pobierz

Acta Haematologica Polonica 2010, 41, Nr 2, str. 201–207
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
KRZYSZTOF LEWANDOWSKI
Wybrane problemy trombofilii
Selected problems of thrombophilia
Z Katedry i Kliniki Hematologii i Chorób Rozrostowych Układu Krwiotwórczego Uniwersytetu Medycznego
w Poznaniu
Kierownik: Prof. dr hab. med. Mieczysław Komarnicki
STRESZCZENIE
Do inicjacji krzepnięcia krwi dochodzi wskutek aktywacji drogi wewnątrz- lub zewnątrzpochodnej. Ostatnie badania
potwierdzają, Ŝe w porównaniu do drogi zewnątrzpochodnej (czynnik tkankowy, czynnik VII i X), droga wewnątrzpochodna (czynniki XII, XI, X, IX i VIII) odgrywa mniej znaczącą rolę w utrzymaniu sprawności mechanizmów hemostazy. Proces generacji trombiny (czynnik II) podlega regulacji na róŜnych etapach aktywacji kaskady
krzepnięcia krwi. W procesie tym uczestniczą naturalne inhibitory krzepnięcia krwi w tym inhibitor szlaku czynnika
tkankowego (TFPI), antytrombina (AT) i układ białka C/białko S. Ich niedobór, określany mianem trombofilii, moŜe
być wynikiem szeregu zaburzeń, w tym niskiej ich aktywności, zaburzenia struktury czynnika V (np. czynnik V Leiden), podwyŜszonego stęŜenia protrombiny, aktywności czynnika VIII, IX i XI oraz obecności w osoczu przeciwciał
antyfosfolipidowych. W przypadku oceny aktywności AT i PC zaleca się stosowanie testów opartych o specyficzne
substraty chromogenne, a przy określaniu poziomu wolnego białka S metod immunologicznych. Zgodnie z wytycznymi, badań w kierunku trombofilii nie naleŜy wykonywać u wszystkich osób z przebytym epizodem zakrzepicy Ŝylnej, a takŜe w ostrej fazie choroby. Ich przeprowadzenie w późniejszym okresie, szczególnie w grupie pacjentów w
wieku <40 lat z dodatnim wywiadem rodzinnym umoŜliwia określenie ryzyka nawrotu zakrzepicy. TakŜe u dzieci z
objawami purpura fulminans oraz kobiet w ciąŜy obciąŜonych ryzykiem zakrzepowym badanie w kierunku trombofilii powinno być wykonane.
SŁOWA KLUCZOWE: Krzepnięcie krwi – Trombofilia – Diagnostyka laboratoryjna
SUMMARY
The initiation of blood coagulation may be a result of the intrinsic or extrinsic pathway activation. Recent data confirm that intrinsic pathway (tissue factor, factor VII and X) in comparison to extrinsic pathway (factors XII, XI, X, IX
and VIII) plays a less important role in the mechanism of haemostasis efficacy. The process of thrombin (factor II)
generation is regulated at different levels of blood coagulation activation. Natural anticoagulants, like tissue pathway
factor inhibitor (TFPI), antithrombin (AT) and protein C/protein S system, participate in this process. Their deficiency (or abnormal function), called thrombophilia, may result from many abnormalities, among others low activity,
abnormal structure of factor V (i.e. FV Leiden), increase of prothrombin concentration, factor VIII, IX, XI activity
and the presence of antiphospholipid antibodies in the plasma. Functional tests are useful in the case of AT and PC
activity measurement. AT and PC activity determination should be performed with the use of chromogenic substrates,
while PS level with the help of immunological methods. According to the guidelines, testing for thrombophilia is not
recommended in all patients with venous thrombosis episode and in acute disease phase. Performing them later on,
especially in group of patients < 40 years with positive family history of thrombosis, allows to calculate thrombosis
reoccurrence risk. Also in children with symptoms of purpura fulminans and pregnant women with thrombotic risk,
study for thrombophilia should be performed
KEY WORDS: Blood coagulation – Trombophilia – Laboratory diagnostics
202
K. LEWANDOWSKI
WPROWADZENIE
Definicja hemostazy obejmuje szereg procesów fizjologicznych prowadzących do zahamowania
krwawienia i ograniczenia utraty krwi. Jest to proces wieloetapowy, polegający na sekwencyjnej aktywacji poszczególnych białek krzepnięcia krwi i podlegający kontroli naturalnych mechanizmów antykoagulacyjnych. W celu systematyzacji zjawisk towarzyszących procesowi hemostazy przedstawia się
ją dwuetapowo, jako hemostazę pierwotną oraz wtórną.
Hemostaza pierwotna
Do uruchomienia mechanizmów hemostazy pierwotnej dochodzi bezpośrednio po uszkodzeniu
śródbłonka naczyniowego. Pierwszą reakcją jest odruchowy skurcz mięśniówki gładkiej naczynia, z następową aktywacją płytek krwi, ich adhezją i agregacją w miejscu uszkodzenia ściany naczyniowej.
Bardzo waŜną rolę w tym procesie odgrywa czynnik von Willebranda, białko osocza wiąŜące i stabilizujące czynnik VIII, pośredniczące takŜe we wczesnych fazach adhezji płytek krwi do miejsca uszkodzenia ściany naczyniowej [1].
Hemostaza wtórna (krzepnięcie krwi)
W ujęciu tradycyjnym do aktywacji krzepnięcia krwi dochodzi wskutek aktywacji szlaku wewnątrzlub zewnątrzpochodnego. Według aktualnie obowiązujących poglądów, takiego ujęcia mechanizmów
krzepnięcia krwi nie moŜna całkowicie zanegować. Wykazano jednak, Ŝe szlaki te są na wielu poziomach wzajemnie powiązane [2, 3]. Aktywacja krzepnięcia krwi w tzw. zewnątrzpochodnej drodze ma
miejsce juŜ w chwili uszkodzenia ściany naczyniowej, w odpowiedzi na uwolnienie (udostępnienie)
czynnika tkankowego (TF).
Czynnik tkankowy jest kofaktorem procesu zaleŜnej od czynnika VII (czVIIa) aktywacji czynnika
X. Proces jest inicjowany poprzez utworzenie kompleksu czynnik tkankowy-aktywny czynnik VII
(VIIa). Jest to moŜliwe dzięki obecności we krwi śladowych ilości czynnika VII (~1%) w formie aktywnej, co jest prawdopodobnie wynikiem aktywacji czynnika VII przez proteazę aktywującą czynnik
VII (FSAP, ang. factor seven activating protease) [4]. Fenomen ten umoŜliwia bardzo szybkie utworzenie kompleksu czynnik tkankowy-czynnik VIIa w miejscu uszkodzenia ściany naczyniowej. Powstały
kompleks TF-czVIIa aktywuje czynnik X (powstaje czynnik Xa), co w konsekwencji prowadzi do
przekształcenia protrombiny (czII) w trombinę (czIIa). Zgodnie z aktualnie obowiązującym modelem
krzepnięcia krwi kompleks TF-czVIIa moŜe aktywować wiele cząsteczek czynnika X, co prowadzi do
generacji duŜych ilości trombiny (ang. thrombin burst). Powstała trombina przekształca fibrynogen
w nierozpuszczalny Ŝel fibrynowy, który ulega stabilizacji w wyniku wytworzenia wiązań krzyŜowych
pod wpływem działania czynnika XIIIa.
Do aktywacji krzepnięcia krwi w tzw. drodze wewnątrzpochodnej dochodzi w wyniku interakcji
prekalikreiny, kininogenu wysokocząsteczkowego, czynnika XI i czynnika XII z powierzchniami o ładunku ujemnym (np. obnaŜoną ze śródbłonka ścianą naczyniową). Prowadzi to do przekształcenia prekalikreiny w kalikreinę, aktywacji czXII (czXIIa) i następowej aktywacji czXI (czXIa) i IX (czIXa).
Aktywacja czynnika X w tej drodze wymaga powstania tzw. kompleksu tenazy (obejmującego czynniki
VIIa, IXa, X i jony Ca2+) na powierzchni aktywowanych płytek krwi. W procesie tym czynnik VIII
pełni funkcję kofaktora dla czynników IXa i X. Powstanie czynnika Xa, podobnie jak w szlaku zewnątrzpochodnym, prowadzi do generacji trombiny i wytworzenia skrzepu fibrynowego (tzw. wspólna
droga). Według aktualnych danych szlak ten (czynniki XII, XI, X, IX i VIII), w porównaniu do szlaku
zewnątrzpochodnego, pełni mniej znaczącą rolę w utrzymaniu sprawności mechanizmów hemostazy
w warunkach fizjologicznych (Rycina 1).
Wybrane problemy trombofilii
203
Ryc. 1. Uproszczony schemat krzepnięcia krwi i systemu fibrynolizy
Objaśnienia uŜytych skrótów: liczby od V do XII – czynniki krzepnięcia krwi, a – czynniki po aktywacji, HMWK – wysokocząsteczkowy kininogen, prek- prekalikreina, kal- kalikreina, TF – czynnik tkankowy, PS – białko S, APCR , receptor dla akt.
białka C, t-PA – tkankowy aktywator plazminogenu, u-PA – aktywator plazminogenu typu urokinazy, PAI-1 – inhibitor t-PA
typu 1, PAI-2 – typu 2, α2-AP – alfa2-antyplazmina, α2-MG – alfa2-makroglobulina, TAFI – aktywowany przez trombinę
inhibitor fibrynolizy, Arg – arginina, Lys – lizyna, → aktywacja, ....> hamowanie
Znaczącą rolę w procesie krzepnięcia krwi odgrywa zjawisko amplifikacji, które jest wynikiem
bezpośredniej aktywacji czynników V, VIII i prawdopodobnie czynnika XI przez ostatni enzym kaskady krzepnięcia – trombinę oraz niezaleŜnie wynikiem generacji duŜych ilości czynnika VIIa [2, 5].
Naturalne mechanizmy antykoagulacyjne
W warunkach in vivo proces generacji trombiny podlega regulacji na róŜnych etapach aktywacji kaskady krzepnięcia krwi i to zarówno w szlaku zewnątrz- jak i wewnątrzpochodnym. W procesie tym
uczestniczą naturalne inhibitory krzepnięcia krwi w tym inhibitor szlaku czynnika tkankowego (TFPI),
antytrombina (AT) i układ białka C/białka S. Nieprawidłowa funkcja wymienionych inhibitorów moŜe
być wynikiem szeregu zaburzeń, w tym wrodzonego lub nabytego niedoboru ich aktywności, zaburzenia struktury czynnika V (np. czynnik V Leiden), podwyŜszonego stęŜenia protrombiny wskutek obecności mutacji G20210A w obrębie promotora genu protrombiny, wzrostu stęŜenia w osoczu czynnika
VIII, IX i XI oraz obecności w osoczu przeciwciał antyfosfolipidowych. Obecność wymienionych zaburzeń w większości przypadków prowadzi do zwiększenia ryzyka wystąpienia powikłań zakrzepowych w łoŜysku Ŝylnym. Udział wymienionych defektów w patogenezie zakrzepicy tętniczej jest mniej
poznany. Ostatnie badania epidemiologiczne potwierdziły jednak związek niedoboru białka C i białka S
z rozwojem zakrzepicy tętniczej [6, 7].
204
K. LEWANDOWSKI
Inhibitor szlaku czynnika tkankowego
TFPI jest proteazą obecną we krwi w ilościach śladowych (~2 nmol/l). Jej poziom wzrasta 2 do 4krotnie po podaniu drogą doŜylną heparyny lub innego polianionu. TFPI hamuje zainicjowaną przez
czynnik tkankowy aktywację krzepnięcia krwi w szlaku zewnątrzpochodnym. Postuluje się takŜe udział
TFPI w zaleŜnym od czynnika Xa hamowaniu funkcji kompleksu czVIIa-TF. W trakcie badań jest aktualnie takŜe związek funkcji TFPI oraz białka S. Wykazano bowiem, Ŝe u osób z wrodzonym i nabytym niedoborem białka S dochodzi do obniŜenia osoczowego stęŜenia TFPI. Jest to prawdopodobnie
wynikiem zmniejszonego wiązania kompletnej cząsteczki TFPI z białkiem S w osoczu. Nie moŜna
wykluczyć, Ŝe sytuacja ta wpływa na wzrost ryzyka rozwoju powikłań zakrzepowych u osób z niedoborem białka S [8]. Jak dotąd nie opisano przypadków wrodzonego niedoboru TFPI. Potwierdza to biologiczne znaczenie TFPI dla podtrzymywania procesów Ŝyciowych, w tym krzepnięcia krwi.
Niedobór antytrombiny
Związek przyczynowy pomiędzy niedoborem antytrombiny i rozwojem zakrzepicy Ŝylnej opisał
Egeberg w 1965 roku [9]. Odkrycie to zapoczątkowało rozwój badań nad wrodzoną skłonnością do
rozwoju powikłań zakrzepowych. Antytromina hamuje szereg czynników krzepnięcia krwi w tym m.in.
czXa, czIXa, trombinę oraz w mniejszym stopniu czXIIa oraz kompleks czVIIa-TF. Kofaktorem antytrombiny są naturalne glikozaminoglikany ściany naczyniowej oraz egzogennie podana heparyna, które
zwiększają jej efekt inhibitorowy kilkusetkrotnie.
W zdecydowanej większości przypadków u podłoŜa niedoboru antytrombiny leŜą defekty genu antytrombiny. Niedobór aktywności antytrombiny potwierdzono u 0,07 do 0,13% osób z populacji ogólnej oraz 1–3% chorych z pierwszym epizodem zakrzepowo-zatorowym [10]. Częstość rozwoju Ŝylnych
powikłań zakrzepowo-zatorowych (VTE) u osób z niedoborem antytrombiny jest ponad dwudziestokrotnie większa niŜ u osób zdrowych (1,1 vs 0,05% na rok). Co ciekawe, po 50 roku Ŝycia ponad połowa osób obciąŜonych defektem doświadcza epizodu zakrzepowego. Nasilenie objawów choroby zakrzepowo-zatorowej u osób z niedoborem AT jest około 20× większe w przypadkach współwystępowania czynnika V Leiden, polimorfizmu G20210A genu protrombiny oraz obecności nabytych (klasycznych) czynników rozwoju zakrzepicy Ŝylnej (otyłość, choroba nowotworowa, unieruchomienie
itp.) [11, 12].
Niedobór białka C
W trakcie aktywacji krzepnięcia krwi dochodzi do generacji znacznych ilości trombiny. Wzrost ilości trombiny sprzyja tworzeniu kompleksu trombina-trombomodulina (T-TM) na powierzchni komórek
śródbłonka naczyniowego. Kompleks T-TM aktywuje białko C (APC). Proces aktywacji białka C jest
20-krotnie bardziej wydajny w przypadku gdy cząsteczki białka C są związane ze śródbłonkowym receptorem dla białka C (EPCR). Po aktywacji zarówno białko wolne jak i związane z EPCR moŜe podlegać inaktywacji na drodze interakcji z osoczową α1-antytrypsyną lub inhibitorem białka C. Po dysocjacji z kompleksu APC-EPCR aktywowane białko C wiąŜe się z wolnym białkiem S w osoczu i w odpowiednich warunkach na powierzchni komórek inaktywuje czynniki Va i VIIIa ograniczając proces
generacji trombiny [13].
Wrodzony niedobór białka C opisał John Griffin w 1981 roku [14]. Częstość defektu u osób z populacji ogólnej określono na 0,2 do 0,4%, a wśród chorych po przebytym pierwszym epizodzie zakrzepowo-zatorowym na 3–5%. Nosicielstwo niedoboru białka C wiąŜe się z około 15-krotnym wzrostem
ryzyka rozwoju zakrzepicy Ŝylnej [10, 15].
Wybrane problemy trombofilii
205
Niedobór białka S
Białko S zostało opisane w 1971 roku przez di Scipio a jego znaczenie w procesie aktywacji białka
C przez Walker w 1980 roku [16, 17]. Podobnie jak białko C, białko S jest syntetyzowane w wątrobie
przy współudziale witaminy K. W osoczu występuje w dwóch formach biologicznych: wolnej oraz
związanej z białkiem wiąŜącym składową C4b komplementu. Według jednej z hipotez białko S zwiększa powinowactwo aktywowanego białka C do błon fosfolipidowych, przyśpiesza degradację czynnika
V w pozycji 306 przez aktywowane białko C oraz przemieszcza czynnik Xa w kompleksie z czynnikiem Va, umoŜliwiając degradację przez APC czynnika Va w pozycji 506, kluczowej dla utraty właściwości prokoagulacyjnych czynnika Va. NaleŜy nadmienić, Ŝe jedynie wolne białko S ujawnia właściwości kofaktorowe w procesie degradacji czynnika Va i VIIa przez aktywowane białko C. Ostatnio
wykazano takŜe, Ŝe białko S niezaleŜne od białka C bezpośrednio hamuje kompleks tenazy oraz protrombinazy [18].
Wrodzony niedobór białka S opisali Comp i Esmon w 1984 roku u pacjentów z nawrotową Ŝylną
chorobą zakrzepowo-zatorową [19]. Badania populacyjne ujawniły, Ŝe niedobór białka S dotyczy 0,03–
0,16% osób z populacji ogólnej oraz 1–2% chorych z epizodem zakrzepowo-zatorowym [10, 20].
Mutacje i polimorfizmy genu czynnika V
Obecność mutacji G1681A genu czynnika V (czynnik V Leiden) opisana została przez Berninę
i wsp. w 1994 roku. Rok wcześniej Dahlback i wsp. odkryli zjawisko oporności osocza na aktywowane
białko C, będące wynikiem obecności defektu. Częstość anomalii wśród osób rasy kaukaskiej wynosi
Czynnik tkankowy
(VIIa)
TFPI
Czynnik IXa
Czynnik Xa
(+czynnik VIIIa)
(+czynnik Va)
PC
Czynnik IIa
(trombina)
Czynnik XIa
Fibrynogen
AT
Fibryna
Ryc. 2. Fizjologiczne mechanizmy antykoagulacyjne
Skróty: PC – białko C, AT – antytrombina, TFPI – inhibitor szlaku czynnika tkankowego
206
K. LEWANDOWSKI
4–5%, a wśród osób z przebytym epizodem Ŝylnej choroby zakrzepowo-zatorowej około 21% [21].
TakŜe inne defekty genu czynnika V mogą prowadzić do zjawiska oporności osocza na aktywowane
białko C. NaleŜą do nich czynnik V Liverpool (mutacja I359T) oraz haplotyp HR2 (obejmujący 13
róŜnych polimorfizmów). Częstość ostatniej z wymienionych anomalii genu czynnika V wśród europejczyków, mieszkańców Azji i rdzennych mieszkańców Afryki oceniono na 5–17% [22].
Wytyczne dotyczące diagnostyki trombofilii
Ostatnio opublikowane wytyczne dotyczące wykonywania badań w kierunku trombofilii wrodzonej
potwierdzają, Ŝe badań tych nie naleŜy wykonywać u wszystkich osób z przebytym epizodem zakrzepicy Ŝylnej, a takŜe w ostrym okresie choroby. Z danych tych wynika jednak, Ŝe wykonanie badań u wybranych pacjentów w późniejszym okresie umoŜliwia określenie ryzyka ewentualnego nawrotu zakrzepicy Ŝylnej. Dotyczy to szczególnie pacjentów w wieku poniŜej 40 lat oraz osób z dodatnim wywiadem
rodzinnym w kierunku zakrzepicy (> 2 członków rodziny dotkniętych chorobą) [23].
Inną grupą odnoszącą wyraźne korzyści z badań w kierunku obecności trombofilii są dzieci z objawami purpura fulminans oraz kobiety w ciąŜy obciąŜone ryzykiem zakrzepowym. W kaŜdym z tych
przypadków decyzja odnośnie przeprowadzenia badania powinna być jednak podejmowana indywidualnie, z uwzględnieniem korzyści z nich wynikających.
Rekomendacje dotyczą takŜe rodzaju testów, które powinny być wykonywane w diagnostyce trombofilii. I tak, testy czynnościowe znajdują zastosowanie przy określaniu poziomu antytrombiny i białka
C w osoczu. W tym ostatnim przypadku preferuje się wykonywanie testów opartych o specyficzne substraty chromogenne. Ich wyniki są bowiem bardziej specyficzne i mniej podatne na wpływ innych
czynników. Przy określaniu poziomu wolnego białka S nie zaleca się wykonywania testów czynnościowych, rekomendując metody immunologiczne.
Zmianie uległy zasady wykonywania testu oporności osocza na aktywowane białko C (APCresistence test). Zgodnie z nimi, badania naleŜy wykonywać w próbce osocza pacjenta wyjściowo rozcieńczonej osoczem pozbawionym czynnika V. W przypadku uzyskania wyniku pozytywnego, sugerującego obecność defektu, naleŜy wykonać test molekularny metodą PCR. W sytuacji wykonania wyjściowo testu molekularnego przeprowadzenie dodatkowo badania w kierunku oporności osocza na aktywowane białko C nie jest wskazane. W celu potwierdzenia niedoboru białka C, S lub antytrombiny
zaleca się wykonanie powtórnego badania w jednej lub więcej kolejnych próbek. Jednorazowe stwierdzenie niskiego poziomu białka C, S lub AT nie upowaŜnia bowiem do rozpoznania ich niedoboru.
W celu zapewnienia wiarygodności uzyskiwanych wyników badań autorzy opracowania podkreślają
rolę i znaczenie prowadzenia stałej kontroli jakości oznaczeń laboratoryjnych oraz konieczności poddawania się okresowej kontroli zewnętrznej. Według autorów wytycznych nie mniejszą rolę w diagnostyce trombofilii odgrywają kwalifikacje personelu laboratoryjnego oraz klinicystów uczestniczących
w procesie interpretacji uzyskanych wyników.
PIŚMIENNICTWO
1.
2.
3.
4.
5.
Bogusz M., Lewandowski K. Choroba von Willebranda: od struktury genu do zaburzeń funkcji cząsteczki białkowej. Acta
Haematol. Pol 2005; 36: 33-43.
Hemker HC. The initiation phase - a review of old (clotting-) times. Thromb Haemost 2007; 98: 20–23.
Jackson CM. Models for reaction mechanisms in haemostasis –contributions from the study of prothrombin activation.
Thromb Haemost 2007; 98: 24–35.
Lippi G, Favaloro EJ, Franchini M, Guidi GC. Milestones and perspectives in coagulation and hemostasis. Semin
Thromb. Hemostasis 2009; 35: 9-21
Lippi G, Franchini M, Guidi GC. Diagnostic approach to inherited bleeding disorders. Clin Chem Lab Med 2007; 45: 2–
12.
Wybrane problemy trombofilii
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
207
Middeldorp S, Levi M. Thrombophilia: an update. Semin Thromb Hemost 2007; 33: 563–572.
Mahmoodi BK, Brouwer JL, Veeger NJ, van der Meer J. Hereditary deficiency of protein C or protein S confers increased
risk of arterial thromboembolic events at a young age. Results from a large family cohort study. Circulation 2008; 118:
1659–1667.
Castoldi E, Simioni P, Tormene D, Rosing J, Hackeng TM. Hereditary and acquired protein S deficiencies are associated
with low TFPI levels in plasma. J Thromb Haemost. 2010; 8: 294-300.
Egeberg O. Inherited antithrombin deficiency causing thrombophilia. Thromb Diath Haemorrh 1965; 13: 516–530.
The European Genetics Foundation; The Cardiovascular Disease Educational and Research Trust; The International Union
of Angiology; The Mediterranean League on Thromboembolism; Nicolaides AN, Breddin HK, Carpenter P, et al. Thrombophilia and venous thromboembolism. International consensus statement. Guidelines according to scientific evidence. Int
Angiol 2005; 24:1–26.
van Boven HH, Vandenbroucke JP, Briet E, Rosendaal FR. Gene-gene and gene-environment interactions determine risk
of thrombosis in families with inherited antithrombin deficiency. Blood 1999; 94: 2590–2594.
Lewandowski K, RoŜek M, Turowiecka Z, Markiewicz WT, Zawilska K. ZłoŜone defekty hemostazy u członków rodzin
objawowych nosicieli mutacji Leiden genu czynnika V. Pol Arch Med Wewn. 1998; 99: 211-7.
Esmon CT. The protein C pathway. Chest 2003; 124 (Suppl 3): 26S–32S.
Griffin JH, Evatt B, Zimmerman TS, Kleiss AJ, Wideman C. Deficiency of protein C in congenital thrombotic disease. J
Clin Invest 1981; 68: 1370–1373.
Nizzi FA Jr, Kaplan HS. Protein C and S deficiency. Semin Thromb Hemost 1999; 25: 265–272.
Di Scipio RG, Hermodson MA, Yates SG, Davie EW. A comparison of human prothrombin, factor IX (Christmas factor),
factor X (Stuart factor), and protein S. Biochemistry 1977; 16: 698–706.
Walker FJ. Regulation of activated protein C by a new protein. A possible function for bovine protein S. J Biol Chem
1980; 255: 5521–5524.
Garcia de Frutos P, Fuentes-Prior P, Hurtado B, Sala N. Molecular basis of protein S deficiency. Thromb Haemost 2007;
98: 543–556.
Comp PC, Esmon C. Recurrent venous thromboembolism in patients with a partial deficiency of protein S. N Engl J Med
1984; 311: 1525–1528.
Cohn DM, Roshani S, Middeldorp S. Thrombophilia and venous thromboembolism: implications for testing. Semin
Thromb Hemost 2007; 33: 573–581.
Lewandowski K, Turowiecka Z, RoŜek M, Markiewicz WT, Zawilska K. Częstość mutacji Leiden genu czynnika V u
chorych na Ŝylną chorobę zakrzepowo-zatorową: analiza kolejnych 147 przypadków. Acta Haematol Pol 1997; 28: 31-37.
Castaman G, Faioni EM, Tosetto A, Bernardi F. The factorV HR2 haplotype and the risk of venous thrombosis: a metaanalysis. Haematologica 2003; 88: 1182–1189.
Baglin T, Gray, E, Greaves M, i wsp. Clinical guidelines for testing for heritable thrombophilia. Brit J Haematol 2010; Jan
28. [Epub ahead of print]
Praca wpłynęła do Redakcji 22.03.2010 r. i została zakwalifikowana do druku 25.03.2010 r.
Adres Autora:
Katedra i Klinika Hematologii i Chorób Rozrostowych Układu Krwiotwórczego
Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu
Ul. Szamarzewskiego 84
60-569 Poznań
e-mail: [email protected]