Przewlekła białaczka szpikowa (CML) jest nowotworem złośliwym
Transkrypt
Przewlekła białaczka szpikowa (CML) jest nowotworem złośliwym
Nr wniosku: 170414, nr raportu: 13011. Kierownik (z rap.): prof. dr hab. Janusz Błasiak Przewlekła białaczka szpikowa (CML) jest nowotworem złośliwym krwi, charakteryzującym się obecnością aktywnego białka BCR-ABL1, które odpowiada za fenotyp złośliwy tej choroby. Leczenie tej choroby oparte jest na użyciu imatynibu, który jest inhibitorem kinazy tyrozynowej (TKI) i został wprowadzony do terapii prawie piętnaście lat temu, zamieniając CML z choroby śmiertelnej w kontrolowane schorzenie przewlekłe. Poważną przeszkodą w powszechnym stosowaniu imatynibu w CML stała się oporność na ten lek, która tylko częściowo została przełamana przez TKI drugiej i trzeciej generacji. Można rozważać szereg mechanizmów molekularnych leżących u podstaw oporności na imatynib, a pacjenci oporni na terapię tym lekiem często mają mutacje w genie BCRABL1. Głównym antynowotworowym mechanizmem działania imatynibu jest blokowanie antyapoptotycznego efektu BCR-ABL1. Ponieważ główny wewnętrzny szlak apoptozy biegnie przez mitochondria, a niestabilność genomowa jest uniwersalna cechą niemal wszystkich komórek nowotworowych, uszkodzenia i naprawa mitochondrialnego DNA (mtDNA) może wpływać na działanie imatynibu i oporność na ten lek. Aby bliżej zbadać to zagadnienie, stworzyliśmy model CML w oparciu o mysie komórki krwiotwórcze, reprezentujące prawidłowe komórki oraz komórki z ekspresją BCR-ABL1 wrażliwe na imatynib oraz trzy rodzaje komórek opornych na ten lek: dwa z mutacjami w genie BCR-ABL1 i jedną, która oporność uzyskała poprzez hodowlę w medium zawierającym imatynib o wzrastających stężeniach. Stwierdziliśmy, że komórki oporne na imatynib, szczególnie te z mutacjami w BCR-ABL1, charakteryzowały się wyższym stopniem niestabilności mtDNA, która była wynikiem zwiększonej produkcji reaktywnych form tlenu i podwyższonej wrażliwości na działanie czynników uszkadzających DNA: leku przeciwnowotworowego doksorubicyny i promieniowania UV. Komórki oporne na imatynib okazywały także zmienioną ekspresję mitochondrialnych genów związanych z apoptozą. Zatem oporność na imatynib może być związana z podwyższona niestabilnością genomu mitochondrialnego związana z zaburzeniami mitochondrialnych mechanizmów apoptozy.