1 Plastyczność synaptyczna tj. zdolność do modyfikacji liczby i siły

Nr wniosku: 212776, nr raportu: 19965. Kierownik (z rap.): dr Magdalena Dziembowska
Plastyczność synaptyczna tj. zdolność do modyfikacji liczby i siły połączeń synaptycznych
jest podstawową cechą mózgu, pozwalającą na uczenie się i przechowywanie nowych informacji.
Zmiany plastyczne powodowane są przez mechanizmy molekularne zachodzące na synapsach,
umiejscowionych zwykle na tzw. kolcach dendrytycznych, niewielkich wypustkach
zlokalizowanych wzdłuż dendrytów komórek nerwowych.
Kolce dendrytyczne
Neurony w hodowli
synapsa usadowiona
na szczycie kolca
dendrytycznego
Na poziomie pojedynczej komórki nerwowej plastyczność wyraża się poprzez aktywność
poszczególnych synaps, a ta z kolei zależy od rodzaju białek syntetyzowanych w synapsie w
odpowiedzi na pobudzenie. Część białek obecnych w dendrytach i na synapsach jest syntetyzowana
lokalnie na matrycy mRNA specjalnie transportowanych z ciała komórki. Lokalna translacja
synaptycznych mRNA zapewnia możliwość szybkiej zmiany przewodnictwa synaptycznego czy też
morfologii kolców dendrytycznych. Proces ten okazał się niezwykle ważny dla fizjologii synapsy a
jego zaburzenia prowadzą do wystąpienia zespołów chorobowych, takich jak zespół łamliwego
chromosomu X czy autyzm .
Jednym z białek syntetyzowanych lokalnie na synapsie jest metaloproteinaza macierzy
zewnątrzkomórkowej-9 (MMP-9), pełniąca kluczową rolę w regulacji plastyczności kolców
dendrytycznych. Dzięki realizacji grantu Harmonia udało nam się wykazać, że lokalna translacja
mRNA kodującego MMP-9 na synapsie jest regulowana przez białko FMRP (fragile X mental
retardation protein), którego brak jest odpowiedzialny za wystąpienie jednego z częstszych
zespołów wad wrodzonych, zespołu łamliwego chromosomu X (Janusz i wsp., Journal of
Neuroscience, 2013). W rezultacie prowadzonych badań odkryliśmy, że w zespole łamliwego
chromosomu X występuje nadmierna aktywność MMP-9 na synapsie, co może powodować
nieprawidłową morfologię kolców dendrytycznych, charakterystyczną dla tej choroby.
Dodatkowym mechanizmem regulującym poziom MMP-9 na synapsie, który udało nam się
zidentyfikować jest mikroRNA-132, jego podwyższona aktywność w komórkach nerwowych
uzyskanych od myszy Fmr1KO prowadzi do obniżenia poziomu MMP-9 i powoduje poprawę
morfologii kolców dendrytycznych (Jasińska i wsp., Molecular Neurobiol. 2015).
Zewnątrzkomórkowa lokalizacja enzymu MMP-9 czyni go szczególnie atrakcyjnym
potencjalnym celem dla farmakologicznej interwencji terapeutycznej, zwłaszcza, że aktywność
MMP-9 może być zahamowana przez zastosowanie minocykliny, szeroko stosowanego antybiotyku
z grupy tetracyklin. Skuteczność minocykliny jest obecnie testowana w badaniach klinicznych w
leczeniu pacjentów cierpiących na zespół łamliwego chromosomu X.
1