Wyznaczanie miary podobieństwa struktury kryształów

„Wyznaczanie miary podobieństwa struktury kryształów związków
organicznych o potencjalnej aktywności biologicznej”
Marcin Kowiel
Stypendysta projektu pt. „Wsparcie stypendialne dla doktorantów na kierunkach uznanych za
strategiczne z punktu widzenia rozwoju Wielkopolski”, Poddziałanie 8.2.2 Programu
Operacyjnego Kapitał Ludzki
Tematyka pracy doktorskiej obejmuje dwa kierunki badań. Pierwszy kierunek dotyczy
stworzenia programu komputerowego dla celów badań krystalograficznych, co pozwoli na
porównywanie
w
sposób
ilościowy
podobieństwa
struktury
kryształów
związków
organicznych.
Podobieństwo struktur krystalicznych pokrewnych związków stanowi interesujące
zagadnienie z punktu widzenia inżynierii kryształu, zwłaszcza w kontekście kokrystalizacji.
Kokryształy to kompleksy molekularne, zawierające w fazie krystalicznej dwa składniki w
postaci niezjonizowanej w ilości stechiometrycznej. Charakteryzują się one właściwościami
fizykochemicznymi różnymi od związków wyjściowych, co jest szczególnie cenne w
przypadku substancji leczniczych. Oznacza to, iż kokrystalizacja prowadzi do modyfikacji
różnorodnych parametrów, między innymi istotnych dla procesu technologicznego,
zmierzającego do uzyskania określonej postaci leku lub dostępności biologicznej leku.
Badania nad podobieństwem struktur krystalicznych, szczególnie uwzględniające miarę ich
podobieństwa, mogą okazać się pomocne w poszukiwaniu nowych struktur kokrystalicznych.
Obliczanie ilościowej miary podobieństwa jest wykorzystywane również w procesie
przewidywania struktury krystalicznej związków organicznych metodą ab initio. Określanie
podobieństwa pozwala na zmniejszenie czasu obliczeń, jak również na porównanie wyników
przewidywań ze strukturami krystalicznymi uzyskanymi eksperymentalnie.
Potrzeba stworzenia nowych algorytmów i programu komputerowego pozwalającego
na określanie w sposób ilościowy stopnia podobieństwa porównywanych struktur
krystalicznych podyktowana
jest faktem,
iż obecnie brak
jest
programów,
które
odpowiadałyby w pełni potrzebom chemików i fizyków krystalografów. Przygotowywany
program pisany jest w nowoczesnych technologiach (C++, Qt, OpenGL) i będzie posiadał
przyjazny użytkownikowi interfejs graficzny. Dla rozpropagowania algorytmów i metod
obliczeniowych powstałych w ramach doktoratu nawiązano współpracę z autorami
Praca doktorska współfinansowana ze środków Unii Europejskiej w ramach
Europejskiego Funduszu Społecznego
popularnego w środowisku krystalografów programu Olex2 (OlexSys, Durham, UK).
Współpraca ta umożliwi wymianę myśli i innowacji między partnerami w sensie rozwoju
specjalistycznych, interdyscyplinarnych programów komputerowych. Przyczyni się ona zatem
do rozwoju badań naukowych prowadzonych na Uniwersytecie Medycznym w Poznaniu oraz
podniesienia jakości kształcenia studentów. Kontakty z partnerami zagranicznymi są dobrą
okazją dla promocji Regionu Wielkopolski za granicą,
Drugi kierunek badań jest oparty o współpracę z grupą badawczą prof. Romana
Lesyka
z Lwowskiego Narodowego Uniwersytetu Medycznego im. Daniła Halickiego.
Obejmuje on analizę strukturalną związków heterocyklicznych, pochodnych 1,3-tiazolidyn-4onu, z wykorzystaniem głównie analizy rentgenograficznej. Układ tiazolidynonu należy do
ważniejszych elementów strukturalnych we współczesnej chemii leku ze względu na jego
szerokie spektrum działania farmakologicznego. Związki tej klasy połączeń wykazują między
innymi
działanie
hipoglikemiczne,
przeciwnowotworowe,
przeciwzapalne
oraz
przeciwdrobnoustrojowe. Przeciwnowotworowe właściwości 1,3-tiazolidyn-4-onów oraz
innych pochodnych heterocyklicznych łączy się z ich powinowactwem do biotargetów
przeciwnowotworowych, takich jak fosfataza 1 (JSP-1) stymulująca JNK, czynnik martwicy
nowotworu (TNFα), przeciwapoptotyczny biokompleks Bcl-XL-BH3 względnie receptor
integrynowy αvβ3.
Wyniki analizy strukturalnej
uzyskanej
za pomocą
wysokiej klasy aparatu
rentgenowskiego do badań strukturalnych (dyfraktometr SuperNova A Dual firmy Agilent
Technologies) pozwolą na dokonanie jednoznacznych rozstrzygnięć w odniesieniu zarówno
do struktury przestrzennej cząsteczki, jak i struktury sieci kryształu kilkunastu związków
pochodnych 1,3-tiazolidyn-4-onu - potencjalnych leków przeciwnowotworowych. Wyniki
zostaną wykorzystane w dalszych badaniach, zmierzających do wyjaśnienia sposobu
oddziaływania liganda z miejscem wiążącym receptora PPAR metodą dokowania. W
przypadku uzyskania obiecujących wyników badań brane jest pod uwagę nawiązanie
współpracy z Wielkopolskim Centrum Onkologii w Poznaniu.
Praca doktorska współfinansowana ze środków Unii Europejskiej w ramach
Europejskiego Funduszu Społecznego