pełny tekst

PRZEGL
59:601–604
Trudnoœci
diagnostyczno-terapeutyczne a HCV
Nr 2 EPIDEMIOL 2005;
601
Ma³gorzata WoŸniak, Marek Woynarowski, Jerzy Socha
TRUDNOŒCI DIAGNOSTYCZNO-TERAPEUTYCZNE U PACJENTÓW
Z AUTOIMMUNOLOGICZNYM ZAPALENIEM W¥TROBY
I ZAKA¯ENIEM HCV – OPIS PRZYPADKÓW
Klinika Gastroenterologii Hepatologii i Immunologii IP CZD, Warszawa
Kierownik Kliniki: Jerzy Socha
Przewlek³e zaka¿enie HCV mo¿e wywo³aæ w organizmie rozwój reakcji autoimmunologicznej, miêdzy innymi ze strony w¹troby. W pracy
przedstawiono trudnoœci diagnostyczno-terapeutyczne u trzech pacjentów z autoimmunologicznym zapaleniem w¹troby (AZW), które rozwinê³o siê na pod³o¿u zaka¿enia HCV.
S³owa kluczowe: autoimmunologiczne zapalenie watroby, HCV, leczenie
Key words: autoimmuno hepatitis, HCV coinfection,treatment
WSTÊP
Indukcja procesu autoimmunologicznego przez HCV odbywa siê prawdopodobnie
poprzez zjawisko molekularnej mimikry (1). Dochodzi wówczas do stymulacji produkcji
przeciwcia³ anty LKM1 na zasadzie reakcji krzy¿owej pomiêdzy P450 2D6 i poliprotein¹
HCV. Ró¿nice etiologiczne miêdzy HCV i AZW maj¹ powa¿ne implikacje terapeutyczne.
Autoimmunologiczne zapalenie w¹troby z dodatnimi przeciwcia³ami anty-HCV, mo¿e byæ
mylnie rozpoznane jako aktywne zapalenie w¹troby powsta³e na skutek przewlek³ego zaka¿enia HCV (2). W zwi¹zku z czym pacjent mo¿e byæ zakwalifikowany do leczenia przeciwwirusowego (INF + rybaviryn¹). Z kolei w³¹czenie sterydoterapii u pacjentów z zaka¿eniem wirusem HCV mo¿e zaostrzyæ replikacjê wirusa (3). Niekiedy trudno jest postawiæ
jednoznaczn¹ diagnozê, który czynnik jest przewa¿aj¹cy. Jeœli u pacjenta z HCV dochodzi
do ujawnienia procesu autoimmunologicznego (wzrost IgG, g-globulin, wysokie miana
p/cia³ – przede wszystkim LKM1+) wydaje siê s³uszne rozpoczêcie leczenia choroby, która szybciej prowadzi do trwa³ego uszkodzenia w¹troby i ma gorsze rokowanie. Tak wiêc
leczenie nale¿y rozpocz¹æ od immunosupresji. W przypadkach pewnego zaka¿enia HCV,
kiedy jedynym dowodem choroby autoimmunoloicznej jest obecnoœæ autoprzeciwcia³
w niskich mianach, uzasadnione wydaje siê zastosowanie leczenia przeciwwirusowego przy
wnikliwym monitorowaniu miana przeciwcia³ przeciwtkanowych.
Opisujemy trzy przypadki pacjentów, które ilustruj¹ problemy terapeutyczne pacjentów ze wspó³istniej¹cymi cechami AZW i zaka¿enia HCV.
602
M WoŸniak, M Woynarowski, J Socha
Nr 2
P r z y p a d e k 1 . Dziewczynka (MO) obecnie 15-letnia, operowana w 4 dobie ¿ycia
z powodu zaroœniêcia odbytu. W 5 roku ¿ycia diagnozowana z powodu bólów brzucha
i bólów stawowych. Wówczas po raz pierwszy stwierdzono podwy¿szon¹ aktywnoœæ ALAT,
dodatnie p/cia³a HCV, HCV-RNA+. Ponadto zwraca³a uwagê niedokrwistoœæ, niskie stê¿enie albumin, ¿elaza i wapnia. W badaniu przedmiotowym nie stwierdzono odchyleñ od
stanu prawid³owego.
Po roku obserwacji zdecydowano o wykonaniu biopsji w¹troby, w której stwierdzono
niewielki stan zapalny. Wobec tego pacjentki nie kwalifikowano do leczenia, ale ze wzglêdu na znaczn¹ hipoalbuminemiê pog³êbiono diagnostykê. Ocena czynnoœci w¹troby nie
wskazywa³a na niewydolnoœæ narz¹du, nie zaobserwowano bia³komoczu. Wykonano biopsjê jelita cienkiego, stwierdzaj¹c zanik kosmków IV stopnia, co da³o podstawy do rozpoznania celiakii. W³¹czono dietê bezglutenow¹, uzyskuj¹c normalizacjê stê¿enia albumin,
Hb, wyrównanie poziomu Fe i Ca.
Ze wzglêdu na utrzymywanie siê podwy¿szonej aktywnoœci ALAT, w 1999 r. pacjentkê zakwalifikowano do leczenia INF i rybawiryn¹, które prowadzono przez 26 tygodni,
uzyskuj¹c normalizacjê aktywnoœci ALAT, ale bez eliminacji HCV-RNA. W kolejnych
latach obserwacji wykazywano zmienn¹ aktywnoœæ ALAT (44-394U/l).
W 2004 r. dosz³o do zaostrzenia zapalenia w¹troby i ujawnienia siê cech autoimmunologicznego zapalenia w¹troby (podwy¿szone wartoœci IgG – 2560 mg/dl, g-globulin – 24.9
G/l, dodatnie p/cia³a LKM1). Nadal wykazywano HCV-RNA+ (wiremia 1,39x105) – genotyp wirusa 1b. W biopsji w¹troby rozpoznano zmiany zapalne o du¿ym nasileniu, nacieki
limfoidalne i plazmatyczne wnikajace w g³¹b zrazików. Ogniskowo st³uszczenie pojedynczych hepatocytów oraz przebudowê marsk¹ narz¹du (G3/S4). Zastosowano leczenie glikokortykosterydami, uzyskuj¹c obni¿enie aktywnoœci ALAT i stê¿enia gammaglobulin oraz
IgG.
P r z y p a d e k 2 . Dziewczynka (AG) obecnie 15-letnia, z rozpoznan¹ w 3 m-cu
¿ycia sferocytoz¹ wrodzon¹. 3-krotnie wymaga³a transfuzji krwi (w wieku 1 roku i 4 lat).
Od 1994 r. obserwowano podwy¿szon¹ aktywnoœæ ALAT i dodatnie p/cia³a p/HCV.
W 1996 r. u pacjentki wykonano splenectomiê. W 2 lata póŸniej u dziewczynki wyst¹pi³a ¿ó³taczka (bilirubina 4,45 mg%), znaczny wzrost aktywnoœci ALAT (872 U/l) oraz
stwierdzono obecne wyk³adniki autoimmunologicznego zapalenia w¹troby (IgG – 1890
mg/dl, g-globuliny – 26,9 G/l) z dodatnimi p/cia³ami SMA (1:640) i dodatnim HCV-RNA.
Po wykonaniu biopsji w¹troby, w której stwierdzono zapalenie o œrednim nasileniu z niewielkim w³óknieniem (G2/S2), w³¹czono leczenie glikokortykosterydami. Rozwa¿ano mo¿liwoœæ leczenia p/wirusowego (INF) po obni¿eniu dawek prednisonu. Jednak ka¿dorazowa próba redukcji leku powodowa³a pogorszenie wyników badañ, w zwi¹zku z czym
w terapii zastosowano dodatkowo azatioprynê. Uzyskano przejœciow¹ normalizacjê wyników biochemicznych czynnoœci w¹troby. Ze wzgêdu na znaczne objawy uboczne sterydoterapii (cechy Cushingoidalne) utrzymywano leczenie glikokortykosterydami w dawkach
maksymalnie 0,5-1 mg/kg/d, stosuj¹c jednoczeœnie maksymalne dawki azatiopryny.
Od listopada 1999 r. obserwowano sta³e utrzymuj¹c¹ siê wysok¹ aktywnoœæ ALAT
(324U/l), wysokie stê¿enia IgG (2070mg/dl) i g-globulin (21,48 G/l). Kontrolna biopsja
w¹troby wykonana w 2000 r. wykazywa³a proces zapalny o du¿ej aktywnoœci z nasilonym
w³óknieniem (G4/S3). Leczenie kontynuowano. Nadal obecne by³y p/cia³a p/HCV i HCVRNA. Od 2001 r. pojawi³y siê zaburzenia krzepniêcia (INR – 1,56), hipoalbuminemia
Nr 2
Trudnoœci diagnostyczno-terapeutyczne a HCV
603
(albuminy – 29,54 G/l), narastanie cholestazy (GGTP – 226 U/l, bilirubina – 1,8 mg%),
wzrost aktywnoœci ALAT (597 U/l), wzrost stê¿enia IgG (3870 mg/dl) oraz g-globulin
(44,18 G/l). W³¹czono do leczenia UDCA.
Ze wzglêdu na brak efektu terapeutycznego dotychczasowego leczenia w 2003 r. zdecydowano o modyfikacji leczenia i zastosowano cyklosporynê. Kontrolne badania biochemiczne i ocena histopatologiczna po 6 m-cach leczenia, nie wykaza³y istotnej poprawy
(G4/S3). W gastroskopii obserwowano tworz¹ce siê ¿ylaki prze³yku, Badanie USG jamy
brzusznej wykaza³o ma³¹, niejednorodn¹ watrobê ze zwolnionym przep³ywem wrotnym.
Nie stwierdzono obecnoœci HCV-RNA. Rozwa¿ano wskazania do ewentualnej transplantacji w¹troby, ale w skali PELD pacjentka nie spe³nia³a kryteriów do przeszczepu w¹troby.
Kontynuowane jest leczenie zachowawcze (cyklosporyna, azatiopryna, encorton).
P r z y p a d e k 3 . Dziewczynka (DK) 16-letnia po transfuzji wymiennej z powodu
konfliktu serologicznego w 2 dobie ¿ycia. W 2003 r. zg³osi³a siê do lekarza z powodu
wtórnego braku miesi¹czki. W badaniu przedmiotowym stwierdzono splenomegaliê,
a w badaniach laboratoryjnych: niedokrwistoœæ, ma³op³ytkowoœæ, leukopeniê, HCV-RNA+.
Poczatkowo hospitalizowana w Klinice Hematologii i Onkologii z podejrzeniem aplazji
szpiku w przebiegu zaka¿enia HCV. Dalsza diagnostyka wykaza³a znaczne zaburzenia krzepniêcia (INR – 1,59), wzrost aktywnoœci ALAT (162 U/l), podwy¿szone stê¿enie IgG (3810
mg/dl) i g-globulin (29,8 G/l) oraz dodanie przeciwcia³a p/LKM1 (1:640). Po poprawie
parametrów w zakresie uk³adu krzepniêcia wykonano biopsjê w¹troby, stwierdzaj¹c obraz
odpowiadaj¹cy autoimmunologicznemu zapaleniu w¹troby (G2/S3). W³¹czono leczenie
glikokortykosterydami, nie uzyskuj¹c pe³nej normalizacji badañ przez 12 miesiêcy leczenia. W gastroskopii progresja – ¿ylaki II stopnia, leczone opaskowaniem.
OMÓWIENIE
U wszystkich trzech opisywanych pacjentek stwierdzano wspó³istnienie zaka¿enia HCV
i AZW. Wywiad chorobowy wskazuje, ¿e najprawdopodobniej pierwotn¹ przyczyn¹ uszkodzenia w¹troby by³o zaka¿enie HCV, które u dzieci przebiega zwykle subklinicznie i nie
jest przyczyn¹ szybko postêpuj¹cego uszkodzenia w¹troby. Du¿e zaawansowanie zmian
patomorfologicznych, cechy laboratoryjne i endoskopowe dekompensacji czynnoœci w¹troby sugeruj¹, ¿e w tych przypadkach uszkodzenie narz¹du by³o wywo³ane przez proces
autoimmunologiczny. Taka interpretacja zmian by³a podstaw¹ do w³¹czenia u wszystkich
dzieci leczenia immunosupresyjnego, w wyniku którego uzyskano czêœciow¹ remisjê choroby. Zgodne jest to z obserwacjami w literaturze (4).
Powstaj¹ wiêc pytania:
– Czy bardzo wczesne w³¹czenie leczenia przeciwwirusowego, zapobieg³oby rozwojowi reakcji autoimmunologicznej?
– Czy na obecnym etapie istniej¹ wskazania do kolejnej modyfikacji leczenia, a je¿eli
tak, to czy nale¿y zwiêkszyæ intensywnoœæ leczenia immunosupresyjnego, czy te¿ odwrotnie – nale¿y z³agodziæ immunosupresjê i w³¹czyæ leczenie przeciwwirusowe?
W piœmiennictwie nie ma jednoznacznych odpowiedzi na te pytania. Leczenie przeciwwirusowe zaka¿eñ HCV u dzieci nadal nie jest powszechnie uznawanym standardem
i nie ma podstaw do twierdzenia, ¿e mo¿e zapobiegaæ rozwojowi AZW.
Wiadomo, ¿e zastosowanie interferonu mo¿e wywo³aæ AZW, a odpowiedŸ na leczenie
604
M WoŸniak, M Woynarowski, J Socha
Nr 2
przeciwwirusowe jest u pacjentów z koincydencj¹ AZW i HCV ma³o efektywne. W tej
sytuacji wydaje siê, ¿e podstaw¹ terapii pacjentów z HCV i AZW powinno byæ leczenie
immunosupresyjne, gdy¿ umo¿liwia spowolnienie postêpu choroby i odsuniêcie w czasie
leczenia transplantologicznego. W opisywanych przypadkach leczenie immunosupresyjne
nie doprowadzi³o do satysfakcjonuj¹cej remisji. Mo¿na przypuszczaæ, ¿e zaka¿enie HCV
mog³o byæ czynnikiem obni¿aj¹cym efektywnoœæ terapii. Jednak¿e nie jest to jedyna mo¿liwa przyczyna niepowodzenia terapii, gdy¿ u czêœci pacjentów z AZW bez zaka¿enia
HCV obserwuje siê szybki i nie reaguj¹cy na leczenie progres choroby.
Pacjenci z AZW i HCV stanowi¹ jedn¹ z najtrudniejszych grup chorych, zarówno pod
wzglêdem diagnostycznym jak i terapeutycznym, dlatego podejmowanie decyzji o leczeniu i prowadzeniu takich pacjentów powinno byæ zindywidualizowane (5) .
M WoŸniak, M Woynarowski, J Socha
DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC DIFFICULTIES IN MANAGEMENT OF PATIENTS
WITH AUTOIMMUNE HEPATITIS AND HCV COINFECTION – CASE REPORTS
PIŒMIENNICTWO
1. Leech S. Molecular mimicry in autoimmune diseases. Arch Dis Child 1998;79:448-51.
2. Vella FS, Simone B, Orlando P, i in. Chronic hepatitis C/autoimmune hepatitis overlap syndrome raport of two cases. Recenti Prog med 2004;95:472-5.
3. Cianciara J, Hryniewicz H, Jab³oñska J, i in. Skutecznoœæ i bezpieczeñstwo drugiej kuracji interferonem alfa u chorych z przewlek³ym zapaleniem w¹troby typu B – mo¿liwoœæ wyst¹pienia
reakcji autoimmunologicznej w czasie leczenia. Hepatol Pol 1995;2:3-10.
4. Petersen-Benz C, Kasper HU, Dries V, i in. Differential efficacy of corticosteroids and interferon in a patient with chronic hepatitis C-autoimmune hepatitis overlap syndrome. J Gastroenterol Hepatol 2004;2:440-3.
5. Schapiro GD, Friedman LS. Autoimmune hepatitis and/or hepatitis C: how to decide. Hepatology 1996;23:647-649.
Adres autora:
Ma³gorzata WoŸniak
Klinika Gastrologii Hepatologii i Immunologii
Centrum Zdrowia Dziecka
Al. Dzieci Polskich 20, 04-730 Warszawa