01 De Walden-Ga³uszko.p65

Krystyna de AWalden-Gałuszko,
R T Y K U Ł P OPoznanie
G L Ą D OaWból
Y
Krystyna de Walden-Gałuszko
Wojewódzkie Centrum Onkologii w Gdańsku
Poznanie a ból
Cognition and pain
Adres do korespondencji:
Streszczenie
prof. dr hab. med.
Krystyna de Walden-Gałuszko
Wojewódzkie Centrum
Onkologii w Gdańsku
al. Zwycięstwa 31
80–290 Gdańsk
tel./faks: (0 58) 341 27 11
e-mail: [email protected]
Ocena bólu i jego nasilenia zależy od sprawności umysłowej — trzeba uwzględnić ten fakt
przy wyborze narzędzi do jego badania.
Na podstawie niektórych badań wykazuje się, że ból przewlekły u osób sprawnych umysłowo obniża sprawność psychiczną. Dotyczy to zwłaszcza funkcji uwagi i pamięci. Zaburzenia te nie mają związku z intensywnością bólu, rzutują na nasilenie subiektywnych skarg na
obniżenie sprawności umysłowej niepotwierdzonej testami obiektywnymi.
Zjawiskiem, które może mieć niekorzystny wpływ na stan chorego, jest tak zwana „pamięć
bólu”. Silny i ostry ból może spowodować przejście w zespół bólu przewlekłego w następstwie
neuroplastyczności neuronów (jako specyficzny rodzaj „pamięci bólu”).
Leczenie przeciwbólowe może też mieć wpływ na sprawność umysłową i psychiczną — jej
pogorszenie lub poprawę. Badania powinno się przeprowadzać u chorych, a nie u ochotników.
Silne środki przeciwbólowe (zwłaszcza opioidy) wywierają bardzo niewielki wpływ na funkcje
poznawcze, silniej na obniżenie sprawności działają koanalgetyki. Niekiedy leki przeciwbólowe
(lub niektóre koanalgetyki) poprawiają sprawność poznawczą (usuwając depresję).
Szczególną wrażliwość na leki przeciwbólowe wykazują ludzie starsi oraz chorzy z niewydolnością nerek. Te osoby skłonne są zwłaszcza do zareagowania na leczenie zaburzeniami
świadomości (delirium).
Niektóre badania wskazują na ból jako czynnik przyczyniający się do rozwoju majaczenia.
Potrzebne są dalsze badania, aby rozstrzygnąć tę kwestię.
Słowa kluczowe: ból, leczenie przeciwbólowe, funkcje poznawcze
Psychoonkologia 2007; 12: 1–5
Abstract
Psychoonkologia
Rok 2007, tom 11, nr 1, 2, 1–5
Copyright © 2007 Polskie
Towarzystwo Psychoonkologiczne
ISSN 1429–8538
Many studies revealed that the pain decreases cognitive ability (mainly memory and attention). The intensity of pain influences on the subjective complaints of cognitive impairment
— not confirmed by objective tests. The memory of pain seems to be more damaging than
its initial experience. Acute pain can be changed into chronic pain by the neuroplasticity of
neurons (as consequences of “pain memory”).
Analgesic treatment influences also on cognitive functions Examinations of this influence
should be provided in persons using analgetics (but not in volunteers) The results of examinations of opioids can be changed by parallel using of coanalgetics (which, influence,
stronger, on cognitive ability, than option). The elder people and the patients with renal
failure are the most sensitive on opioids (morphine) and coanalgetics. Cognitive impairment and delirium appear often in these groups.
The results of some studies reveal also that delirium can be caused by pain it self. This
problem should be studied in details in the future.
Key words: pain, analgesic treatment, cognitive functions
Psychooncology 2007; 12: 1–5
Wstęp
Funkcje poznawcze to zespół sprawności, które
umożliwiają człowiekowi odbieranie informacji (spo-
strzeganie) i ich przetwarzanie (myślenie), zakodowanie, przechowywanie, i odtwarzanie, uwagę (pamięć), a także poczucie przeżywania zjawisk psychicz-
www.psychoonkologia.viamedica.pl
1
Psychoonkologia 2007, tom 12, nr 1
nych (świadomość). W pewnym związku ze sprawnością funkcji poznawczych pozostaje także psychomotoryka wyrażana między innymi przez dokładność
i tempo procesów psychicznych.
Według klasyfikacji amerykańskiej (DSM-IV, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,
fourth edition) zaburzenia psychiczne przebiegające
z zaburzeniem funkcji poznawczych dzielą się na zespoły majaczeniowe, otępienne i amnestyczne [1].
Według klasyfikacji obowiązującej w Europie ICD-10
(International Classification of Diseases and Related
Health Problems, tenth revision) zaburzenia funkcji
poznawczych zalicza się do 2 grup:
I. Organiczne zaburzenia psychiczne włącznie z zespołem objawowym (otępienia, zespół amnestyczny, majaczeniowy);
II. Upośledzenie umysłowe [2].
W dalszej części niniejszej pracy omówiono stosunek między reakcją na ból a sprawnością funkcji poznawczych w odniesieniu do grupy I zaburzeń
według ICD-10, wyłączając upośledzenie umysłowe
o dużym stopniu.
Wstępną ocenę tej sprawności przeprowadza się
za pomocą ogólnie znanych narzędzi: testu rysowania zegara, a zwłaszcza testu Minimental State
(MMSE). Uzyskana w tym teście liczba 24 punktów
i więcej oznacza normę lub łagodne zaburzenia poznawcze (bez cech otępienia). Wynik poniżej 24 punktów oznacza otępienie [3].
Trzeba też pamiętać, że percepcja bólu, a zwłaszcza ocena jego nasilenia, zależy od stopnia sprawności umysłowej i do niej trzeba dostosować narzędzia
badania bólu.
Jeśli na przykład na podstawie testu MMSE osoby
badane znajdą się w grupie normalnej sprawności
umysłowej, wówczas oceny ilościowej bólu dokonuje
się za pomocą skali VAS (visual analogue scale), NRS
(numerical rating scale) lub jakościowej — przez arkusz oceny bólu (AOB). Jeśli wynik badania wskaże
na łagodne zaburzenia funkcji poznawczych — lepszym narzędziem do oceny bólu jest skala numeryczna NRS niż skala VAS, ponieważ jest bardziej korzystne, odwołując się do cyfr 0–10. Dobre są wówczas
także oceny „jakościowe” określające odczuwany ból
jako bardzo silny, silny, średni itd. [4].
W sytuacji osób z wyraźnymi cechami otępienia
niemożliwe jest oczywiście samodzielne dokonanie
oceny bólu i w tym wypadku posługujemy się narzędziami badawczymi wykorzystywanymi przez wyszkolonych obserwatorów z zewnątrz. Oceny te opierają
się na obserwacji zachowania, obrony mięśniowej,
zmianach postawy itp. Najbardziej znanym narzędziem stosowanym z powodzeniem w praktyce klinicznej jest tak zwana skala Doloplus [5].
2
Wpływ bólu na funkcje poznawcze
Z badania wpływu bólu na funkcje poznawcze
wykluczone są oczywiście osoby, które podczas wstępnego badania sprawności umysłowej zdradzały odchylenia od normy.
W wielu pracach wskazuje się na ból przewlekły
jako przyczynę obniżenia sprawności umysłowej. Trzeba przy tym podkreślić, że badania tego typu są niezwykle trudne do przeprowadzenia, a wnioski wynikające z nich kryją niebezpieczeństwo błędów. Badania powinny obejmować wiele funkcji składających
się na ogólne pojęcie sprawności umysłowej, a poza
tym powinny uwzględniać także wpływ wieku, płci,
wykształcenia, kontekstu kulturowo-społecznego itd.
Poza tym dodatkową trudność, na przykład w przypadku urazu czaszkowo-mózgowego, stanowi odróżnienie wpływu samego urazu mózgu na funkcje
poznawcze od wpływu bólu, który rozwinął się w
następstwie tego urazu. Podobnie trudne jest różnicowanie wpływu bólu na funkcje poznawcze w zależności od depresji, która często rozwija się w następstwie przewlekłego bólu.
Nie bez znaczenia okazuje się także stosunek do
przeprowadzanych badań samych chorych. Osoby
zmęczone bólem i/lub bezsennością, pozbawione
motywacji mogą wykonywać niektóre polecenia poniżej swoich możliwości — w innych wypadkach „pogorszenie” wyników badań może wynikać z postawy
roszczeniowej (chęć uzyskania odszkodowania po
wypadku). Należy też podkreślić, że badanie funkcji
poznawczych powinno obejmować nie tylko obiektywną ocenę różnych sprawności za pomocą odpowiednich testów, lecz uwzględniać także subiektywne przeżycia samych chorych, chociaż te 2 rodzaje
ocen nie zawsze w pełni się ze sobą pokrywają. Pacjenci mylą na przykład zaburzenia poznawcze ze
zmęczeniem, które często współwystępuje z bólem
[6]. W przypadkach zgodności ocen subiektywnych z
wynikiem badań skargi dotyczą głównie zaburzenia
pamięci (zapominanie) lub uwagi. W zakresie pamięci dotyczy to zwłaszcza opanowania materiału werbalnego, sprawności uczenia się lub zastosowania
wcześniej przyswojonych informacji w wykonaniu
nowego zadania. Wydaje się natomiast, że pamięć
figur, orientacji w przestrzeni, pamięć incydentalna,
pozostaje niezmieniona. W zakresie uwagi zaburzenia wyrażają się głównie przez deficyty werbalne (wykonywanie strukturyzowanych zadań, testy dotyczące słownictwa lub płynności mówienia).
W niektórych pracach zwracano uwagę na świadczące o pogorszeniu elastyczności umysłowej trudności w przechodzeniu od wykonania pierwszego
zadania do drugiego.
www.psychoonkologia.viamedica.pl
Krystyna de Walden-Gałuszko, Poznanie a ból
Wyżej przedstawione zaburzenia wydają się nie
mieć związku z intensywnością przeżywanego bólu,
który jednak wyraźnie wpływa na nasilenie subiektywnych skarg na zaburzenia pamięci lub uwagi.
Pewne światło na związek sprawności umysłowej
z bólem rzucają neurofizjologiczne badania aktywności mózgu [7]. Stwierdzono na przykład, że aktywność mózgu w pewnych okolicach (między innymi na
polu Broca) wyraźnie wzrasta. Podczas wykonywania
przez badanych zadań angażujących umysłowo po
zastosowaniu bodźca bólowego aktywność wzrasta
w tych samych okolicach kory, co może przyczyniać
się do zakłócenia funkcji poznawczych [8].
— obszar funkcjonowania kognitywnego obejmuje
wiele sprawności wywierających wpływ na zachowanie chorego;
— wszystkie wymienione sprawności mają i powinny być badane za pomocą odpowiednio dobranych testów;
— wnioski dotyczące sprawności umysłowej powinny być sformułowane na podstawie wyników badania różnych form sprawności i powinny uwzględniać zmienne zarówno kliniczne (na przykład
czas trwania, rodzaj bólu), jak i psychospołeczne
(indywidualne) osób badanych.
Wpływ opioidów na sprawność umysłową
Pamięć bólu
Z przedstawionego materiału wynika szczególna, w relacji do bólu, rola pamięci. Pamięć bólu
może okazać się bardziej szkodliwa niż samo doświadczenie bólu. Przykładem może być nadwrażliwość na ból lub percepcja fantomowa. Na ogół
pamięć bólu jest mało dokładna, zwłaszcza w zakresie czasu jego trwania. W badaniu prospektywnym dotyczącym pamięci bólu przewlekłego u kobiet po mastektomii stwierdzono na przykład, że
najsilniejszym predyktorem okazała się intensywność bólu odczuwanego bezpośrednio po zabiegu
operacyjnym [9]. Wiadomo także, że bardzo intensywny ból trwający dłużej niż 24 godziny może powodować zmiany „neuroplastyczne” neuronów,
które występują w zespołach bólu przewlekłego.
Neuroplastyczność ta wyraża się zdolnością neuronów do zmiany swojej struktury i funkcji w odpowiedzi na bodźce. Wydaje się, że niektóre zespoły
bólu przewlekłego rozwijające się w następstwie
bólu ostrego mogą być spowodowane efektem neuroplastyczności — jako specyficznym „rodzajem
pamięci”.
Kognitywne następstwa leczenia bólu
Następstwa te można sprowadzić do 2 grup:
1. Przemijające lub trwałe obniżenie sprawności
umysłowej (zespoły otępienne i amnestyczne lub
jej poprawa).
2. Zaburzenia sprawności umysłowej w następstwie
zaburzeń świadomości (zespoły majaczeniowe).
Obniżenie sprawności umysłowej
Tak zwana kognitywna psychofarmakologia zastosowana w trialach klinicznych powinna uwzględniać fakt, że:
W leczeniu bólu przewlekłego o dużym nasileniu
coraz większą rolę przypisuje się lekom opioidowym.
Mimo wielu badań wpływu tych leków na funkcje
poznawcze, wyniki do chwili obecnej nie są jednoznaczne. Wiadomo, że ból, pobudzając niektóre obszary ośrodkowego układu nerwowego (OUN),
zmniejsza efekt działania opioidów [10], a to stawia
pod znakiem zapytania wartość badań przeprowadzonych na przykład na ochotnikach. Wartość tych
badań została podważona także przez innych badaczy. Walsh [11] stwierdził na przykład, że podanie
buprenorfiny w dawce odpowiadającej 10 mg morfiny powoduje zaburzenia psychomotoryki u ochotników, natomiast efektu tego nie zauważono u osób
używających tego leku przez dłuższy czas. Wyniki
mogą być zafałszowane także przez czas, w jakim
przeprowadza się badania. Bruera [12] stwierdził, że
w ciągu pierwszych 3 dni podawania morfiny w dawkach wzrastających u chorych występują zaburzenia
niektórych funkcji poznawczych, które jednak ustępują po ustabilizowaniu dawki. Większość badaczy
ostatecznie dochodzi do wniosku, że środki przeciwbólowe, w tym także opioidy, mają niewielki wpływ
na funkcje poznawcze, zaburzając najczęściej nieco
psychomotorykę w zakresie szybkości (nie zaś dokładności wykonywania ruchów) [13, 14].
Wpływ niektórych koanalgetyków
na funkcje poznawcze
Pogorszenie funkcji poznawczych
Prace, w których opisano zmiany kognitywne
u zażywających przewlekle opioidy, pomijają przeważnie fakt równoczesnego zażywania przez tych chorych tak zwanych koanalgetyków (na przykład trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych [TLPD])
i to także może być przyczyną błędnego przypisywania opioidom ich wpływu na sprawność umysłową.
www.psychoonkologia.viamedica.pl
3
Psychoonkologia 2007, tom 12, nr 1
Spośród najbardziej znanych i najskuteczniejszych
koanalgetyków stosowanych w leczeniu bólu neuropatycznego należy wymienić leki przeciwdepresyjne
z grupy TLPD — zwłaszcza amitryptylinę: lek o dużym
potencjale przeciwbólowym, a także przeciwdepresyjnym — powodującym też, jak wiadomo, duże zaburzenia uwagi oraz, w mniejszym stopniu, zmiany
w zakresie funkcji poznawczych. Z kolei karbamazepina zaburza znacznie funkcje uwagi, a także ogólną
sprawność funkcji psychomotorycznych [15].
Często leczenie przeciwbólowe uzupełnia się benzodiazepinami (BDP) ze względu na ich dobry efekt
przeciwlękowy, ogólnie uspokajający i nasenny. Leki
z tej grupy bardzo efektywnie usuwają wymienione
wcześniej dolegliwości, wykazują jednak dość znaczny wpływ na funkcje poznawcze. Lorazepam na przykład pogarsza szybkość wszystkich procesów poznawczych, w tym zwłaszcza pamięci. Podobnie działają inne BDP, na przykład midazolam czy temazepam [16].
Poprawa funkcji poznawczych
Poprawa funkcji poznawczych może wynikać
z usunięcia bólu, który te funkcje zaburza, bądź ze
złagodzenia objawów depresyjnych przyczyniających
się pośrednio do pogarszania sprawności umysłowej. Typowym tego przykładem może być nortryptylina, która w badaniu w grupie zdrowych pogarszała ich sprawność poznawczą, natomiast wśród
osób z depresją powodowała poprawę. Być może
taki sam jest mechanizm działania moklobemidu
i leków z grupy inhibitorów zwrotnego wychwytu
serotoniny SSRI — poprawiających funkcje poznawcze (zwłaszcza uwagi i pamięci) [17–19]. Wiadomo,
że układ cholinergiczny sprzęga się korzystnie ze
sprawnością umysłową. Poprawę w zakresie uwagi
i pamięci wykazywały różne inne leki antycholinergiczne, na przykład galantamina.
Problem bólu i jego leczenia
u ludzi starszych
Ludzie w podeszłym wieku prezentują znacznie
częściej zaburzenia funkcji poznawczych o różnym
stopniu nasilenia. Składa się na to wiele przyczyn:
zmiany miażdżycowe, naczyniopochodne lub zwyrodnieniowe w OUN, a także zmiany wynikające
z przewlekłego przebiegu wielu chorób somatycznych (cukrzyca, choroby nadciśnieniowe itp.).
Przyczyną może być także depresja, rzutująca negatywnie na sprawność umysłową, która występuje
u ludzi starszych w ogóle, a u osób z chorobą nowotworową, znacznie częściej niż w młodszych grupach
wiekowych. Częstość występowania depresji u ludzi
4
w podeszłym wieku szacuje się na 20–40% [20]. Trzeba też dodać, że istnieje duża grupa osób starszych
bez zaburzeń umysłowych i bez depresji, u których
występują specyficzne dla tego wieku cechy psychofizyczne mogące „fałszować” obraz kliniczny i prowadzić do mylnych wniosków na temat ich poziomu umysłowego. I tak u osób starszych pogarsza się zazwyczaj
percepcja zmysłowa, w tym słuch, powodując czasem
trudności w porozumiewaniu się. Występują wyraźne
zmiany w zakresie psychomotoryki (czas reakcji), koordynacji i precyzji ruchów, a także tempa procesów
psychicznych, które powodują, że zarówno pojmowanie, jak i kojarzenie oraz odpowiedzi odbywają się
w wolniejszym tempie (chociaż prawidłowo!).
Ponadto ludzi starszych cechuje duża wrażliwość
emocjonalna — w związku z czym spowodowanie sytuacji stresowej przez niewłaściwe przeprowadzanie
badania może dodatkowo „zablokować chorego”,
uniemożliwiając prawidłowe odpowiedzi [21]. Wielu
badaczy podkreśla, że odczuwanie bólu (mierzone na
przykład skalą VAS) zmniejsza się z wiekiem, lecz zarazem ból w tej grupie chorych bywa przez personel
medyczny niedoszacowany, bagatelizowany,
a w związku z tym źle leczony. U chorych w podeszłym wieku występują zmiany w układzie nocyceptywnym, w morfologii receptorów bólowych, obniżona jest także amplituda potencjałów czynnościowych
i szybkości przewodzenia. Zmiany dotyczą także obniżonej syntezy katecholamin i syntezy kwasu aminomasłowego GABA (gamma-aminobutyric acid).
Poza wymienionymi zmianami strukturalnymi
i czynnościowymi rzutującymi na sposób odczuwania bólu duże znaczenie dla funkcjonowania umysłowego mają leki — ich rodzaj, dawki oraz sposób podawania. Wiadomo, że z wiekiem pogarsza się funkcjonowanie wielu narządów (w tym również nerek,
wątroby i mózgu), co powoduje większą niż u młodszych osób wrażliwość na leki. Przyczynia się do tego
wzrost tkanki tłuszczowej, zmniejszenie wody w organizmie, zmiana przepływu krwi przez nerki, wydłużenie okresu półtrwania leków oraz zmniejszenie albumin [21].
Zespół majaczeniowo-zamroczeniowy
Jest to ostry zespół psychotyczny o różnej etiologii, która charakteryzuje się równolegle występującymi objawami z różnych obszarów sprawności psychicznej. Są to:
— zaburzenia świadomości i uwagi (zmniejszenie
zdolności skupiania, utrzymywania i przerzucania uwagi);
— uogólnione zaburzenia funkcji poznawczych: spostrzegania (omamy) upośledzone pojmowanie
www.psychoonkologia.viamedica.pl
Krystyna de Walden-Gałuszko, Poznanie a ból
i myślenie (z urojeniami lub bez nich), zaburzenia pamięci świeżej z zachowaną pamięcią
dawną, dezorientacja co do miejsca, czasu, własnej osobowości;
— zaburzenia psychomotoryczne (na przykład zwolnienie czasu reakcji);
— zaburzenia rytmu snu/czuwania;
— zaburzenia emocji (drażliwość).
Zespół ten mogą sprowadzać różne czynniki działające szkodliwie na komórki mózgowe — szczególnie często u pacjentów onkologicznych. W wieku
podeszłym przyczyną są leki związane z leczeniem
bólu, opioidy, benzodiazepiny, leki przeciwdepresyjne, leki neuroleptyczne.
W młodych grupach wiekowych dużą wrażliwość
na leki przeciwbólowe (zwłaszcza morfinę) wykazują
chorzy z niewydolnością nerek, u których z tego względu leku tego nie powinno się stosować.
Na podstawie niektórych badań dowiedziono także, że zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku
sam ból może przyczyniać się do powstania zespołu
majaczeniowego [23].
Problem ten wymaga dalszych badań.
2.
3.
4.
5.
6.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
Piśmiennictwo
1.
7.
American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th ed.). Text Revision.
Amer. Psychiatr. Assoc., Washington DC 2000.
Klasyfikacja zaburzeń psychicznych i zaburzeń zachowania w ICD-10. Uniwersyteckie Wydawnictwo Medyczne
Veselius, Kraków–Warszawa 2000.
de Walden-Gałuszko K., Majkowicz M. Model oceny jakości opieki paliatywnej realizowanej w warunkach stacjonarnych. Akademia Medyczna w Gdańsku, Gdańsk 2001.
Radbruch L., Saratowski R., Lock G. i wsp. Cognitive impairment and its influence on pain and symptom assessment in a palliative care unit: development of a Minimal
Documentation System. Palliat. Med. 2000; 14: 266–276.
Lefebvre-Chapiro S. The Doloplus 2 scale — evaluating
pain in the elderly. Eur. J. Palliat. Care 2001; 8: 191–194.
Klapstad P. Selfreports are not related to objective asses-
19.
20.
21.
22.
23.
sments of cognitive function and sedation in patients
with cancer pain admitted to a palliative care unit. Palliat.
Med. 2002; 16: 513–519.
Schor J.D., Levhoff S.E., Lipsitz L.A. i wsp. Rish factors for
delirium In hospitalized elderly. AAMA 1992; 267.
Kreisler S., Niv D. Cognitive impairment in Chronic Pain.
Pain Clinical Updates 2007; 15 (4): 1–4.
Song S.O., Carr D.B. Pain in emmory. Pain Clinical Updates 1999; 7 (1): 1–4.
Twycross R.G. Opioids. W: Wall P.D., Melzack R. (red.).
Textbook of Pain 1994; 943–962.
Walsh S.L., Preston K.L., Stitzer M.L. Clinical pharmacology of
buprenorphine. Clin. Pharmacol. Therap. 1994; 55: 569–580.
Bruera E., Macmillan K., Haanson I. i wsp. The cognitive
effects of the administration of narcotic analgesics in patients with cancer pain. Pain 1989; 39: 13–16.
Zacny J.P. A review of the Effects of Opioids on Psychomotor and Cognitive Functioning in Humans Experiment.
Clin. Psychopharmacology 1995; 3 (4): 432–466.
Roache J.D. Performance and psychological measures in abuse liability evaluation. Brit. J. Addict. 1991; 86: 1595–1600.
Wesnes K.A., The value of assessing cognitive function in drug
development. Dialogues Clin. Neurosci. 2000; 2 (3): 183–196.
Baille R., Christmas L. Price N. i wsp. Effects of temazepam
pre-medication on cognitive recovery following sftenamic/
proposal anesthesia. Br. J. Aneasthesiol. 1989; 63: 68–75.
Bosworth J., Jensen N.O., Olivers S. i wsp. First cognitive
effects of NS2359, a noradrenaline, dopamine and serotonine reuptake inhibitor in volunteer. J. Psychopharmacol. 1999; 13 (supl. A): A26.
Wesnes K.A. Simpson P.M., Christa L. i wsp. The effects of moclobemide on cognition. J. Neurol. Transm. 1989; 29: 91–102.
Brooke C., Ehuhage A., Fransson B. i wsp. The effects of
intravenous morphine on cognitive functions in healthy
volunteers. J. Psychopharmacol. 1998; 12: 445.
Wesnes K.A., Simpson P.M., White L. i wsp. The cognitive
effects of moclobemide and nortriptiline in elderly, depressed patients. Ann. Meeting. Brit. Assos. Psychopharmacol. Cambridge, 1994.
de Walden- Gałuszko K. U kresu. MAKmed, Gdańsk 2000;
58–61.
Gryglewski B. Farmakoterapia Geriatryczna. W: Grodnicki
T., Kocemba J., Kluska A.S. (red.). Geriatria. Via Medica,
Gdańsk 2006; 76–84.
Lynch E., Lazor M., Gellis I. i wsp. The impast of postoperative pain on the development of prostoperative delirium. Anesth. Analg. 1998; 86: 781–785.
www.psychoonkologia.viamedica.pl
5