pobierz

Acta Haematologica Polonica 2011, 42, Nr 2, str. 109–115
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
MARIA CIOCH
Inhibitory kinazy tyrozynowej w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej
z chromosomem Filadelfia
Tyrosine kinase inhibitors in the treatment of Philadelphia chromosome-positive
acute lymphoblastic leukemia
Katedra i Klinika Hematoonkologii i Transplantacji Szpiku Uniwersytetu Medycznego w Lublinie
Kierownik: Prof. dr hab. med. Anna Dmoszyńska
STRESZCZENIE
Chromosom Filadelfia jest najczęściej rozpoznawaną nieprawidłowością genetyczną u dorosłych chorych na ostrą
białaczkę limfoblastyczną (ALL). Przed erą imatynibu rokowanie w ALL Ph+ było ekstremalnie złe. Zastosowanie
imatynibu i następnie inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI) drugiej generacji (dazatynib, nilotynib) w połączeniu
z chemioterapią daje całkowitą remisję w 90–95% przypadków i zwiększa liczbę pacjentów, którzy mogą być poddani allo-HSCT. Całkowite przeŜycie chorych leczonych połączeniem TKI i allo-HSCT osiągnęło obecnie 50%. Konieczne są dalsze badania dla rozwiązania problemu oporności na TKI.
SŁOWA KLUCZOWE: Ostra białaczka limfoblastyczna z chromosomem Filadelfia – Inhibitory kinazy tyrozynowej.
SUMMARY
The Philadelphia chromosome (Ph) is the most frequent cytogenetic abnormality in adult acute lymphoblastic leukemia (ALL). Before the imatinib era the prognosis in ALL Ph+ was extremely poor. The introduction of imatinib and
then tyrosine kinase inhibitors (TKI) second generation (dasatinib, nilotinib), given in combination with chemotherapy produces complete remission in 90–95% of cases and increases the number of patients undergoing allo-HSCT.
Overall survival after therapy consisted with TKI and allo-HSCT exceeds 50% now. Futher studies are needed to
solve the problem of refractoriness on TKIs.
KEY WORDS: Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia – Tyrosine kinase inhibitors
WSTĘP
Ostra białaczka limfoblastyczna z chromosomem Filadelfia (ALL Ph+) zdecydowanie częściej występuje u ludzi dorosłych niŜ u dzieci (20–30% vs 2–5%) [1]. Translokacja między chromosomem 9
a 22 skutkuje ukształtowaniem w większości przypadków chromosomu Filadelfia (Ph) i zawsze fuzją
genu BCR (22q11.2) i genu ABL1 (9q34) dla cytoplazmatycznej kinazy tyrozynowej i produkcją fuzyjnego białka [2]. W większości przypadków dziecięcych produkowane jest białko p190 kd, natomiast
u dorosłych w około połowie przypadków tworzone jest białko p210 kd, charakterystyczne dla przewlekłej białaczki szpikowej. Nie wykazano istotnych implikacji klinicznych związanych z produkcją
tych dwóch róŜnych typów białka. U około 25% chorych na ALL Ph+ występują dodatkowe zmiany
cytogenetyczne: duplikacja Ph, del(9p), trisomia 21 i hiperdiploidia [3]. Rzadziej, bo u 10–20% chorych
występują takie nieprawidłowości, jak: monosomia 7, trisomia 8 i dodatkowy chromosom X. Ustalono,
Ŝe występowanie dodatkowych nieprawidłowości cytogenetycznych związane jest z gorszym rokowaniem.
M. CIOCH
110
Komórki blastyczne ALL Ph+ nie róŜnią się morfologicznie od innych typów białaczki limfoblastycznej. Immunofenotyp charakteryzuje się zwykle ekspresją CD10, CD19, TdT i CD25. Dość często
wykrywa się ekspresję antygenów mieloidalnych CD13 i CD33, a takŜe CD34, natomiast typowo brak
jest ekspresji CD117. Opisano takŜe rzadkie przypadki występowania t(9;22) w ALL T-komórkowej.
Wysunięto sugestię, Ŝe komórki ALL Ph+ są mniej dojrzałe niŜ w przypadku innych typów białaczki
limfoblastycznej.
Średnia wieku chorych na ALL Ph+ jest większa niŜ BCR/ABL1(–) (śr. wieku 38 lat vs 31 lat). Wykazano teŜ, Ŝe białaczka ta związana jest zazwyczaj z większą liczbą krwinek białych w momencie
ustalania rozpoznania (58,0 G/l vs 49,0 G/l). Dość często w przebiegu tej białaczki dochodzi do zajęcia
OUN, zwłaszcza w nawrocie choroby.
Leczenie indukujące remisję imatynibem
Rozpoznanie ALL Ph+ przed erą inhibitorów kinazy tyrozynowej (tyrosine kinase inhibitors, TKI)
związane było z bardzo złym rokowaniem. Prawdopodobieństwo 5-letniego przeŜycia wynosiło 10–
20%, przy czym wyleczenie moŜliwe było jedynie u chorych, którzy poddani zostali alogenicznej
transplantacji komórek krwiotwórczych (allogeneic haematopoietic stem cell transplantation – alloHSCT). Pierwszym TKI wprowadzonym do praktyki medycznej był imatynib. Jego działanie polega na
specyficznym wiązaniu się z produktem genu BCR-ABL1 – kinazą tyrozynową. Zastosowanie tego leku
u chorych na przewlekłą białaczkę szpikową radykalnie poprawiło rokowanie, przy znaczącym ograniczeniu wskazań do transplantacji komórek krwiotwórczych. W ALL Ph+ imatynib pierwotnie stosowano w postaciach opornych i nawrotowych. Badanie 2 fazy z podawaniem imatynibu w dawce 400–600
mg wykazało, Ŝe całkowitą remisję hematologiczną (complete haematological remission – CHR) moŜna
uzyskać u 29% chorych. Niestety czas do progresji oraz całkowite przeŜycie nie były długie (progression free survival, PFS i overall survival, OS odpowiednio 2,2 i 4,9 mies.) [4].
Tabela 1. Zestawienie badań klinicznych z imatynibem, stosowanym łącznie z chemioterapią w ALL Ph+ de novo
Table 1. Studies combining imatinib with chemotherapy for the novo Ph+ALL
Badacz, rok,
grupa
Yanada, 2006
JALSG
Wassmann, 2006
GMALL
Thomas, 2007
MD Anderson
De Labarthe, 2007
GRALL
Vignetti, 2007
GIMEMA
Ribera, 2010
PETHEMA
Liczba chorych
Dawka imatynibu
Schemat
CR
OS
80
600
JALSG ALL202
96%
GMALL06/99
i 07/03
hyperCVAD
95%
40%
4 lata
43%
2 lata
55%
3 lata
65%
1,5 roku
74%
1 rok
30%
4 lata
92
400/600
45
400/600
45
600
GRAAPH-2003
30
800
LAL0201-B
100%
30
400
CSTIBES02 trial
90%
93%
Znacznie lepsze i trwalsze efekty terapeutyczne moŜna uzyskać poprzez zastosowanie imatynibu
juŜ w pierwszej linii leczenia. Zestawienie badań klinicznych z imatynibem, stosowanym łącznie
z chemioterapią w ALL Ph+ de novo przeprowadzonych w róŜnych ośrodkach na świecie przedstawia
Tabela 1. Jedno z pierwszych takich badań przeprowadziła Grupa Japońska (JALSG) [5]. Leczenie
polegało na włączeniu imatynibu w dawce 600 mg na dobę w 8 dniu cyklu, po uprzednim podaniu winkrystyny, daunorubicyny, cyklofosfamidu i prednizolonu. Lek ten stosowano, łącznie z prednizolonem i
raz w tygodniu podawaną winkrystyną do dnia 63 cyklu. W skład konsolidacji wchodził wysokodozo-
Inhibitory kinazy tyrozynowej w leczenie OBL z chromosomem Filadelfia
111
wany metotreksat i cytarabina, podawane naprzemiennie z imatynibem. Po 4 cyklach konsolidacji przez
2 lata prowadzono podtrzymywanie remisji, stosując imatynib i winkrystynę, oraz prednizolon. W następstwie takiego właśnie leczenia CHR uzyskano u 77 spośród 80 badanych chorych (96%), w tym
całkowitą odpowiedź molekularną (complete molecular response – CMR) u 71%. U 60 chorych wykonano transplantację alogeniczną szpiku. Bardzo ciekawą obserwacją jest uzyskanie porównywalnego 2letniego przeŜycia wolnego od nawrotu w grupie poddanej allo-HSCT i grupie leczonej podtrzymywaniem (63% vs 62%). Całkowite przeŜycie ocenione w całej grupie po 4 latach wyniosło 40%.
W amerykańskim ośrodku M.D. Anderson Cancer Center zbadano skuteczność imatynibu dołączonego do najpopularniejszego w USA schematu stosowanego w ALL – hyper-CVAD [6]. Lek stosowano
w dawce 400 mg, a później 600 mg przez pierwsze 14 dni kaŜdego z 8 cykli. Imatynib stanowił takŜe
podstawę terapii podtrzymującej remisję. Odsetek całkowitych remisji wyniósł 92%, a 3-letnie OS
55%. Podobnie jak w badaniu Grupy Japońskiej nie wykazano istotnej statystycznie róŜnicy w OS chorych poddanych allo-HSCT i otrzymujących podtrzymywanie z imatynibem.
Podobnie jak w Japonii i USA, takŜe w Europie róŜne grupy przeprowadziły badania z imatynibem
dołączonym do pierwszoliniowego leczenia cytostatycznego. Grupa hiszpańska PETHEMA w grupie
30 chorych stosowała imatynib w dawce 400 mg równolegle z chemioterapią indukującą oraz konsolidującą remisję i następnie w podtrzymywaniu u tych chorych, którzy poddani zostali transplantacji
komórek krwiotwórczych [7]. U 90% chorych uzyskano CHR, a następnie u 16 wykonano allo-HSCT
i u 5 auto-HSCT. Czterolenie OS wyniosło tylko 30%, głównie z uwagi na duŜą śmiertelność związaną
z transplantacją.
Grupa francuska i niemiecka zastosowały nieco inną strategię, przesuwając podawanie imatynibu
do fazy późniejszej. We francuskim badaniu GRAAPH-2003 imatynib w dawce 600 mg stosowano
równolegle do konsolidacji, składającej się z duŜych dawek cytarabiny i mitoksantronu [8]. Chorzy,
którzy w 14 dniu indukcji nie wykazywali całkowitej remisji otrzymywali lek juŜ na tym etapie. Odsetek CR i CMR wyniósł odpowiednio 96% i 29%. U wszystkich chorych, u których uzyskano CR, mających odpowiedniego dawcę, wykonano allo-HSCT. Prawdopodobieństwo OS po 18 mies. w grupie
chorych poddanych transplantacji wyniosło 65%. W badaniu niemieckiej grupy GMALL chorzy na
ALL Ph+ w obu ramionach otrzymywali identyczną pierwszą fazę indukcji bez imatynibu [9]. Po randomizacji jedna grupa pacjentów leczona była imatynibem w dawce 400-600 mg równolegle z chemioterapią począwszy od drugiej indukcji, natomiast druga grupa chorych otrzymywała imatynib w dawce
600 mg naprzemiennie z chemioterapią, poczynając od konsolidacji. Odsetek CR i CMR w grupie
pierwszej i drugiej wyniosły odpowiednio: 95% i 52%, oraz 100% i 19%. W przypadku remisji molekularnej róŜnica była istotna statystycznie na korzyść terapii naprzemiennej (p=0.01). W kaŜdym z ramion
allo-HSCT zastosowano u 77% chorych z CR. Prawdopodobieństwo 2-letniego OS nie róŜniło się statystycznie (odpowiednio 36% i 43%; p=0.97).
Wiele istotnych informacji na temat leczenia preparatami TKI chorych na ALL Ph+ dostarczyły badania przeprowadzone w grupie pacjentów starszych, u których nie moŜna wykonać transplantacji szpiku. W badaniu włoskiej grupy GIMEMA uczestniczyło 30 chorych w średnim wieku 69 lat [10]. Pacjenci otrzymywali w indukcji imatynib w dawce 800 mg przez 48 dni oraz prednizon przez 45 dni.
Wszyscy z ocenianych 29 chorych uzyskali CHR. Konsolidacja i podtrzymywanie remisji polegały na
monoterapii imatynibem w dawce 800 mg. Mediana OS wyniosła 20 mies. MoŜliwość uzyskania remisji hematologicznej i genetycznej za pomocą imatynibu, bez uŜycia chemioterapii wskazuje na zasadnicze znaczenie TKI w leczeniu chorych na ALL Ph+. Wobec wyników tych badań naleŜy sądzić, Ŝe
leczenie TKI powinno być zastosowane juŜ w pierwszej linii, natomiast chemioterapia ma znaczenie
drugorzędne.
Mimo podstawowego znaczenia TKI w leczeniu chorych na ALL Ph+ wybór towarzyszącej chemioterapii jest równieŜ waŜny, zwłaszcza wobec informacji o synergistycznym bądź przeciwstawnym
współdziałaniu [1]. Ustalono, Ŝe synergistyczne bądź addytywne w stosunku do TKI działanie wykazują: prednizon, winkrystyna, daunorubicyna, etopozyd, cytarabina, a takŜe interferon alfa. Zwłaszcza
112
M. CIOCH
kortykosteroidy i winkrystyna wydają się być idealnymi kandydatami do skojarzonego leczenia z TKI.
Wykazano takŜe, Ŝe antagonistyczne działanie wywiera hydroksymocznik i metotreksat.
Przyczyny niepowodzenia terapii imatynibem
Zastosowanie imatynibu w pierwszej linii leczenia w monoterapii, łącznie z kortykosteroidamii lub
chemioterapią u chorych na ALL Ph+ pozwala na uzyskanie CHR u 90–100% chorych. Wydaje się
zatem, Ŝe poprawa wyników leczenia na tym etapie jest trudna do osiągnięcia. Intensyfikacja chemioterapii moŜe tylko zwiększyć odsetek powaŜnych powikłań, ze zgonem włącznie [11]. Stąd najlepszym
sposobem prowadzącym do długoterminowego powodzenia terapii jest zapobieganie nawrotowi choroby. Najbardziej skuteczną metodą przeciwdziałania nawrotowi jest allo-HSCT. Jeśli z róŜnych względów transplantacja nie jest moŜliwa do przeprowadzenia, pozostaje konsolidacja i podtrzymywanie
remisji z uŜyciem TKI. Nawrót białaczki w tych fazach leczenia związany jest najczęściej z pojawieniem się oporności na imatynib. U podłoŜa rozwoju oporności zwykle leŜy wiele mechanizmów: mutacje, amplifikacje i hiperekspresja genu BCR-ABL, oraz zmniejszenie stęŜenia wewnątrzkomórkowego
imatynibu [1].Wiedza na temat rozwoju mutacji BCR-ABL pochodzi głównie z badań nad CML, natomiast stosunkowo niewiele jest doniesień dotyczących ALL Ph+. Badania grupy niemieckiej GMALL
[12] wykazały, Ŝe mutacje BCR-ABL występują u 40% chorych na ALL Ph+ w chwili diagnozy, natomiast w nawrocie choroby mutacje wykrywane są u 90% chorych. Bardzo istotną obserwacją poczynioną przez tę grupę badaczy była ekspansja zmutowanego klonu, który w momencie ustalania rozpoznania stanowił od 0,5% do 2% limfoblastów, a w nawrocie był klonem dominującym. Według oceny
grupy GIMEMA [13] częstość występowania mutacji w chwili postawienia diagnozy ALL Ph+ moŜe
sięgać 100% chorych, a liczba wykrytych mutacji u kaŜdego z chorych wynosi od 2 do 8. Niestabilność
klonu białaczki ALL Ph+ oraz rozwój mutacji stanowi istotną przesłankę do zastosowania inhibitorów
kinazy tyrozynowej II generacji.
Leczenie inhibitorami kinazy tyrozynowej II generacji
Pierwszym inhibitorem II generacji badanym w leczeniu chorych na ALL Ph+ był dazatynib.
W warunkach in vitro dazatynib hamuje kinazę BCR-ABL 325 razy silniej od imatynibu. Poza tym
wykazuje takŜe działanie hamujące w stosunku do innych kinaz: PDGFR, c-KIT, EPHR2, oraz rodziny
SRC [14]. Szczególnie aktywność w stosunku do kinaz SRC moŜe mieć istotne znaczenie w ALL Ph+,
wobec doniesień o waŜnej ich roli w rozwoju oporności na imatynib [15, 16]. Dazatynib hamuje rozwój
klonów białaczkowych z obecnością mutacji BCR-ABL, wyjątkiem T315I, V299L i F359V. Zaletą
dazatynibu jest teŜ to, Ŝe nie jest substratem dla białka wielolekowej oporności – Pgp-170.
Podobnie jak w przypadku imatynibu, pierwsze próby leczenia chorych na ALL Ph+ dazatynibem
dotyczyły przypadków opornych na TKI I generacji. Jedno z pierwszych takich badań miało charakter
otwarty (START-L) i uczestniczyli w nim chorzy na CML w fazie kryzy limfoblastycznej i na ALL
Ph+ [17]. Dazatynib podawano w monoterapii w dawce 2x po 70 mg. Spośród 36 chorych na ALL
u 42% uzyskano większą odpowiedź hematologiczną, a u 58% całkowitą odpowiedź cytogenetyczną
(complete cytogenetic response – CCyR). W badaniu randomizowanym (CA180-035) odnoszącym się
do tej samej populacji w grupie 84 chorych na ALL Ph+ wykazano przewagę dawki 140 mg 1x dziennie nad 70 mg 2xdz, zarówno jeśli chodzi o częstość większej odpowiedzi cytogenetycznej (major cytogenetic response – MCyR) (70% vs 52%; p=0,120), jak równieŜ rzadsze występowanie wysięku
opłucnej (18% vs 32%; p=0,207) [18].
Badanie z podawaniem dazatynibu w pierwszej linii leczenia chorych na ALL Ph+ przeprowadziła
grupa badawcza z M.D. Anderson Cancer Center MD [19]. Dazatynib w dawce 50 mg 2x dziennie lub
100 mg 1x dziennie podawano równolegle ze schematem hyper-CVAD przez pierwsze 14 dni kaŜdego
z 8 cykli chemioterapii. Po uzyskaniu CHR leczenie dazatynibem kontynuowano, podając takŜe win-
Inhibitory kinazy tyrozynowej w leczenie OBL z chromosomem Filadelfia
113
krystynę i prednizon. Spośród 41 badanych chorych u 39 (95%) uzyskano CHR, u 31 (79%) CCyR
i u 30 (77%) MMR (major molecular response – większa odpowiedź molekularna). Prawdopodobieństwo 2-letniego OS wyniosło 64%. W badaniu zanotowano znaczącą toksyczność niehematologiczną
pod postacią: epizodów krwotocznych, wysięków opłucnej i osierdzia, zakrzepicy Ŝylnej i zatorowości
płuc.
Inne badanie (LAL1205) z zastosowaniem dazatynibu w pierwszej linii leczenia chorych na ALL
Ph+ przeprowadziła włoska grupa GIMEMA [20]. Starsi chorzy (średnia wieku 54 lata) otrzymywali
dazatynib w dawce 2x70 mg łącznie z kortykosteroidami. Wszyscy spośród 34 pacjentów uzyskali
CHR, a 10-miesięczne OS wyniosło 81%. Biorąc pod uwagę duŜy odsetek CHR, przy małej toksyczności autorzy badania kwestionują konieczność stosowania intensywnej chemioterapii łącznie z dazatynibem dla osiągnięcia dobrego wyniku terapeutycznego.
Dane kliniczne dotyczące drugiego zarejestrowanego TKI II generacji – nilotynibu nie są tak bogate
jak w przypadku dazatynibu. Nilotynib jest najbardziej specyficznym inhibitorem kinazy BCR-ABL1.
Siła jego działania in vitro jest od 20 do 50 razy większa od imatynibu. Podobnie jak dazatynib wykazuje aktywność wobec większości linii limfoblastów z obecnością mutacji BCR-ABL1, z wyjątkiem
mutacji T315I i F359I [1]. W badaniu II fazy z zastosowaniem nilotynibu w dawce 400 mg 2× dziennie
u 35 chorych na ALL Ph+ opornych na imatynib, u 26% pacjentów uzyskano CHR [21]. Aktualnie
toczą się badania kliniczne z podawaniem nilotynibu w pierwszej linii leczenia. Zestawienie najwaŜniejszych badań z inhibitorami II generacji przedstawia Tabela 2.
Tabela 2. Zestawienie badań klinicznych z inhibitorami kinazy tyrozynowej II generacji w ALL Ph+ de novo
Table 2. Studies with tyrosine kinase inhibitors second generation for the novo Ph+ALL
Badacz, rok
Liczba chorych
Ottmann, 2007
36
Lilly, 2010
84
Ravandi, 2010
41
Foa, 2008
34
Ottmann, 2008
35
TKI
dawka
dazatynib
2×70 mg
dazatynib
2×70 mg vs 1×140 mg
dazatynib
2×50 mg lub 1×100 mg
dazatynib
2×70 mg
nilotynib
2×400 mg
Badanie
Odpowiedź
START-L
postaci oporne
CA180-035
postaci oporne
hyperCVAD
pierwsza linia
LAL1205
pierwsza linia
postaci oporne
CHR 42%
CCyR 58%
CCyR
52% vs 70%
CHR 95%
CCyR 79%
CHR 100%
CHR 26%
Monitorowanie minimalnej choroby resztkowej
DuŜą wartość badania minimalnej choroby resztkowej (minimal residual disease – MRD) w ALL
Ph+ udowodniono jeszcze przed erą TKI. Zastosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej sprawiło, Ŝe
ocena MRD w trakcie leczenia, podobnie jak w przewlekłej białaczce szpikowej stało się standardem.
Obecność markera genetycznego sprawia, Ŝe najbardziej powszechną i precyzyjną techniką badawczą
jest metoda ilościowa PCR (RQ-PCR). Ocena MRD ma po pierwsze istotne znaczenie dla określenia
prognozy. Co prawda szybkość eradykacji MRD w trakcie leczenia imatynibem nie wpływa znacząco
na rokowanie, ale zwiększenie ilości transkryptu BCR-ABL1, zarówno w trakcie remisji po leczeniu
TKI, jak i po allo-HSCT zwiastuje nawrót i znacznie pogarsza prognozę. Potwierdziły to badania
Yanady i wsp. [22]. Spośród 100 chorych na ALL Ph+, leczonych chemioterapią i imatynibem, całkowitą remisję osiągnęło 97%. Monitorowanie MRD pozwoliło na wykrycie zwiększenia ilości transkryptu BCR-ABL1 u 29 chorych. U 16 chorych wykonano allo-HSCT, co pozwoliło na osiągnięcie 3letniego DFS u 10 chorych. W grupie 13 chorych, u których nie wykonano transplantacji, u 12 w trakcie obserwacji doszło do pełnego nawrotu choroby.
114
M. CIOCH
Osobnym, nierozstrzygniętym zagadnieniem jest leczenie nawrotu molekularnego po allo-HSCT.
Powszechnie uznaną strategią jest stosowanie wlewu limfocytów dawcy (donor lymphocyte infusion –
DLI) i/lub podawanie TKI. Jest to podejście mające więcej zwolenników niŜ przyjmowanie TKI w podtrzymywaniu przez wszystkich chorych, poddanym allo-HSCT, z uwagi na trudności w utrzymaniu
dawki leku przy współistniejącej chorobie przeszczep przeciw gospodarzowi (graft versus host disease
– GvHD) [23].
Nowe leki w ALL Ph+
Poszukiwanie nowych leków, które doprowadziłyby u chorych na ALL Ph+ do trwałej remisji wiąŜe się z niezadowalającymi wynikami allo-HSCT. Pierwszym z problemów, który powinien być rozwiązany to przełamanie oporności na leczenie dostępnymi TKI klonu BCR-ABL+ z obecnością mutacji
T315I. Oporny na imatynib klon z mutacją T315I w momencie diagnozy wykrywany jest u 2% chorych, natomiast w nawrocie u 20% pacjentów [13]. Aktualnie badanymi lekami, potencjalnie aktywnymi w stosunku do klonu z mutacją T315I są: inhibitor SCR/ABL XL228, lek immunosupresyjny,
aktywujący fosfatazę białkową 2A FTY720 (fingolimod), pan-BCR-ABL inhibitor AP24534, inhibitor
kinazy Aurory PHA-739358 (danusertib) i inhibitor kinazy RAF (sorafenib) [1, 24].
Drugim waŜnym środkiem prowadzącym do poprawy wyników leczenia jest skuteczna eradykacja
choroby resztkowej. DuŜe nadzieje wiąŜe się z tzw. bispecyficznymi przeciwciałami monoklonalnymi.
Przykładem takiego przeciwciała jest blinatumomab, wiąŜący się z antygenem CD19 obecnym na limfoblaście i równocześnie z antygenem CD3 na limfocycie T, który ma ostatecznie zniszczyć komórkę
białaczkową [25].
PODSUMOWANIE
Wprowadzenie inhibitorów kinazy tyrozynowej do kanonu terapii ALL Ph+ radykalnie zmieniło
rokowanie w tej chorobie. Aktualnie stosowane schematy indukujące, składające się z chemioterapii
i imatynibu dają od 90 do 95% całkowitych remisji. Według większości badaczy rola TKI jest kluczowa. Niestety, głównie z uwagi na niestabilność genetyczną i rozwój oporności na imatynib nawrotowość jest nadal dość duŜa. Rozwiązania tego problemu poszukuje się w monitorowaniu choroby resztkowej w okresie CHR i badaniu mutacji BCR-ABL, stosowaniu w przypadku oporności na imatynib
TKI drugiej generacji, oraz transplantacji komórek krwiotwórczych. Szansę na długotrwałą remisję bez
konieczności przeprowadzenie HSCT stwarzają nowe, podlegające obecnie badaniu leki, skutecznie
działające takŜe w przypadku opornych mutacji, m.in. inhibitory kinazy Aurory.
PIŚMIENNICTWO
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Ohno R. Changing paradigm of the treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Curr
Hematol Malig Rep 2010; 5: 213-221.
WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues, edited by Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et
al, Lyon 2008.
Bain BJ. Leukaemia diagnosis. Wiley Blackwell, Oxford, UK, 2010: 114-218.
Ottmann OG, Druker BJ, Sawyers CL, et al. A phase 2 study of imatinib in patients with relapsed or refractory Philadelphia chromosome-positive acute lymphoid leukemias. Blood 2002; 100: 1965-1971.
Yanada M, Takeuchi J, Sugiura I, et al. High complete remission rate and promising outcome by combination of imatinib
and chemotherapy for newly diagnosed BCR-ABL-positive acute lymphoblastic leukemia: a phase II by the Japan Adult
Leukemia Study Group. J Clin Oncol 2006; 24: 460-466.
Thomas D A. Philadelphia chromosome–positive acute lymphocytic leukemia: a new era of challenges. Hematology Am
Soc Hematol Educ Program 2007: 435-443.
Inhibitory kinazy tyrozynowej w leczenie OBL z chromosomem Filadelfia
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
115
Ribera JM, Oriol A, Gonzalez M, et al. Concurrent intensive chemotherapy and imatinib before and after stem cell transplantation in newly diagnosed Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia. Final results of the CSTIBES02 trial.
Haematologica 2010; 95: 87-95.
De Labarthe A, Rousselot p, Huguet-Rigal F, et al. Imatinib combined with induction or consolidation chemotherapy in
patients with de novo Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: results of the GRAAPH-2003
study. Blood 2007; 109: 1408-1413.
Wassmann B, Pfeifer H, Goekbuget N, et al. Alternating versus concurrent schedules of imatinib and chemotherapy as
front-line therapy for Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ALL). Blood 2006; 108: 1469-1477.
Vignetti M, Fazi P, Cimino G, et al. Imatinib plus steroids induces complete remissions and prolonged survival in elderly
Philadelphia chromosome-positive patients with acute lymphoblastic leukemia without additional chemotherapy: results
of the Gruppo Italiano Malatti Ematologiche dell’Adulto (GIMEMA) LAL0201-B protocol. Blood 2007; 109: 3676-3678.
Fielding AK. How I treat Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia. Blood 2010; 116: 3409-3417.
Pfeifer H, Wassmann B, Pavlova A. Kinase domain mutations of BCR-ABL frequently precede imatinib-based therapy
and give rise to relapse in patients with de novo Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ALL). Blood 2007; 110: 727-734.
Soverini S, Vitale A, Poerio A, et al. Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia patients already harbor BCRABL kinase domain mutations at low levels at the time of diagnosis. Haematologica 2011; 96: 552-557.
Khoury HJ, Guilhot F, Hughes TP, Kim D-W, Cortes JE. Dasatinib treatment for Philadelphia chromosome-positive
leukemias: practical considerations. Cancer 2009; 115: 1381-1394.
Hu Y, Liu Y, Pelletier S, et al. Requirement of Src kinases Lyn, Hck and Fgr for BCR-ABL1-induced B-lymphoblastic
leukemia but not chronic myeloid leukemia. Nat Genet 2004; 36: 453-461.
Lindauer M, Hochhaus A. Dasatinib. Recent Results Cancer Res 2010; 184: 83-102.
Ottmann O, Dombret H, Martinelli G. Dasatinib induces rapid hematologic and cytogenetic responses in adult patients
with Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia with resistance or intolerance to imatinib: interim
results of a phase 2 study. Blood 2007; 110: 2309-2315.
Lilly MB, Ottmann OG, Shah NP. Dasatinib 140 mg once daily versus 70 mg twice daily in patients with Ph-positive
acute lymphoblastic leukemia who failed imatinib: Results from a phase 3 study. Am J Hematol 2010; 85: 164-170.
Ravandi F, O’Brien S, Thomas D. First report of phase 2 study of dasatinib with hyper-CVAD for the frontline treatment
of patients with Philadelphia chromosome positive (Ph+) acute lymphoblastic leukemia. Blood 2010; 116: 2070-2077.
Foa R, Vitale A, Guarini A, et al. Front-line treatment of adult Ph+ acute lymphoblastic leukemia (ALL) patients. Final
results of the GIMEMA LAL1205 Study. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2008; 11: abstr 119.
Ottmann OG, Larson LA, Kantarjian HM, et al. Nilotinib in patients (pts) with relapsed/refractory Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ ALL) who are resistant or intolerant to imatinib. Blood (ASH Annual
Meeting Abstracts) 2007; 110: abstr 2815.
Yanada M, Takeuchi J, Sugiura I, et al. Prospective monitoring of BCR-ABL1 transcript levels In patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia undergoing imatinib-combined chemotherapy. Br J Haematol
2008; 143: 503-510.
Carpenter PA, Snyder DS, Flowers ME, et al. Prophylactic administration of imatinib after hematopoietic cell transplantation for high-risk Philadelphia chromosome-positive leukemia. Blood 2007; 109: 2791-2793.
Gontarewicz A, Brummendorf TH. Danusertib (formerly PHA-739358) – a novel combined pan-Aurora kinases and third
generation Bcr-Abl tyrosine inhibitor. Recent Results Cancer Res 2010; 184: 199-214.
Praca wpłynęła do Redakcji 20.06.2011 r. i została zakwalifikowana do druku 29.06.2011 r.
Adres Autora:
Klinika Hematoonkologii i Transplantacji Szpiku
Uniwersytetu Medycznego w Lublinie
ul. Staszica 11
20-081 Lublin
[email protected]