wstęp /editorial

OD
REDAKCJI /
EDITORIAL
Oftalmopatia Gravesa-Basedowa – znowu jeden krok do przodu
W ciągu ostatnich 5 lat dzięki wprowadzeniu
badań molekularnych nasza wiedza o Oftalmopatii Gravesa-Basedowa, a zwłaszcza jej patogenezie uległa wyraźnemu poszerzeniu. Aktualny
stan wiedzy przedstawiono w 2001 [1] i ostatnio
w 2004 roku [2]. Mimo znacznego postępu złożone
mechanizmy decydujące o rozwoju i przebiegu
choroby nie zostały do końca wyjaśnione. Być
może z tego powodu terapia tego schorzenia
w dalszym ciągu nie może być skierowana
przeciw szeroko pojętym przyczynom choroby,
a w związku z tym efekty leczenia nie są w pełni
zadawalające. Aczkolwiek w bardzo rzadkich
przypadkach oftalmopatia występuje u chorych z
przewlekłym limfocytarnym zapaleniem tarczycy
to najczęściej towarzyszy ona chorobie Gravesa
Basedowa. Powszechnie sądzi się, że podobnie
jak w przypadku choroby Gravesa-Basedowa
wystąpienie klinicznych objawów oftalmopatii
jest następstwem współdziałania czynników
genetycznych, środowiskowych i czynników
wewnętrznych.
W niniejszym numerze Endokrynologii
Polskiej czytelnicy znajdą dwie znaczące prace
poświecone Oftalmopatii Gravesa-Basedowa.
Praca T. Bednarczuka [Endokrynol Pol 2004 (55)
275-298] dotyczy roli czynników genetycznych
a zwłaszcza polimorfizmu wybranych genów
a mianowicie: genu antygenu 4 związanego
z cytotoksycznymi limfocytami T (CTLA-4),
genu czynnika martwicy nowotworu (TNF)
genu interleukiny 6, interleukiny 13 i wreszcie
genu łańcucha β cząsteczki HLA-DRB1 i ich
potencjalnego wpływu na rozwój choroby
Gravesa-Basedowa i rozwój zmian ocznych
w populacji polskiej. T. Bednarczuk starał
się ustalić czy wybrane przez niego czynniki
genetyczne są związane z podatnością na rozwój
choroby Gravesa-Basedowa bez oftalmopatii czy
też odgrywają szczególną rolę w rozwoju zmian
ocznych. Porównując wyniki swoich badań u
chorych i zdrowych ochotników Autor wykazał,
że częstość występowania alleli HLA-DRB1*03 i
CTLA-4 49A jest znamiennie większa u chorych z
chorobą Gravesa-Basedowa. Potwierdza to silny
związek polimorfizmów tych genów z podatnością na rozwój tej choroby. Częstość obecności
allelu TNF-308A u chorych z chorobą GravesaBasedowa była również znamiennie większa
jednak związek z podatnością na rozwój choroby
w przypadku tego genu wynikał z niezrównoważenia sprzężeń z allelem HLA-DRB1*03.
Analizując wpływ czynników genetycznych
na rozwój i obecność oftalmopatii Tomasz
Bednarczuk stwierdził, że rozkład haplotypów
promotora TNF może być charakterystyczny dla
tej choroby. Autor wykazał więc, że w populacji
białych czynniki genetyczne zlokalizowane
w obrębie układu HLA mogą wpływać na
fenotyp choroby i że w patogenezie oftalmopatii
istotną rolę odgrywa polimorfizm genu dla TNF.
Uzyskane wyniki badań wskazują ponadto, że
występowanie allelu TNF-238A może chronić
chorego przed rozwojem zmian ocznych. Badania
Autora pozwoliły stwierdzić, że obecność
polimorfizmów genów CTLA-4, IL-6 i IL-13 nie
jest istotna dla rozwoju i przebiegu zarówno
choroby Gravesa Basedowa jak i Oftalmopatii.
W moim przekonaniu wyniki badań T. Bednarczuka wydają się potwierdzać hipotezę [3], że
oftalmopatia stanowi odrębny fenotyp choroby
Gravesa-Basedowa, a nie izolowaną jednostkę
chorobową. TNF G-238A może ponadto okazać
się jednym z markerów genetycznych prognozujących rozwój oftalmopatii w populacjach rasy
białej. Wyniki obecnych oryginalnych badań
Bednarczuka stanowią kolejny krok pozwalający lepiej zdefiniować czynniki genetyczne i ich
rolę w patogenezie choroby Gravesa-Basedowa
i towarzyszącej jej oftalmopatii. Mogą mieć
również implikacje praktyczne. Wydaje się
bowiem prawdopodobne, że przeciwciała anty
TNF mogą wkrótce być wykorzystywane do
prewencji i leczenia tej choroby.
Inną wartościową publikacją na którą
zwracam uwagę czytelników EP jest praca H.
Jastrzębskiej i wsp. [Endokrynol Pol 2004 (55)
244-262]. Dotyczy ona kompleksowego leczenia
Oftalmopatii Gravesa-Basedowa i ilustruje
postęp jaki dokonał się w leczeniu tej choroby
w ciągu ostatnich dwudziestu lat. O szczególnej wartości pracy decyduje doświadczenie
i wiedza autorów jak i zebrany materiał chorych.
Praca przedstawia wczesne i odległe wyniki
leczenia uzyskane u 960 chorych. Tak duża grupa
chorych pozwala nie tylko na globalną ocenę
efektywności leczenia immunosupresyjnymi
dawkami enkortonu, leczenia napromienianiem
okolicy okołogałkowej czy też leczenia skojarzonego (leczenie immunosupresyjne a następnie
241
naświetlania), ale również umożliwia określenie
wpływu różnych form tego leczenia i leczenia
chirurgicznego (transorbitalna dekompresja) na
poszczególne objawy oftalmopatii. Można więc
było ocenić wpływ poszczególnych terapii na
zmiany naciekowo-zapalne i obrzękowe w okołogałkowych tkankach miękkich, na zaburzenie
funkcji mięśni ruchowych, wytrzeszcz, czy też
na następstwa ucisku pozagałkowego odcinka
nerwu wzrokowego. Ten niespotykany w
innych publikacjach materiał chorych pozwala
również ocenić charakter i częstość występowania poszczególnych objawów ubocznych
towarzyszących leczeniu immunosupresyjnemu
i przeciw zapalnemu. Z pracy Jastrzębskiej i wsp.
jednoznacznie wynika, że decyzje o podjęciu
leczenia oftalmopatii i wybór terapii winny być
podejmowane i prowadzone przez kompetentny
zespół składający się z endokrynologa, okulisty,
radiodiagnostyka, radioterapeuty i chirurga
(laryngologa lub neurochirurga lub chirurga
szczękowego). Ważne jest aby lekarze wszystkich specjalności posiadali wiedzę o chorobie
Gravesa-Basedowa i oftalmopatii. Zwracam
uwagę, że wyniki leczenia oftalmopatii uzyskane
przez Jastrzębską i wsp są lepsze od prezentowanych w piśmiennictwie [3, 4]. W moim
przekonaniu wynika to z kompetencji zespołu
reprezentującego różne specjalności. Polecam ją
czytelnikom EP.
Na zakończenie chciałbym podzielić się
z czytelnikami Endokrynologii Polskiej kilkoma
refleksjami. Osobiście sądzę, że badania
genetyczne już teraz pozwalają udoskonalić
proces diagnozowania i klasyfikacji chorych
z oftalmopatią [5]. Receptor TSH znajduje się
nie tylko w tyreocytach ale również w innych
tkankach i narządach w tym w fibroblastach
i adipocytach naciekających tkankę okołogałkową.
Uważam, że oznaczenie poziomu TBII testem
nowej generacji opartej o rekombinowany ludzki
receptor TSH pozwala ustalić nasilenie humoralnych odczynów immunologicznych u chorych
z oftalmopatią a więc pozwala ocenić aktywność
choroby i być może prognozować jej przebieg. Na
pewno postępem ważnym z punktu planowania
leczenia jest scyntygrafia okolic okołogałkowych
oparta o znakowany analog somatostatyny [6].
Należy ubolewać nad kosztami tego badania.
Efekty leczenia oftalmopatii zależą od właściwej
klasyfikacji choroby i ustalenia wskaźnika
aktywności choroby w każdym indywidualnym
przypadku oraz od momentu podjęcia leczenia.
Uważam, że leczenie immunosupresyjne winno
być rozważane w każdym przypadku w którym
wg klasyfikacji NOSPECS oftalmopatia zaszere-
242
gowana jest do klasy II lub wyższej i w którym
wartość wskaźnika aktywności choroby CAS
(Clinical Activity Score) przekracza 5 pkt. [7].
Sądzę również, że ilość przypadków oftalmopatii można ograniczyć przez właściwe i konsekwentne leczenie nadczynności tarczycy w
przebiegu choroby Gravesa-Basedowa. Należy
pamiętać, że oftalmopatia najczęściej występuje
po około 18 miesiącach od zachorowania na
tyreotoksykozę.
Zadaniem
endokrynologa
winno być uzyskanie trwałej remisji hormonalnej i immunologicznej u chorych przed tym
terminem. Należy również pamiętać o potrzebie
absolutnego eliminowania palenia papierosów,
którego wpływ na rozwój i przebieg oftalmopatii
jest niezaprzeczalny [8]. W moim przekonaniu są
realne nadzieje na udoskonalenie metod leczenia.
Zasadniczą rolę mogą odegrać przeciwciała antyTNF, modyfikacja struktury receptora TSH czy
możliwość sterowania odczynem limfocytów T
(Th1 czy Th2). Obiecująco wyglądają wstępne
wyniki leczenia długo działającymi analogami
somatostatyny. Niestety koszt tego leczenia jest
wysoki. Istotne znaczenie może mieć również
zastosowanie niesterydowych leków przeciwzapalnych w wstępnej fazie leczenia. Reasumując,
jestem przekonany, że w najbliższych latach
nastąpi przełom w rozumieniu patogenezy i w
leczeniu oftalmopatii.
Piśmiennictwo:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Thyroid Eye Disease. Monografia pod redakcją RS Bahn.
Wydawca: Kluver Academic Publishers. Boston, Dordrecht,
Londyn 2001.
New Developments in Graves’ Ophtalmopathy. J Endocrinol
Invest (2004). 27: 211-301 (Nr monotematyczny pod redakcja
L Bartaleny, WM Wiersingi i A Pinchery).
Prummel MF. Immunosupressive therapy. W: Thyroid Eye
Disease red. RS Bahn (201-218).
Marcocci C, Marino M, Rocchi R, Menconi F, Morabito
E, Pinchera A. Novel aspects of immunosuppressive and
radiotherapy menagement of Graves’ ophtalmopathy.
J Endocrinol Invest (2004), 27: 272-280.
Bahn RS. TSH receptor expression in orbital tissue and
its role in the pathogenesis of Graves’ ophtalmopathy.
J Endocrinol Invest (2004), 27: 211-215.
Kahaly GJ, Muller-Forell W, Forster GJ, Pitz S, Rosler HP,
Mann WJ. Imaging in Graves’ ophtalmopathy . W: Thyroid
Eye Disease red. RS Bahn (137-162).
Kiliański J, Nauman J. Diagnostyka i leczenie Oftalmopatii
Gravesa-Basedowa . Endokrynol Pol (2002), 53, Suppl do Nr
2: 97-118.
Hedegus L, Brix TH, Vestergard P. Relationship between
cigarette smoking and Graves’ ophtalmopathy. J Endocrinol
Invest (2004), 27: 265-271.
Prof. Janusz Nauman
Zakład Endokrynologii Instytutu Medycyny
Doświadczalnej i Klinicznej im. M. Mossakowskiego
P.A.N. w Warszawie