Genetyka zespołu metabolicznego X

lekarzonkolog.pl
Genetyka zespołu metabolicznego X
Częste współistnienie nadciśnienia i zaburzeń metabolicznych stało się podstawą
wprowadzenia przez Reavena w 1988 roku pojęcia zespołu X, nazywanego - dla odróżnienia
od podobnego zespołu kardiologicznego - metabolicznym zespołem X bądź po prostu
zespołem metabolicznym
Częste współistnienie nadciśnienia i zaburzeń metabolicznych stało się podstawą wprowadzenia
przez Reavena w 1988 roku pojęcia zespołu X, nazywanego - dla odróżnienia od podobnego
zespołu kardiologicznego - metabolicznym zespołem X bądź po prostu zespołem metabolicznym.
W początkowym okresie zespół ten obejmował nadciśnienie tętnicze, otyłość, dyslipidemię i
nietolerancję weglowodanową. W następnych latach pojęcie zespołu metabolicznego zostało
znacznie rozszerzone; kolejno do zespołu tego włączono podwyższone stężenie kwasu
moczowego we krwi, wzrost poziomu fibrynogenu, dysfunkcję śródbłonka, obecność małych
gęstych lipoprotein LDL i inne. Według aktualnych zaleceń WHO zespół metaboliczny można
rozpoznać jeśli występują co najmniej trzy spośród następujących czynników: otyłość typu
brzusznego, hipertriglicerydemia, niskie stężenie HDL, nadciśnienie tętnicze i podwyższone
stężenie glukozy we krwi.
Według oficjalnych danych amerykańskich, zespół metaboliczny stwierdza się u około 25%
populacji Stanów Zjednoczonych, a z wieloletnich prospektywnych badań prowadzonych w ramach
Framingham Heart Study wynika, że co najmniej 30% osób z nadciśnieniem tętniczym spełnia
kryteria jego rozpoznania. Na podstawie badań epidemiologicznych przeprowadzonych w Polsce
wynika też, że aż 85% osób z nadciśnieniem tętniczym wykazuje nadwagę lub otyłość, u 68%
mężczyzn i 75% kobiet występują zaburzenia lipidowe, a 40% osób ma zaburzenia tolerancji
glukozy lub rozpoznaną cukrzycę.
Na zespół metaboliczny składają się następujące, wspólnie występujące czynniki zagrożenia
miażdżycą:
o insulinooporność - genetycznie uwarunkowane lub nabyte zaburzenia w funkcji układu
receptorowego lub poreceptorowego dla insuliny,
o hiperinsulinemia, hiperproinsulinemia,
o otyłość brzuszna, hiperleptynemia,
o upośledzenie tolerancji glukozy, aż do poziomu zaburzenia odpowiadającego cukrzycy typu 2,
o obniżenie testosteronu w surowicy u mężczyzn,
o podwyższenie testosteronu w surowicy u kobiet,
o hipercholesterolemia (>5,2 mmol/l),
o hipertriglicerydemia (>2,3 mmol/l),
o hiperurykemia (>387 mmol/l),
o zwiększenie stężenia fibrynogenu w surowicy, upośledzenie fibrynolizy (zwiększenie aktywności
PAI-1),
o nadciśnienie tętnicze,
o choroba niedokrwienna serca.
W patogenezie zespołu metabolicznego duże znaczenie odgrywają czynniki genetyczne. Insulina,
jak wiadomo hormon anaboliczny, wywołuje efekt metaboliczny, łącząc się ze swoistym
receptorem, a po jego przekształceniu i internalizacji wywołuje liczne efekty postreceptorowe,
© 2000-2017 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone.
str. 1/5
lekarzonkolog.pl
uruchamiające wiele ,,linii metabolicznych". Każdy z tych procesów regulowanych przez insulinę, a
sprowadzających się do aktywacji kaskady białek czynnościowych lub regulatorowych, może być,
wskutek genetycznie uwarunkowanego defektu, źródłem obniżenia wrażliwości na insulinę. W ten
sposób genami -- kandydatami insulinooporności -- mogą być geny odpowiedzialne za strukturę
samego receptora, substratów receptora, szlaków metabolicznych i białek regulatorowych syntezy
transporterów glukozy, enzymów glikolizy, glikogenosyntezy oraz regulacji procesów stymulacji
replikacji DNA.
Do czynników genetycznych należą geny, które hipotetycznie mogą być odpowiedzialne za
insulinooporność, a tym samym za wystąpienie cukrzycy. Dowodzą tego przypadki rodzinnego
występowania cech zespołu. W badaniach genetycznych najwięcej danych wskazuje na znaczenie
w rozwoju insulinooporności polimorfizmów genów związanych z jądrowymi receptorami PPAR
gamma (Proliferative Peroxisome Activated Receptor gamma), m.in. regulującymi adipogenezę,
czyli rozwój podstawowej tkanki związanej z insulinoopornością. Inne geny-kandydaci to: gen
kalpainy 10 - proteazy cytoplazmatycznej uczestniczącej w przemianach metabolicznych, gen
rezystyny - hormonu tkanki tłuszczowej wpływającego na insulinooporność.
Nie można także pominąć ewentualnej roli polimorfizmu genów związanych z syntezą
transporterów glukozy w komórkach oraz genów odpowiedzialnych za ich translokację do błony
komórkowej, a także genów substratów receptora insulinowego i układu fosfatydyloinozytolu.
Innymi potencjalnymi genami kandydatami są: gen receptora adrenergicznego beta-3, gen syntazy
glikogenowej, a także lipazy lipoproteinowej Można zatem sądzić, iż zespół metaboliczny związany
jest z polimorfizmami wielu genów, ma więc charakter poligenowy.
Ostatnio w piśmiennictwie najwięcej uwagi i wysiłku badawczego poświęcono kilku wyżej
wymienionym genom -- kandydatom. Szczegółowo badano polimorfizmy genu kalpainy. Wykazano
istnienie statystycznie znamiennego polimorfizmu sprzyjającego (zależność znamienna
statystycznie) rozwojowi cukrzycy typu 2 i insulinooporności, choć badania ograniczały się z reguły
do wybranych populacji. Drugim kierunkiem są badania polimorfizmów w zakresie genów
receptorów aktywowanych proliferacją peroksysomu (PPAR), wśród których wykazano
polimorfizmy sprzyjające [ABCC8 (Exon 22)C/T] i chroniące (PRO12ALA) przed
insulinoopornością. Również i w tej grupie genów uzyskano pewne różnice statystyczne w grupach
otyłości, insulinooporności i cukrzycy typu 2, badając różne populacje. Ten nurt badań
polimorfizmów genów receptorów PPAR jest szczególnie istotny, ponieważ syntetyzowane są leki
działające na te receptory, na przykład fibraty, głównie na PPAR-alfa czy tiazolidinediony na
receptory PPAR gamma.
Obecnie trwa również poszukiwanie miejsc działania leków hipoglikemizujących czy
przeciwhiperglikemicznych właśnie na mechanizmy insulinooporności. Przykładem są tutaj próby
przypisania metforminie działania na białka transportujące glukozę, a niektórym pochodnym
sulfonylomocznika wpływu na syntezę glikogenu (gliklazyd) czy na procesy przezbłonowego
transportu glukozy zarówno przy udziale insuliny, jak i poza tym udziałem (glimepiryd).
Omawiając badane mechanizmy insulinooporności, należy też wspomnieć o rezystynie
zwiększającej insulinooporność, która prawdopodobnie okaże się wcześniej opisanym białkiem
FI223. Ostatnio zainteresowanie wzbudza badane także pod kątem regulacji zachowań
pokarmowych białko tanis. Gen tego białka został zlokalizowany na chromosomie 15 (15q26), a
sama substancja ma reagować na stan sytości i karmienia oraz współregulować wrażliwość na
insulinę.
© 2000-2017 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone.
str. 2/5
lekarzonkolog.pl
Oczywiście powyżej wymienione geny nie wyczerpują listy genów-kandydatów insulinooporności.
Ciągle jednak pozostaje otwarte pytanie o gen czy geny odpowiedzialne za znaczny odsetek
przypadków obniżonej wrażliwości na insulinę. Większość jednak badaczy skłania się do hipotezy,
że zespół metaboliczny związany jest z polimorfizmami wielu genów, ma więc charakter
poligenowy.
Oprócz tła genetycznego duże uznanie w poszukiwaniach etiologii zespołu metabolicznego
przypisywano czynnikom wrodzonym, wynikającym z niskiej masy urodzeniowej. W dojrzałym
wieku adaptacja układów regulacyjnych do kompensacji niskiej urodzeniowej masy ciała ma
prowadzić do nadmiernego rozwoju insulinooporności, otyłości trzewnej i innych elementów
zespołu metabolicznego.
Podstawowe czynniki środowiskowe istotne w rozwoju zespołu metabolicznego to nieprawidłowy
sposób odżywiania związany ze stosowaniem diety bogatokalorycznej, wysokotłuszczowej, bogatej
głównie w tłuszcze nasycone oraz obfitującej w cukry proste, a więc diety prowadzącej do nadwagi
i otyłości. Nadwaga i otyłość, a zwłaszcza jej typ trzewny, gdy tkanka tłuszczowa nagromadzona
jest wewnątrzbrzusznie, prowadzą do insulinooporności i kompensacyjnej hiperinsulinemii. Równie
ważnym czynnikiem przyczynowym rozwoju zespołu metabolicznego jest brak aktywności fizycznej
i siedzący tryb życia. Brak pracy mięśniowej sprzyja oporności komórek mięśniowych na działanie
insuliny.
Czynnikiem patogenetycznym prowadzącym do rozwoju poszczególnych elementów zespołu
metabolicznego i w konsekwencji przedwczesnej miażdżycy, a także łączącym te elementy jest
insulinooporność. Insulinooporność dotyczy tkanki mięśniowej, a także innych zależnych od
insuliny tkanek, jak wątroba, tkanka tłuszczowa, nerki. Zaburzeniu ulega także systemowe
działanie insuliny na perfuzję mięśni, jej działanie antylipolityczne, działanie na aktywność lipazy
lipoproteinowej, na apoptozę, transport kationów.
Wiadomo, że stopień insulinooporności bezpośrednio wpływa na wzrost częstości zawału serca,
udaru mózgu i miażdżycy naczyń obwodowych. Na podstawie badań epidemiologicznych
wykazano, że hiperinsulinemia stanowi niezależny czynnik ryzyka całkowitej śmiertelności, a także
zwiększa ryzyko chorób serca i naczyń, w tym choroby wieńcowej. W fizjologicznych stężeniach
insulina działa wazodilatacyjnie i antyaterogennie, co związane jest z aktywacją syntezy tlenku
azotu w komórkach endotelium. W warunkach insulinooporności synteza tlenku azotu ulega
zahamowaniu, insulina pobudza wytwarzanie związków stymulujących mitogenezę, zwiększa się
także produkcja wolnych rodników tlenowych.
Insulinooporność i kompensacyjna hiperinsulinemia występują zarówno u osób otyłych z
nadciśnieniem, jak również u osób z nadciśnieniem samoistnym bez otyłości. Również u osób z
nadciśnieniem tętniczym samoistnym bez cukrzycy i otyłości wykazano znamiennie podwyższony
poziom peptydu C. Związków między nadciśnieniem i cukrzycą typu 2 dowodzą badania, w których
wykazano, że krewni chorych z cukrzycą częściej chorują na nadciśnienie samoistne. Mechanizmy,
na drodze których insulinooporność i przewlekła hiperinsulinemia powodują wzrost ciśnienia
tętniczego mogą być następujące: wzrost aktywności układu współczulnego, wpływ na transport
kationów w komórkach ściany naczyniowej, wzrost resorpcji zwrotnej sodu w cewkach
proksymalnych nefronu i co za tym idzie - zatrzymanie sodu i wody, bezpośrednie stymulujące
proliferację miocytów ściany naczyniowej działanie insuliny.
Kluczowym elementem zespołu metabolicznego jest cukrzyca lub mniej zaawansowane zaburzenia
węglowodanowe, jak nieprawidłowa glikemia na czczo lub upośledzona tolerancja glukozy. W
patogenezie cukrzycy typu 2 uczestniczą dwa mechanizmy: insulinooporność i upośledzenie funkcji
© 2000-2017 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone.
str. 3/5
lekarzonkolog.pl
komórek beta. Chociaż insulinooporność nie jest bezpośrednią przyczyną cukrzycy typu 2, jest
fundamentalnym czynnikiem wyzwalającym. W ostatnich latach podkreślana jest rola
lipotoksyczności związanej z otyłością trzewną i dyslipidemią w generowaniu zarówno
insulinooporności, jak również zaburzeń funkcji komórek beta.
Powstające w wyniku lipolizy wolne kwasy tłuszczowe hamują wykorzystanie glukozy w mięśniach
poprzez obniżenie ekspresji genu transportera glukozy (GLUT4) w miocytach, hamowanie
aktywności 3-kinazy fosfatydyloinozytolu odpowiedzialnej za translokację GLUT4 do błony
komórkowej, a także hamują fosforylację glukozy, zmniejszając zarówno syntezę glikogenu, jak
również tlenową przemianę glukozy. Wolne kwasy tłuszczowe upośledzają działanie insuliny w
wątrobie poprzez hamowanie glikolizy, zwiększenie glukoneogenezy i glikogenolizy oraz produkcję
lipoprotein VLDL. Badania eksperymentalne i kliniczne wykazują nagromadzenie triglicerydów i
długołańcuchowych kwasów tłuszczowych w komórkach mięśniowych, korelujące z
insulinoopornością.
Stwierdzono także, że obniżenie ich zawartości poprawia insulinowrażliwość i w eksperymencie
czyni cukrzycę odwracalną.
Badania epidemiologiczne wykazały związek między otyłością i chorobami układu krążenia. W
badaniu Framingham dowiedziono, że otyłość jest niezależnym czynnikiem ryzyka chorób serca i
naczyń u kobiet i mężczyzn. Nie budzi wątpliwości również związek między otyłością i innymi
czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie, zaburzenia lipidowe, cukrzyca. Nałożenie się tych wpływów
powoduje, że ryzyko chorób serca i naczyń jest u otyłych osób zwielokrotnione. Ryzyko powikłań
naczyniowych szczególnie wzrasta w otyłości wisceralnej, gdy tkanka tłuszczowa nagromadzona
jest wewnątrzbrzusznie. Jak wykazały badania związek między otyłością a patogenezą zespołu
metabolicznego nie musi sprowadzać się do samego wzrostu wskaźnika masy ciała (BMI, Body
Mass Index). Istotniejsze znaczenie ma wykazanie otyłości brzusznej, a czasem nawet, przy
prawidłowej masie ciała, takiego rozłożenia tkanki tłuszczowej, w którym przeważa tkanka trzewna.
Dlatego w tych sytuacjach poza prostym pomiarem wskaźnika talia/biodra (WHR, Weist to Hip
Ratio) przydatne może być precyzyjniejsze określenie ilości tkanki tłuszczowej trzewnej na
podstawie tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego czy metodą densytometryczną.
Dyslipidemia to kolejny charakterystyczny element zespołu metabolicznego. Charakteryzuje się
ona umiarkowaną hipertriglicerydemią, obniżeniem stężenia cholesterolu HDL, wzrostem stężenia
bogatych w cholesterol lipoprotein resztkowych oraz występowaniem fenotypu małych gęstych
lipoprotein LDL. Stwierdzono, że istnieje ścisły związek między insulinoopornością i dyslipidemią.
Uwalniane z tkanki tłuszczowej w warunkach jej oporności na insulinę wolne kwasy tłuszczowe
napływają do wątroby, gdzie syntetyzowane są w nadmiarze lipoproteiny VLDL odpowiedzialne za
hipertriglicerydemię. Innym źródłem krążących triglicerydów są chylomikrony zawierające
egzogenne triglicerydy pokarmowe. Hipertriglicerydemia stymuluje wymianę lipidów - estrów
cholesterolu, triglicerydów - pomiędzy lipoproteinami, co łącznie ze zmianami aktywności enzymów
uczestniczących w przemianach lipidów, powoduje zmiany jakościowe składu lipoprotein.
Konsekwencją tych zaburzeń są zmiany w zakresie fenotypu LDL i HDL. Małe, gęste lipoproteiny
LDL wykazują dużą podatność na oksydację, nie są rozpoznawane przez klasyczny receptor LDL,
lecz podlegają katabolizmowi przez receptor zmiatający na makrofagach. Obniżenie stężenia
cholesterolu HDL wiąże się głównie z obniżeniem frakcji HDL2, ponadto pojawiają się małe, gęste
cząsteczki HDL, cechujące się przyspieszonym katabolizmem. Upośledza to zwrotny transport
cholesterolu z tkanek. Ze wzrostem stężenia triglicerydów wiąże się także wzrost poziomu
lipoproteiny (a) posiadającej działanie inhibitora fibrynolizy.
© 2000-2017 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone.
str. 4/5
lekarzonkolog.pl
Piśmiennictwo:
1. Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease (syndrome X) an expanded definition.
Am Rev Med 1993; 44: 121-4.
2. Banach M, Okoński P. Statyny w leczeniu chorób układu krążenia. Lekarz 2003; 11: 30-34.
3. Ford ES, Giles WH, Dietz WH. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings
from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA 2002; 287: 356-9.
4. Sieradzki J. Rola badań genetycznych w poszukiwaniu etiopatogenezy cukrzycy. Przegl Lek
2000; 57, supl. 3, 3-6.
5. Horikawa Y, Oda N, Cox NJ, et al. Genetic variation in the calpain 10 gene (CAPN10) is
associated with type 2 diabetes mellitus. Nature Gen 2000; 26: 163-7.
6. Isomaa B, Henricsson M, Almgren P, Tuomi T, et al. The metabolic syndrome influences the risk
of chronic complications in patients with Type II diabetes. Diabetologia 2001; 44: 1148-54.
7. Despres JP, Lamarche B, Mauriege P, Cantin B, et al. Hyperinsulinemia as independent risk
factor for ischaemic heart disease. N Engl J Med 1996; 334: 952-6.
8. Banach M, Okoński P. Aktualne wytyczne postępowania w nadciśnieniu tętniczym u dorosłych.
Lek w Polsce 2004, 14, 8(164):51-58.
9. Daniels SR, Morrison JA, Sprecher DL, et al. Association of body fat distribution and
cardiovascular risk factors in children and adolescents. Circulation 1999; 99: 541-5.
10. Diabetes Prevention Program Research Group: Reduction in the incidence of type 2 diabetes
with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002; 346: 393-403.
11. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators: Effect of ramipril on cardiovascular
and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and
MICRO-HOPE substudy. Heart Outcomes Prevention Evaluation study Investigators. Lancet 2000;
355: 253-9.
12. Collaborative Research Group ALLHAT: Major cardiovascular events in hypertensive patients
randomized to doxazosin vs chlorthalidone: the antihypertensive and lipid-lowering treatment to
prevent heart attack trial (ALLHAT). JAMA 2000; 283: 1967-75.
13. Banach M, Okoński P. Patogeneza miażdżycy- aktualny stan wiedzy. Lek w Polsce 2004, 14,
7(163):34-48.
© 2000-2017 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone.
str. 5/5