Pobierz opis

Małgorzata Michalak
Zakład Genetyki Nowotworów
Uniwersytet Medyczny w Lublinie
E-mail: [email protected]
Temat pracy doktorskiej: Częstość występowania konstytucyjnych mutacji genów BRCA1,
BRCA2, CHEK2, NOD2, CDKN2A u chorych na raka piersi oraz osób zdrowych
pochodzących z rodzin obciążonych rakiem piersi i/lub jajnika oraz innymi nowotworami ”
Dane epidemiologiczne, dotyczące nowotworów piersi i jajnika są niepokojące.
Szacuje się, że w przyszłości jedna na dziesięć kobiet zachoruje na raka piersi, a trzy na
dwieście na raka jajnika. 5-10% wszystkich przypadków raka piersi i 10-15% przypadków
raka jajnika jest spowodowanych dziedzicznymi mutacjami w obrębie tylko dwóch genów
BRCA1 i BRCA2. Mutacje tych genów zwiększają ryzyko zachorowania na raka piersi do
80% oraz ryzyko zachorowania na raka jajnika do 40%. Udowodniono, że obecność tych
mutacji jest bardzo istotna dla doboru leczenia. Pacjenci BRCA1/BRCA2 dodatni
charakteryzują się zupełnie inną odpowiedzią na chemioterapeutyki niż pacjenci bez mutacji
konstytucyjnych BRCA1/2. Chorzy BRCA1/2 pozytywni bardzo dobrze odpowiadają na
leczenie np. cisplatyną, inhibitorami PARP. Leczenie nosicieli mutacji BRCA1/BRCA2 jest
obecnie przedmiotem wielu badań klinicznych. Jednak, aby właściwie dobrać terapię należy
najpierw zdiagnozować obecność mutacji. Oba geny są bardzo długie - 80 tysięcy par zasad,
ich rozmiar znacznie utrudnia analizę całej sekwencji. Większość populacji jest bardzo
heterogenna pod względem mutacji w obu genach, co oznacza, że należałoby analizować gen
w całości, a jest to procesem drogim oraz czasochłonnym. Populacja polska charakteryzuje
się pięcioma tzw. mutacjami założycielskimi w obrębie genu BRCA1, co znacznie ułatwia ich
wykrycie, ponieważ są one charakterystyczne i występują z największą częstością. Mutacje
BRCA2 natomiast są bardzo heterogenne. Nadal niewiadomo ile przypadków BRCA2
dodatniego raka piersi pozostaje niezdiagnozowanych. Zmiany w obrębie sekwencji tego
genu przyczyniają się do rozwoju kilku typów raka (m.in. raka sutka- u mężczyzn i kobiet,
raka jajnika, raka prostaty). Częstość występowania poszczególnych mutacji założycielskich
BRCA1 oraz ich udział procentowy pośród wszystkich zmian tego genu różni się w
poszczególnych rejonach Polski np. w niektórych okręgach obserwuje się znacznie większy
odsetek mutacji BRCA1 predysponujących do raka jajnika, a w innych do raka piersi..
Diagnostyka nosicielstwa mutacji u osób zdrowych pochodzących z rodzin z agregacją
nowotworów, ma bardzo duży wpływ na profilaktykę. Pacjentkom BRCA1/2 pozytywnym od
20 roku życia zaleca się częste wykonywanie badań w kierunku wczesnego wykrycia raka
piersi i jajnika (mammografia, badania USG oraz palpacyjne), przeciwskazana jest
antykoncepcja hormonalna, czasami zalecane jest doustne przyjmowanie tamoxifenu, jako
czynnika zmniejszającego ryzyko zachorowania. W Stanach Zjednoczonych pacjentki
BRCA1/2 pozytywne często decydują się na profilaktyczną obustronną mastektomię oraz
obustronną salpingo-ooforektomię. W przypadku obu zabiegów wykazano znaczny spadek
ryzyka zachorowania na raka piersi i jajnika (do 85%).
Do grupy genów, których mutacje zwiększają ryzyko wystąpienia raka piersi należą
także m.in. CHEK2, NOD2, CYP1B1, NBS1, CDKN2A jednak ich wpływ nie został
jednoznacznie
zbadany.
Profilaktyka niesie ze sobą mniejszy dyskomfort, jest mniej inwazyjna oraz znacznie
tańsza niż leczenie choroby, dlatego badania w kierunku wykrywania i charakterystyki
mutacji konstytucyjnych są tak istotne.
Głównym założeniem pracy doktorskiej jest charakterystyka oraz ocena częstości i
spektrum germinalnych mutacji predysponujących do rozwoju raka piersi i jajnika u
pacjentów pochodzących z terenów Lubelszczyzny. Dokładne badania mające na celu
identyfikację konstytucyjnych zmian predysponujących do rozwoju raka piersi i jajnika nie
zostały dotychczas przeprowadzone w naszym rejonie. W ramach pracy przebadano łącznie
około 700 chorych na raka piersi lub jajnika oraz osób zdrowych pochodzących z rodzin z
agregacją nowotworów. Badania obejmowały geny takie jak BRCA1, BRCA2, CHEK2, NOD2
oraz CDKN2A i zostaną poszerzone o analizę mało poznanych genów PABLB2 i BCCIP.
Część wyników pracy doktorskiej już ma praktyczne zastosowanie zarówno w doborze
leczenia pacjentów, jak i samej profilaktyki osób zdrowych.
Badania są wykonywane za pomocą technik takich jak sekwencjonowanie,
PCR-RFLP, ASA-PCR. Jednocześnie w ramach realizacji pracy doktorskiej planowane jest
opracowanie nowych testów usprawniających diagnostykę zmian charakterystycznych dla
populacji lubelskiej.