tydzień i w stopniowo zmniejszających się dawkach przez kolejne 2. tygodnie) [28].
2. Delgado J, Jimenez-Yuste V, Hernandez-Navarro F, et al. Acquired haemophilia: review and metaanalysis focused on therapy and prognostic factors. Brit J Haematol.
2003; 121: 21-35.
7. Green D, Lechner K. A survey of 215 non-hemophilic patients with inhibitors to factor VIII. Thromb Haemost. 1981; 45: 200-203.
8. Sallah S, Wan JY. Inhibitors against factor VIII in patients with cancer. Analysis of
41 patients. Cancer. 2001; 91: 1067-1074.
9. Michiels JJ. Acquired hemophilia in women postpartum: clinical manifestations,
diagnosis, and treatment. Clin Appl Thromb Haemost. 2000; 6: 82-86.
10. Kessler C, Nemes L. Acquired inhibitors to factor VIII. In: Rodriguez-Merchan EC,
Lee CA, eds. Inhibitors in patients with haemophilia. Oxford, Blackwell Science,
2002: 98-114.
11. Green D. The management of acquired haemophilia. Haemophilia. 2006; 12 (Suppl 5):
32-36.
12. Kasper CK, Pool JG. Letter: measurement of mild factor VIII inhibitors in Bethesda
units. Thromb Diath Haemorrh. 1975; 34: 875-876.
13. Hay CRM, Brown S, Collins PW, et al. The diagnosis and management of factor VIII
and IX inhibitors: a guideline from the United Kingdom Haemophilia Centre Doctors
Organisation. Brit J Haematol. 2006; 133: 1-15.
14. Lozier JN, Santagostino E, Kasper CK, et al. Use of porcine factor VIII for surgical
procedures in hemophilia A patients with inhibitors. Semin Hematol. 1993; 30
(Suppl 1): 10-21.
15. Windyga J, Rzymkiewicz L, Łopaciuk S. Porównanie miana przeciwciał przeciw
ludzkiemu i wieprzowemu czynnikowi VIII u chorych na hemofilię. Acta Haemat Pol.
1996; 27: 27-31.
16. Sallah S. Treatment of acquired haemophilia with factor eight inhibitor bypassing
activity. Haemophilia. 2004; 10: 169-173.
17. Ehrlich HJ, Henzel MJ, Gomperts ED. Safety of factor VIII inhibitors bypass activity
(FEIBA): 10-year compilation of thrombotic adverse events. Haemophilia. 2002; 8: 83-90.
18. Von Depka M. NovoSeven: mode of action and use in acquired haemophilia.
Intensive Care Med. 2002; 28: 222-227.
19. Berntorp E. Methods: plasmapheresis and protein A immunoadsorption. In:
Rodriguez-Merchan EC, Lee CA (eds). Inhibitors in patients with haemophilia.
Oxford, Blackwell Science, 2002: 29-35.
20. Freedman J, Garvey MB. Immunoadsorption of factor VIII inhibitors. Curr Opin
Hematol. 2004; 11: 327-333.
21. Grünewald M, Beneke H, Güthner C, et al. Acquired haemophilia: experiences with
a standardized approach. Haemophilia. 2001; 7: 164-169.
22. Green D, Rademaker AW, Briët E. A prospective, randomized trial of prednisone and
cyclophosphamide in the treatment of patients with factor VIII autoantibodies.
Thromb Haemost. 1993; 70: 753-757.
23. Von Depka M. Immune tolerance therapy in patients with acquired hemophilia.
Hematology. 2004; 9: 245-257.
24. Schulman S, Langewitz P, Livneh A, et al. Cyclosporine therapy for acquired factor
VIII inhibitor in a patient with systemic lupus erythematosus. Thromb Haemost.
1996; 76: 344-346.
25. Sallah S, Wan JY. Efficacy of 2-chlorodeoxyadenosine in refractory factor VIII inhibitors in persons without hemophilia. Blood. 2003; 101: 943-945.
26. Lian EC, Villar MJ, Noy LI, et al. Acquired factor VIII inhibitor treated with cyclophosphamide, vincristine, and prednisone. Amer J Hematol. 2002; 69: 294-297.
27. Aggarwal A, Grewal R, Green RJ, et al. Rituximab for autoimmune haemophilia:
a proposed treatment algorithm. Haemophilia. 2005; 11: 13-19.
28. Nemes L, Pitlik E. Ten years experience with immune tolerance induction therapy in
acquired hemophilia. Haematologica. 2003; 88 (Suppl 12): 64-68.
Hemofilia nabyta
245