pobierz

Acta Haematologica Polonica 2010, 41, Nr 3, str. 409–416
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
JACEK TRELIŃSKI
Współczesna diagnostyka i terapia nowotworów mieloproliferacyjnych Ph
ujemnych
Current diagnostic criteria and managment of Ph negative myeloproliferative
neoplasms
Katedra i Klinika Hematologii, Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
Kierownik: Prof. dr hab. med. Tadeusz Robak
STRESZCZENIE
W ostatnim czasie dokonał się istotny postęp w rozumieniu patogenezy nowotworów mieloproliferacyjnych. Wykrycie mutacji genu JAK2 oraz mutacji genu MPL dało podstawę do zmiany kryteriów diagnostycznych, a także wzbudziło ogromne nadzieje na skuteczną terapię celowaną. W pracy przedstawiono procedury diagnostyczne jak również
obecne możliwości leczenia „klasycznych” Ph ujemnych nowotworów mieloproliferacyjnych.
SŁOWA KLUCZOWE: Nowotwory mieloproliferacyjne – Kryteria diagnostyczne – Leczenie – Inhibitory JAK2
SUMMARY
The last years have seen a major progress in our understanding of the pathogenesis concerning myeloproliferative
neoplasms. The discovery of JAK2 and of MPL mutations lead to the revision of WHO diagnostic criteria and caused
great expectations for efficient targeted therapy. In paper, new diagnostic algorithms as well as current treatment
options of ,,classic” Ph negative myeloproliferative neoplasms are discussed.
KEY WORDS: Myeloproferative disorders – Diagnostic criteria – Therapy – JAK2 inhibitors
WPROWADZENIE
Chociaż pierwsze opisy czerwienicy prawdziwej (CzP), mielofibrozy (MF) oraz nadpłytkowości
samoistnej (NS) pojawiły się już w początkach XX wieku to prawdziwym przełomem było wprowadzenie w 1951 roku przez Williama Damesheka pojęcia tzw. przewlekłych zespołów mieloproliferacyjnych [1]. Propozycja opierała się na stwierdzeniu podobieństw w przebiegu klinicznym, a także na hipotezie, iż rozwój tych chorób związany jest z działaniem nieznanego czynnika prowadzącego do
proliferacji komórek szpiku kostnego. Po odkryciu chromosomu Philadelphia (Ph), kluczowej dla
przewlekłej białaczki szpikowej (PBSz) aberracji cytogenetycznej, a także zaliczeniu erytroleukemii do
ostrych białaczek (OB) wyodrębniono grupę tzw. klasycznych Ph ujemnych przewlekłych zespołów
mieloprolifercyjnych. Kolejnym przełomem było wykrycie w 2005 roku mutacji V617F genu JAK2,
wraz z poznaniem struktury egzonów 12 i 14 genu JAK2 oraz mutacji genu MPL [2, 3]. Opisane aberracje molekularne stanowią dowód klonalnego krwiotworzenia i były podstawą do zmiany terminu określającego te choroby na „nowotwory mieloproliferacyjne” (NM). Odkrycie tych mutacji stwarza nadzieje na rozwój terapii celowanej, która okazała się skuteczna w leczeniu PBSz. Poszczególne klasyczne NM różnią się istotnie pod względem rokowania. Mediana przeżycia chorych z NS i CzP przekracza 15 lat, a ryzyko transformacji w MF czy OB jest stosunkowo niskie (<4% i <2% dla NS, 10%
410
J. TRELIŃSKI
i 6% dla CzP) [4, 5]. Z kolei mediana przeżycia w MF wynosi około 6 lat a 10-letnie ryzyko transformacji w OB szacowane jest na 20% [6, 7]. Celem niniejszego opracowania jest przedstawienie kryteriów diagnostycznych, a przede wszystkim współczesnych i potencjalnych metod leczenia klasycznych
nowotworów mieloproliferacyjnych Ph ujemnych.
KRYTERIA DIAGNOSTYCZNE
Klasyczne NM należą do stosunkowo częstych chorób onkohematologicznych w grupie osób powyżej 50–60 roku życia. Sumaryczna częstość zachorowań na te NM oceniana jest na 2.1 na 100.000
mieszkańców/rok, przy czym w grupie osób powyżej 80 roku życia wynosi ona 13.3/100.000 mieszkańców/rok (dane amerykańskie) [8].
W 2008 roku dla podkreślenia znaczenia mutacji genu JAK2 oraz oceny badania histopatologicznego szpiku kostnego Międzynarodowa Organizacja Zdrowia (WHO, World Health Organization)
wprowadziła nowe algorytmy diagnostyczne (Tabela 1) [9]. Badania molekularne stały się integralną
częścią rozpoznania NM, stanowiąc standard postępowania.
Tabela 1. Kryteria diagnostyczne rozpoznania „klasycznych” nowotworów mieloproliferacyjnych wg. WHO (2008 rok)
Table 1. 2008 WHO Diagnostic Criteria for „classic” myeloproliferative neoplasms
Kryteria
Większe
Czerwienica prawdziwa
Nadpłytkowość
samoistna
1. Utrzymująca się liczba płytek
 450 x 109/L
2. Cechy proliferacji głównie linii
megakariocytarnej z obecnością
zwiększonej liczby dużych dojrzałych megakariocytów.
Słabo wyrażone cechy proliferacji w liniach granulocytarnej i
czerwonokrwinkowe. Brak przesunięcia w lewo w linii granulocytarnej.
3. Nie spełnienie kryteriów WHO
dla rozpoznania CzP, MF, PBSz,
MDS lub innych nowotworów
mieloproliferacyjnych.
4. Obecność mutacji JAK2V617F
lub innego markera klonalności
lub brak dowodów na nadpłytkowość wtórną.
Pierwotna
mielofibroza
1. Proliferacja i atypia* megakariocytów z jednoczesnym występowaniem włóknienia retikulinowego i/lub kolanowego
lub w przypadku braku włóknienia
retikulinowego zmiany w linii megakariocytarnej muszą być powiązane ze zwiększoną komórkowością szpiku, proliferacja w linii
granulocytarnej lub zmniejszoną
erytropoezą (np. w fazie przedzwłóknieniowej
2. Nie spełnienie kryteriów WHO dla
rozpoznania CzP, PBSz, MDS lub
innych nowotworów mieloproliferacyjnych
3. Obecność mutacji JAK2V617F lub
innego markera klonalności lub
brak dowodów na reaktywne
włóknienie w szpiku
1. Leukoerytroblastoza
2. Podwyższona aktywność LDH
3. Niedokrwistość
4. Splenomegalia w badaniu przedmiotowym
1. Hb > 18.5 g/dL (mężczyźni)
lub > 16.5 g/dL (kobiety)
lub Hb albo HCT > 99 percentyla wartości referencyjnej
dla wieku, płci lub wysokości
zamieszkania nad poziomem
morza
lub Hb > 17 g/dL (mężczyźni), > 15 g/dL (kobiety) jeśli
stwierdza się przyrost Hb  2
g/dL w porównaniem z wartością wyjściowa i nie jest to
związane z wyrównaniem
niedoboru żelaza
lub wzrost masy krwinek
czerwonych > 25% powyżej
średniej wartości normy
2. Obecność mutacji genu
JAK2V617F lub podobnej
mutacji
Mniejsze
1. Cechy trójukładowej mie–
loproliferacji w szpiku
kostnym
2. Stężenie Epo w surowicy
poniżej normy
3. Endogenny wzrost kolonii
erytroidalnych
Rozpoznanie Obecność obu kryteriów
Obecność wszystkich 4 kryteriów Obecność wszystkich 3 kryteriów
większych i 1 mniejszego lub
większych i 2 mniejszych
pierwszego większego i 2
mniejszych
* od małych do dużych megakariocytów z nieprawidłowym stosunkiem jądrowo/cytoplazmatycznym, hiperchromatycznym i
nieregularnym jądrem oraz obecnością „gęstych” klastrów megakariocytarnych.
Współczesna diagnostyka i terapia nowotworów mieloproliferacyjnych Ph ujemnych
411
Mutacja genu JAK2V617F występuje w ponad 95% przypadków CzP i około 60% chorych z NS
i MF [10]. Mutacja w egzonie 12 genu JAK2 jest charakterystyczna dla CzP i dotyczy około 2% chorych [11]. Z kolei mutacja genu MPL stwierdzana jest wyłącznie u około 8% chorych z NS i MF [12].
Należy podkreślić iż obecne metody badania mutacji genu JAK2 i MPL nie są poddane standaryzacji.
Ponadto istnieje ryzyko uzyskania zarówno fałszywie dodatnich jak i fałszywie ujemnych wyników,
szczególnie w przypadkach gdy materiałem diagnostycznym jest krew obwodowa (ze względu na potencjalnie niewielką ilość kopii zmutowanego allela JAK2).
Wykrycie mutacji genu JAK2 lub MPL wyklucza rozpoznanie odczynowej erytrocytozy, nadpłytkowości czy włóknienia szpiku kostnego jednak nie determinuje rozpoznania pomiędzy różnymi formami NM. Między innymi dlatego obecnie obowiązująca klasyfikacja WHO podkreśla rolę badania
histopatologicznego szpiku kostnego w diagnostyce różnicowej NS, MF i JAK2 ujemnych przypadków
CzP.
Czerwienica prawdziwa
U osób ze zwiększoną masą krwinek czerwonych wykazanie obecności mutacji genu JAK2V617F
oraz spełnienie jednego a kryteriów mniejszych do których należą: 1) cechy trójukładowej proliferacji
w szpiku kostnym, 2) wykazanie endogennego wzrostu kolonii erytroidalnych w testach klonogennych,
3) stwierdzenie obniżonego stężenia erytropoetyny w surowicy pozwala na ustalenie rozpoznania w
95% przypadków. W razie nie stwierdzenia mutacji genu JAK2 do rozpoznania CzP muszą być spełnione przynajmniej dwa z trzech ww. kryteriów mniejszych.
Nadpłytkowość samoistna
Warunkiem rozpoznania NS jest utrzymujące się zwiększenie liczby płytek krwi > 450 ×109/L.
W porównaniu z poprzednią klasyfikacją WHO z 2001 roku liczba ta została obniżona z 600×109/L by
nie przeoczyć przypadków NS z niższą liczbą płytek krwi. Kombinacja podwyższonej liczby płytek
krwi z obecnością mutacji JAK2V617F lub MPL i proliferacją megakariocytów w szpiku kostnym przy
braku niedoboru żelaza (może maskować CzP) i cech typowych dla MF (splenomegalia, niedokrwistość, leukoerytroblastyczny obraz krwi obwodowej) jest zwykle wystarczająca dla rozpoznania NS.
W przypadkach JAK2V617F lub MPL ujemnych bardzo istotne jest wykluczenie przyczyn odczynowej
nadpłytkowości, a także innych zespołów mieloproliferacyjnych oraz mielodysplastycznych (MDS),
które mogą przebiegać z izolowaną nadpłytkowością. W takiej sytuacji należy zwrócić szczególna
uwagę na ocenę markerów stanu zapalnego, a także na wynik badania histopatologicznego szpiku
kostnego. U wszystkich chorych ujemnych pod względem mutacji JAK2V617F lub MPL należy wykluczyć obecność genu BCR/ABL.
Mielofibroza
Według aktualnych wytycznych główne kryterium diagnostyczne w MF stanowi wynik badania histopatologicznego szpiku kostnego w którym stwierdza się proliferację i atypię megakariocytów wraz z
towarzyszącym włóknieniem. Dla ustalenia rozpoznania niezbędne jest także wykazanie mutacji genu
JAK2 lub MPL, a w przypadku ich nieobecności uzyskanie dowodów na brak odczynowego włóknienia
w szpiku kostnym. Należy również wykluczyć obecność innych NM lub MDS. Ponadto wymagane jest
spełnienie co najmniej 2 z 4 kryteriów klinicznych lub laboratoryjnych wymienionych w Tabeli 1.
412
J. TRELIŃSKI
Leczenie czerwienicy prawdziwej i nadpłytkowości samoistnej
Powikłania zakrzepowe a także transformacja do mielofibrozy i ostrej białaczki stanowią najważniejsze problemy w przebiegu leczenia CzP i NS. Ponieważ zakrzepica jest główną przyczyną śmiertelności chorych obecny sposób leczenia zależy przede wszystkim od stratyfikacji do odpowiedniej grupy
ryzyka zakrzepowego (Tabela 2) [13, 14]. Do uznanych czynników zwiększających ryzyko zakrzepicy
należą wiek > 60 lat a także dodatni wywiad zakrzepowy [5, 15–18]. Rola podwyższonej leukocytozy,
obecności mutacji JAK2V617F a także dużej ilość kopii zmutowanego allela V617F wymaga jeszcze
potwierdzenia w dużych badaniach prospektywnych [18, 19]. Należy podkreślić, iż dotychczas nie
udowodniono związku pomiędzy występowaniem zakrzepicy a liczbą płytek krwi. Obecne decyzje
terapeutyczne podejmowane są w oparciu o wyniki kilku badań randomizowanych: grupy Polycythemia Vera Study Group (PVSG), badania European Collaboration on Low-dose Aspiryn in Polycythemia
vera (ECLAP), badania „Bergamo”, badania Primary Thrombocythemia 1 (PT-1) oraz, badania ANAHYDRET [13, 20–24].
Tabela 2. Stratyfikacja ryzyka zakrzepowego u chorych z czerwienicą prawdziwą i nadpłytkowością samoistną.
Table 2. Risk-stratification in patients with polycythemia vera and essential thrombocythemia
Kategoria ryzyka
Wiek > 60 lat lub
Czynniki ryzyka
dodatni wywiad zakrzepowy
naczyniowego*
niskie
nie
nie
pośrednie
nie
tak
wysokie
tak
* Nadciśnienie tętnicze, hipercholesterolemia, cukrzyca, palenie papierosów
Krwioupusty stanowią złoty standard postępowania u chorych z CzP z grupy niskiego ryzyka zakrzepowego (Tabela 3) a ich celem jest ograniczenie dostępności żelaza dla krwiotworzenia. Zgodnie z
zaleceniami PVSG należy dążyć do utrzymywania wartości HCT <42% u kobiet i <45% u mężczyzn
[20]. Chorzy z grupy wysokiego ryzyka powinni otrzymywać leczenie cytoredukcyjne przy czym lekiem z wyboru jest hydroksymocznik (zwykle w dawce 1000–1500 mg/dobę). Wyniki badania ECLAP
wskazują na zmniejszenie częstości występowania incydentów naczyniowych oraz redukcji całkowitej
liczby zgonów oraz zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych o 46% i 59% w grupie chorych z CzP
przyjmujących aspirynę [21]. Dlatego większość chorych z CzP powinno otrzymywać aspirynę w dawce 100 mg/dzień. Przeciwwskazaniem dla stosowania aspiryny w CP i NS są klinicznie jawne krwawienia wtórne do nabytej choroby von Willebranda, która może ujawnić się u chorych ze znacznie zwiększona liczbą płytek krwi (>1000×109/L). Niektórzy autorzy wskazują na poziom aktywności kofaktora
ristocetyny < 30% jako przeciwwskazanie do stosowania aspiryny [25].
Tabela 3. Postępowanie w czerwienicy prawdziwej i nadpłytkowości samoistnej w zależności od ryzyka zakrzepowego
Table 3. Thrombotic-risk oriented therapy in polycythemia vera and essential thrombocythemia
Kategoria ryzyka
niskie
pośrednie
wysokie




NS
bez leczenia lub niskie dawki aspiryny*
niskie dawki aspiryny*
leczenie cytoredukcyjne
niskie dawki aspiryny



CzP
krwioupusty
niskie dawki aspiryny
leczenie cytoredukcyjne
 krwioupusty

niskie dawki aspiryny
* istnieją różne opinie co do celowości stosowania aspiryny w grupach pacjentów z NS o niskim i pośrednim ryzyku zakrzepowym
Współczesna diagnostyka i terapia nowotworów mieloproliferacyjnych Ph ujemnych
413
Chorych z NS z grupy wysokiego ryzyka należy leczyć cytoredukcyjnie. Wyniki badania „Bergamo” (HU vs placebo, n=114) wskazały na znaczące zmniejszenie częstości występowania powikłań
zakrzepowych (24% do 3,6%) u pacjentów leczonych HU [22]. Hydroksymocznik okazał się także
bardziej skuteczny od Anagrelide (A) w redukowaniu częstości zakrzepicy tętniczej w grupie 809 chorych na NS i wysokim ryzykiem zakrzepowym (badanie PT-1). Z kolei częstość zakrzepicy żylnej była
znamiennie niższa w ramieniu z A [23]. Zgodnie z niedawno opublikowanymi wytycznymi A jest zalecany do leczenia cytoredukcyjnego drugiej linii u chorych źle tolerujących lub opornych na HU [26].
Przeważa pogląd, iż docelowa liczba płytek krwi uzyskana za pomocą terapii cytoredukcyjnej powinna wynosić 400–450×109/L, chociaż nie jest on poparty twardymi danymi. W przeciwieństwie do
CzP nie udowodniono skuteczności podawania niskich dawek aspiryny u chorych z NS, jednak jest ona
stosowana u większości chorych z grupy wysokiego i pośredniego ryzyka zakrzepowego. Istnieją także
prace sugerujące stosowanie aspiryny w grupie chorych o niskim ryzyku zakrzepowym [27–29].
Ze względu na nadal dyskutowaną możliwość leukemogennego działania HU u młodszych chorych
(<40 roku życia) należy rozważyć możliwość leczenia cytoredukcjnego przy pomocy anagrelide (NS)
lub interferonu- (CzP, NS) [30]. Interferon- ze względu na brak teratogennego działania znalazł
także zastosowanie u kobiet w ciąży wymagających agresywnego postępowania [31].
Leczenie mielofibrozy
W porównaniu z CzP i NS mediana przeżycia chorych z MF jest znacznie krótsza (>15 lat vs 6 lat).
Według opublikowanego w 2009 roku Międzynarodowego Systemu Rokowniczego – International
Prognostic Scoring System (IPSS-MF) do niekorzystnych czynników prognostycznych zalicza się wiek
>65 lat, stężenie hemoglobiny <10 g/dL, leukocytozę >25×109, obecność objawów ogólnych oraz
stwierdzenie komórek blastycznych we krwi obwodowej [32]. W zależności od kwalifikacji do jednej
z czterech grup ryzyka (brak, obecność jednego, dwóch lub więcej niż dwóch ww. czynników prognostycznych) mediana czasu przeżycia wynosi od 27 do 135 miesięcy. Do typowych problemów klinicznych wymagających leczenia należą objawowa niedokrwistość oraz znaczna splenomegalia. Dotychczas stosowane leki nie wpływając na całkowity czas przeżycia chorych, a nawet na czas do progresji
choroby spełniają jedynie funkcje leków wspomagających i paliatywnych. Jedynym sposobem terapii,
który może prowadzić do całkowitego wyleczenie jest allogeniczny przeszczep komórek krwiotwórczych. Decyzja o ewentualnym przeszczepie powinna dotyczyć chorych z grupy wysokiego ryzyka, po
przedyskutowaniu potencjalnego udziału w badaniach klinicznych z udziałem nowych leków. Zarówno
przeszczepy mieloablacyjne jak i z tzw. zmniejszonym kondycjonowaniem charakteryzują się podobnym 3-letnim odsetkiem przeżycia wolnym od choroby (50–60%) przy czym przeszczepy niemieloablacyjne wykazują niższą śmiertelność u osób starszych [33]. Dlatego uzasadnione wydaje się
proponowanie przeszczepów mieloablacyjnych chorym <45 życia i przeszczepów o zredukowanym
kondycjonowaniu starszym.
Terapia lekowa jest zwykle rozważana w przypadku obecności objawowej niedokrwistości i/lub
splenomegalii. W przypadku anemii stosuje się preparaty androgenowe, steroidy nadnerczowe, czynniki stymulujące erytropoezę, danazol i przetoczenia koncentratu krwinek czerwonych [34]. W ostatnim
czasie opisano znaczącą poprawę w zakresie niedokrwistości (67%), małopłytkowości (75%) i splenomegalii (33%) po zastosowaniu skojarzonego leczenia talidomidem (w dawce 50 mg/dobę) z prednisonem [35, 36]. Niższy odsetek odpowiedzi w odniesieniu do niedokrwistości (22%) i małopłytkowości
(50%) oraz taki sam w stosunku do splenomegalii stwierdzono po podaniu lenalidomidu [37]. Do nowych środków immunomodulujących badanych w MF należy pomalidomid. Wyniki opublikowanego w
2009 roku badania randomizowanego wskazują na 30% poprawę w zakresie niedokrwistości, przy jednoczesnym dobrym profilu toksyczności (minimalna mielosupresja, brak neuropatii czy efektu uspakajającego) [38].
414
J. TRELIŃSKI
Hydroksymocznik jest obecnie lekiem z wyboru dla kontrolowania splenomegalii, podwyższonej
leukocytozy i nadpłytkowości. Alternatywne leki używane w tym celu to busulfan, melfalan czy 2-CdA
[33]. Objawowa splenomegalia nie reagująca na ww. leki może być wskazaniem do splenektomii, która
może znieść objawy uciskowe, zmniejszyć zależność od przetoczeń, ale wiąże się z wysoką, 9% śmiertelnością okołooperacyjną [39]. W przypadku przeciwwskazań do splenektomii można rozważyć naświetlania śledziony chociaż efekt takiego postępowania jest zazwyczaj przejściowy a częstym następstwem jest nasilona cytopenia.
Trwają badania kliniczne z użyciem leków hypometylujacych zarejestrowanych w terapii zespołów
mielodysplastycznych jak azacytydyna czy decytabina. Wyniki dotychczasowych badań z azacytydyną
(75 mg/m2 przez 5 lub 7 dni) wskazują na 21% odpowiedzi w zakresie splenomegalii w 7 dniowym
systemie podawania leku [40].
Inhibitory JAK2
Ogromne nadzieje wiąże się z cząsteczkami hamującymi produkt zmutowanego genu JAK2. Zdecydowaną większość dotychczasowych prób klinicznych z inhibitorami JAK2 przeprowadzono u chorych
z MF z uwagi na stosunkowo krótki czas przeżycia i obecność objawów klinicznych pogarszających
jakość życia. Związki te mogą być podzielone na dwie grupy: nowe małe cząsteczki, działające wybiórczo przeciwko JAK2 (INCB018424, XL019, TG101348, SB1518,CYT387) oraz środki blokujące
Tabela 4. Inhibitory JAK2 w badaniach klinicznych (jesień 2009, wg R.A. Mesa)
Table 4. JAK2 inhibitors in clinical trials (Fall 2009, according to R.A. Mesa)
Lek
INCB018424
TG101348
SB1518
CYT387
CEP-701
ITF2357
LBH539
Wskazanie
MF, PV
MF
MF
MF
MF, ET, PV
MF, ET, PV
MF
Faza
rozwoju
3
1
1/2
1
2
2
2
Mechanizm
działania
Selektywny JAK2 inhibitor
Selektywny JAK2 inhibitor
Selektywny JAK2 inhibitor
Selektywny JAK2 inhibitor
FLT3 i JAK2 inhibitor
HDAC i JAK2 inhibitor
HDAC i JAK2 inhibitor
wiele kinaz w tym kinazę JAK2 (ITF2357, CEP-701) (Tabela 4). Największe doświadczenie kliniczne
dotyczy środka INCB018424 firmy Incyte Corporation, selektywnego doustnego inhibitora
JAK1/JAK2, który przechodzi obecnie badania rejestracyjne 3-fazy na terenie Europy i USA. Lek ten
był stosowany w drugiej fazie badań klinicznych u ponad 150 chorych z MF (pierwotną i wtórną do CP
i NS). Uzyskano znaczące zmniejszenie splenomegalii oraz poprawę w zakresie objawów ogólnych
związanych z MF [41]. Chociaż dobrze tolerowany może on powodować nasilenie małopłytkowości
i niedokrwistości w mechanizmie hamowania prawidłowej hematopoezy, która wykorzystuje tą samą
drogę sygnałową JAK-STAT. Inne, nie wybiórcze inhibitory JAK2 jak CEP-701 (będący jednocześnie
inhibitorem kinazy FLT-3) czy ITF2357 (jednoczesny inhibitor deacetylazy histonu) okazały się równie
aktywne w łagodzeniu objawów ogólnych związanych z MF a także w leczeniu splenomegalii [42, 43].
Należy podkreślić, iż dotychczas nie stwierdzono poprawy dotyczącej cytopenii czy włóknienia u chorych z MF leczonych inhibitorami JAK2. W najbliższym czasie należy spodziewać się dalszych badań
klinicznych z udziałem inhibitorów JAK2, być może w skojarzeniu z innymi lekami np. środkami immunomodulującymi.
Współczesna diagnostyka i terapia nowotworów mieloproliferacyjnych Ph ujemnych
415
PIŚMIENNICTWO
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
Dameshek W. Some speculations on the myeloproliferative syndromes. Blood 1951; 6: 372–375.
Kralovics R, Passamonti F, Buser AS, et al. A gain-of-function mutation of JAK2 in myeloproliferative disorders. N Engl
J Med 2005; 352: 1779–1790.
Baxter EJ, Scott LM, Campbell PJ, et al. Acquired mutation of the tyrosine kinase JAK2 in human myeloproliferative
disorders.Lancet 2005; 365: 1054–1061.
Gangat N, Wolanskyj AP, McClure RF, et al. Risk stratification for survival and leukemic transformation in essential
thrombocythemia: A single institutional study of 605 patients. Leukemia 2007; 21: 270–276.
Gangat N, Strand J, Li CY, et al. Leukocytosis in polycythaemia vera predicts both inferior survival and leukaemic
transformation. Br J Haematol 2007; 138: 354–358.
Huang J, Li CY, Mesa RA i wsp. Erythropoiesis stimulating agents and the risk of leukemic transformation in primary
myelofibrosis. Blood 2007; 110: Abstract #554
Cervantes F, Pereira A, Esteve J I wsp. Identification of 'short-lived' and 'long-lived' patients at presentation of idiopathic
myelofibrosis. Br J Haematol. 1997; 97: 635-640.
8. Rollison DE, Howlader N, Smith MT, et al. Epidemiology of myelodysplastic syndromes and chronic
myeloproliferative disorders in the United States, 2001–2004, using data from the NAACCR and SEER programs. Blood
2008; 112: 45–52.
Tefferi A, Thiele J, Orazi A, et al. Proposals and rationale for revision of the World Health Organization diagnostic
criteria for polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis: recommendations from an ad hoc
international expert panel. Blood 2007; 110: 1092–1097.
Vizmanos JL, Ormazabal C, Larrayoz MJ, et al. JAK2 V617F mutation in classic chronic myeloproliferative diseases: A
report on a series of 349 patients. Leukemia 2006; 20: 534–535.
Pietra D, Li S, Brisci A, et al. Somatic mutations of JAK2 exon 12 in patients with JAK2 (V617F)-negative
myeloproliferative disorders. Blood 2007; 111: 1686–1689.
Pardanani AD, Levine RL, Lasho T, et al. MPL515 mutations in myeloproliferative and other myeloid disorders: a study
of 1182 patients. Blood 2006; 108: 3472–3476.
Marchioli R, Finazzi G, Landolfi R, et al. Vascular and neoplastic risk in a large cohort of patients with polycythemia
vera. J Clin Oncol 2005; 23: 2224–2232.
Finazzi G, Caruso V, Marchioli R, et al. Acute leukemia in polycythemia vera: an analysis of 1638 patients enrolled in a
prospective observational study. Blood 2005; 105: 2664–2670.
Tefferi A. Polycythemia vera: A comprehensive review and clinical recommendations. Mayo Clin Proc 2003; 78: 174–
194.
Wolanskyj AP, Schwager SM, McClure RF, et al. Essential thrombocythemia beyond the first decade: Life expectancy,
long-term complication rates, and prognostic factors. Mayo Clin Proc 2006; 81: 159–166.
Cortelazzo S, Viero P, Finazzi G, et al. Incidence and risk factors for thrombotic complications in a historical cohort of
100 patients with essential thrombocythemia. J Clin Oncol 1990; 8: 556–562.
Carobbio A, Finazzi G, Guerini V, et al. Leukocytosis is a risk factor for thrombosis in essential thrombocythemia:
Interaction with treatment, standard risk factors, and Jak2 mutation status. Blood 2007; 109: 2310–2313.
Vannucchi AM, Antonioli E, Guglielmelli P, et al. Clinical profile of homozygous JAK2 617V>F mutation in patients
with polycythemia vera or essential thrombocythemia. Blood 2007; 110: 840–846.
Berk PD, Goldberg JD, Donovan PB, Fruchtman SM, Berlin NI, Wasserman LR. Therapeutic recommendations in
polycythemia vera based on Polycythemia Vera Study Group protocols. Semin Hematol 1986; 23: 132–143.
Landolfi R, Marchioli R, Kutti J, et al. Efficacy and safety of low-dose aspirin in polycythemia vera. N Engl J Med 2004;
350: 114–124.
Cortelazzo S, Finazzi G, Ruggeri M, et al. Hydroxyurea for patients with essential thrombocythemia and a high risk of
thrombosis. N Engl J Med 1995; 332: 1132–1136.
Harrison CN, Campbell PJ, Buck G, et al. Hydroxyurea compared with anagrelide in high-risk essential thrombocythemia.
N Engl J Med 2005; 353: 33–45.
Gisslinger H,Gotic M, Hołowiecki J i wsp. Final results of the ANAHYDRET- Study: non-inferiority of anagrelide
compared to hydroxyurea in newly diagnosed WHO-essential thrombocythemia patients. (ASH Annual Meeting
Abstracts) 2008; 112: Abstract #661
Tefferi A. Essential thrombocythemia, polycythemia vera, and myelofibrosis: current management and the prospect of
targeted therapy. Am J Hematol. 2008; 83: 491-497.
Barosi G, Besses C, Birgegard G, et al. A unified definition of clinical resistance/ intolerance to hydroxyurea in essential
thrombocythemia: results of a consensus process by an international working group. Leukemia 2007; 21: 277–280.
Barbui T, Finazzi G. When and how to treat essential thrombocythemia. N Engl J Med 2005; 353: 85–86.
416
J. TRELIŃSKI
28. van Genderen PJ, Mulder PG, Waleboer M, et al. Prevention and treatment of thrombotic complications in essential
thrombocythaemia: Efficacy and safety of aspirin. Br J Haematol 1997; 97: 179–184.
29. Treliński J, Tybura M, Smolewski P i wsp. The influence of low-dose aspirin and hydroxyurea on platelet-leukocyte
interactions in patients with essential thrombocythemia. Blood Coagul Fibrinolysis. 2009; 20: 646-651.
30. Hellmann A, Bieniaszewska M, Podolak-Dawidziak M i wsp. Aktualne wskazania diagnostyczno-terapeutyczne panelu
ekspertów w nadpłytkowości samoistnej. Acta Hematol Pol 2008; 39: 527-535.
31. Elliott MA, Tefferi A. Interferon-alpha therapy in polycythemia vera and essential thrombocythemia. Semin Thromb
Hemost 1997; 23: 463–472.
32. Cervantes F, Dupriez B, Pereira A i wsp. New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of
the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood. 2009; 113: 2895-2901.
33. Rondelli D, Barosi G, Bacigalupo A, et al. Allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation with reduced-intensity
conditioning in intermediate- or high-risk patients with myelofibrosis with myeloid metaplasia. Blood 2005; 105: 4115–
4119.
34. Mesa RA. New drugs for the treatment of myelofibrosis. Curr Hematol Malig Rep 2010; 5: 15-21.
35. Tefferi A, Elliot MA. Serious myeloproliferative reactions associated with the use of thalidomide in myelofibrosis with
myeloid metaplasia. Blood 2000; 96: 4007.
36. Mesa RA, Steensma DP, Pardanani A, et al. A phase 2 trial of combination low-dose thalidomide and prednisone for the
treatment of myelofibrosis with myeloid metaplasia. Blood 2003; 101: 2534–2541.
37. Tefferi A, Cortes J, Verstovsek S i wsp. Lenalidomide therapy in myelofibrosis with myeloid metaplasia. Blood. 2006;
108: 1158-1164.
38. Tefferi A, Verstovsek S, Barosi G i wsp. Pomalidomide is active in the treatment of anemia associated with myelofibrosis.
J Clin Oncol. 2009; 27: 4563-4569.
39. Tefferi A, Mesa RA, Nagorney DM i wsp. Splenectomy in myelofibrosis with myeloid metaplasia: a single-institution
experience with 223 patients. Blood. 2000; 95: 2226-2233.
40. Quintas-Cardama A, Tong W, Kantarjian H i wsp. A phase II study of 5-azacitidine for patients with primary and postessential thrombocythemia/polycythemia vera myelofibrosis. Leukemia 2008; 22: 965-970.
41. Mesa RA, Verstovsek S, Kantarjian H i wsp. INCB018424, a selective JAK1/2 inhibitor, significantly improves the
compromised nutritional status and frank cachexia in patients with myelofibrosis (MF). Blood (ASH Annual Meeting
Abstracts) 2008; 112: Abstract #1760
42. Verstovsek S, Tefferi A, Kornblau S, et al. Phase II Study of CEP701, an orally available JAK2 inhibitor, in patients with
primary myelofibrosis and post polycythemia vera/essential thrombocythemia myelofibrosis. Blood (ASH Annual
Meeting Abstracts) 2007; 110: Abstract #3543.
43. Rambaldi A, Dellacasa CM, Salmoiraghi S i wsp. A phase A study of the histone-deacetylase inhibitor ITF2357 in
patients with JAK2V617F positive chronic myeloproliferative neoplasms. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2008;
112: Abstract #100.
Praca wpłynęła do Redakcji 21.09.2010 r. i została zakwalifikowana do druku 28.09.2010 r.
Adres Autora:
Katedra i Klinika Hematologii
Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
ul. Ciołkowskiego 2
93-510 Łódź
[email protected]