charakterystyka produktu leczniczego

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1.
NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
AGGRASTAT, 0,25 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
2.
SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
1 ml koncentratu do sporządzenia roztworu do infuzji zawiera 0,281 mg tirofibanu chlorowodorku
(Tirofibani hydrochloridum) jednowodnego, co odpowiada 0,25 mg tirofibanu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3.
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Koncentrat do sporządzenia roztworu do infuzji.
Przezroczysty, bezbarwny skoncentrowany roztwór.
4.
SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1.
Wskazania do stosowania
AGGRASTAT wskazany jest do leczenia zapobiegającego wystąpieniu wczesnego zawału mięśnia
sercowego u pacjentów z niestabilną chorobą wieńcową lub zawałem mięśnia sercowego bez
załamka Q, z ostatnim epizodem bólu w klatce piersiowej występującym w ciągu ostatnich 12 godzin,
u których występują nieprawidłowości w zapisie EKG i (lub) zwiększona aktywność sercowych
enzymów wskaźnikowych.
Leczenie produktem AGGRASTAT jest prawdopodobnie najbardziej korzystne u pacjentów z dużym
ryzykiem wystąpienia zawału mięśnia sercowego w ciągu 3 do 4 dni od pojawienia się objawów ostrej
dławicy piersiowej, w tym u pacjentów, którzy zostaną prawdopodobnie poddani wczesnej
przezskórnej angioplastyce tętnic wieńcowych (ang. PTCA) (patrz punkty 4.2 i 5.1).
AGGRASTAT przeznaczony jest do stosowania równocześnie z kwasem acetylosalicylowym
i niefrakcjonowaną heparyną.
4.2.
Dawkowanie i sposób podawania
AGGRASTAT przeznaczony jest do stosowania wyłącznie w warunkach szpitalnych przez lekarzy
specjalistów, mających doświadczenie w postępowaniu w ostrych stanach wieńcowych.
AGGRASTAT w postaci koncentratu musi być rozcieńczony przed podaniem.
Dawkowanie
U pacjentów z niestabilną chorobą wieńcową (NSTE-ACS; ang. No ST Elevation Acute Coronary
Syndrom) poddawanych wczesnej terapii inwazyjnej, u których nie jest planowana angiografia
w czasie od 4 do 48 godzin od ustalenia rozpoznania, tirofiban należy podawać dożylnie w infuzji
nasycającej z początkową szybkością 0,4 µg/kg mc./min przez 30 minut. Infuzję tirofibanu należy
kontynuować w dawce podtrzymującej 0,1 μg/kg mc./min po zakończeniu infuzji nasycającej.
Tirofiban należy podawać wraz z niefrakcjonowaną heparyną (zazwyczaj w postaci dożylnego bolusa
5000 jednostek [U], podawaną równocześnie z rozpoczęciem leczenia tirofibanem, a następnie
w dawce około 1000 U na godzinę, w oparciu o czas częściowej tromboplastyny po aktywacji
(APTT), który powinien ulec około dwukrotnemu wydłużeniu) oraz doustnymi lekami
1
przeciwpłytkowymi, w tym między innymi, z kwasem acetylosalicylowym (patrz punkt 5.1), o ile nie
ma przeciwwskazań do ich stosowania.
Wykazano skuteczność kliniczną u pacjentów poddanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI,
ang. Percutaneous Coronary Interventions), u których zastosowano tirofiban we wstrzyknięciu
nasycającym (bolus) 25 μg/kg mc w ciągu 3 minut i kontynuowano leczenie wlewem z szybkością
0,15 μg/kg mc/min trwającym od 18-24 godziny do 48 godzin. Tirofiban należy podawać wraz
z niefrakcjonowaną heparyną i doustnymi lekami przeciwpłytkowymi, w tym między innymi,
z kwasem acetylosalicylowym (patrz punkt 5.1), o ile nie ma przeciwwskazań do ich stosowania.
Nie jest wymagana modyfikacja dawki produktu leczniczego u osób w podeszłym wieku (patrz
punkt 4.4).
Pacjenci z ciężką niewydolnością nerek
U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), dawkowanie produktu
leczniczego AGGRASTAT należy zmniejszyć o 50% (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Dzieci i młodzież
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu AGGRASTAT u dzieci.
Brak dostępnych danych.
Poniższa tabela służy jako pomoc do dostosowania dawki względem masy ciała pacjenta.
AGGRASTAT, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, musi być rozcieńczony przed
użyciem, tak jak opisano w części „Instrukcje dotyczące stosowania”.
Masa
0,4 µg/kg mc./min
ciała
Dawkowanie nasycające
pacjenta
Większość pacjentów
(kg)
30-37
38-45
46-54
55-62
63-70
71-79
80-87
88-95
96-104
105-112
113-120
121-128
129-137
138-145
146-153
Szybkość
30-min
infuzji
nasycającej
(ml/h)
16
20
24
28
32
36
40
44
48
52
56
60
64
68
72
Szybkość
infuzji
podtrzymującej
(ml/h)
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
0,4 µg/kg mc./min
Dawkowanie nasycające
Ciężka niewydolność nerek
25 μg/kg mc.
25 μg/kg mc.
Dawkowanie
Dawkowanie
z zastosowaniem
z zastosowaniem
bolusa
bolusa
Większość
Ciężka
pacjentów
niewydolność nerek
Szybkość Szybkość infuzji Bolus Szybkość
Bolus Szybkość
30-min infuzji podtrzymującej (ml)
infuzji
(ml)
infuzji
nasycającej
(ml/h)
podtrzymującej
podtrzymującej
(ml/h)
(ml/h)
(ml/h)
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
32
34
36
2
3
3
4
4
5
5
6
6
7
7
8
8
9
9
17
21
25
29
33
38
42
46
50
54
58
62
67
71
75
6
7
9
11
12
14
15
16
18
20
21
22
24
25
27
8
10
13
15
17
19
21
23
25
27
29
31
33
35
37
3
4
5
5
6
7
8
8
9
10
10
11
12
13
13
Rozpoczęcie i czas trwania leczenia produktem leczniczym AGGRASTAT
U pacjentów z niestabilną chorobą wieńcową (NSTE-ACS; ang. No ST Elevation Acute Coronary
Syndrom) poddawanych wczesnej terapii inwazyjnej, u których nie jest planowana angiografia
w czasie od 4 do 48 godzin od ustalenia rozpoznania, leczenie tirofibanem należy rozpocząć od infuzji
2
nasycającej z szybkością 0,4 µg/kg mc./min podawanej po ustaleniu diagnozy. Zalecany czas trwania
leczenia wynosi co najmniej 48 godzin. Infuzję produktu leczniczego AGGRASTAT oraz
niefrakcjonowanej heparyny można kontynuować podczas wykonywania angiografii tętnic
wieńcowych i powinna ona być utrzymywana przez co najmniej 12 godzin, i nie dłużej niż 24 godziny
po wykonaniu angioplastyki lub aterektomii. Infuzję należy przerwać w momencie, gdy stan kliniczny
pacjenta jest stabilny i nie planuje się wykonywania żadnej z wieńcowych procedur interwencyjnych.
Całkowity czas trwania leczenia nie powinien przekroczyć 108 godzin.
U pacjenta ze zdiagnozowaną NTSTE-ACS, leczonego inwazyjnie i poddanego angiografii w ciągu
4 godzin od rozpoznania, leczenie produktem leczniczym AGGRASTAT należy rozpocząć na
początku zabiegu PCI podając bolus w dawce 25 μg/kg mc. i należy kontynuować leczenie infuzją
dożylną trwającą od 18-24 godzin, i aż do 48 godzin.
Leczenie towarzyszące (niefrakcjonowana heparyna, doustne leki przeciwpłytkowe)
Leczenie niefrakcjonowaną heparyną rozpoczyna się dożylnym podaniem 5000 U w bolusie, po czym
stosuje się podtrzymującą infuzję 1000 U na godzinę. Dawkowanie heparyny należy ustalić tak, aby
czas APTT był mniej więcej dwukrotnie dłuższy niż wartości prawidłowe.
O ile nie ma przeciwwskazań, wszyscy pacjenci powinni otrzymać doustne leki przeciwpłytkowe,
w tym kwas acetylosalicylowy, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym AGGRASTAT
(patrz punkt 5.1). Stosowanie tego leczenia należy kontynuować przynajmniej przez czas infuzji
produktu leczniczego AGGRASTAT.
Jeżeli konieczne jest wykonanie angioplastyki (PTCA), po wykonaniu zabiegu należy zaprzestać
podawania heparyny, a cewnik należy usunąć, gdy tylko układ krzepnięcia krwi powraca do normy,
tj. gdy aktywowany czas krzepnięcia (ATC – activated clotting time) jest krótszy niż 180 sek.
(zazwyczaj po 2-6 godzinach od zakończenia podawania heparyny).
Sposób podawania
Instrukcje dotyczące stosowania
Koncentrat produktu leczniczego AGGRASTAT musi być rozcieńczony przed użyciem:
1.
Z pojemnika 0,9% chlorku sodu lub 5% wodnego roztworu glukozy o pojemności 250 ml
należy jałowo pobrać 50 ml roztworu i zastąpić je 50 ml produktu leczniczego AGGRASTAT
(zawartość jednej fiolki 50 ml) tak, aby osiągnąć stężenie 50 μg/ml. Przed użyciem dokładnie
wymieszać.
2.
Należy stosować zgodnie z dawkowaniem przedstawionym w tabeli.
O ile umożliwia to roztwór i rodzaj pojemnika, leki do stosowania parenteralnego należy przed
użyciem sprawdzać, czy nie występują w nich widoczne cząstki lub czy nie wystąpiła zmiana
zabarwienia roztworu.
AGGRASTAT należy podawać wyłącznie dożylnie i można go podawać wraz z niefrakcjonowaną
heparyną przy użyciu tego samego zestawu do infuzji dożylnych.
Zaleca się, aby produkt leczniczy AGGRASTAT był podawany z użyciem sterylnych kalibrowanych
zestawów do infuzji dożylnych.
Należy zwrócić szczególną uwagę na to, by czas infuzji nasycającej nie uległ przedłużeniu, a także by
uniknąć pomyłki w obliczaniu prędkości podawania infuzji podtrzymującej, którą oblicza się na
podstawie masy ciała pacjenta.
4.3.
Przeciwwskazania
AGGRASTAT jest przeciwwskazany u pacjentów z nadwrażliwością na substancję czynną lub na
którąkolwiek substancję pomocniczą produktu leczniczego oraz u pacjentów, u których podczas
wcześniejszego stosowania antagonistów receptora GP IIb/IIIa wystąpiła trombocytopenia.
Ze względu na to, że hamowanie agregacji płytek zwiększa ryzyko krwawienia AGGRASTAT jest
przeciwwskazany u pacjentów z:
3
•
•
•
Udarem w ciągu ostatnich 30 dni lub udarem krwotocznym w wywiadzie.
Patologią wewnątrzczaszkową w wywiadzie (np. rozrost nowotworowy, anomalia naczyniowa,
tętniak).
Czynnym lub niedawno przebytym (w ciągu 30 dni poprzedzających leczenie) klinicznie
istotnym krwawieniem (np. krwawieniem z przewodu pokarmowego).
Złośliwym nadciśnieniem tętniczym.
Znacznym urazem lub dużym zabiegiem chirurgicznym w ciągu ostatnich 6 tygodni.
Trombocytopenią (liczba płytek krwi <100 000/mm3), zaburzeniami czynności płytek.
Zaburzeniami krzepnięcia (np. wydłużenie czasu protrombinowego >1,3 x wartość prawidłowa
lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (ang. INR - International Normalised
Ratio,) >1,5).
Ciężką niewydolnością wątroby.
4.4.
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
•
•
•
•
•
Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego AGGRASTAT bez równoczesnego podawania
niefrakcjonowanej heparyny.
Doświadczenie dotyczące jednoczesnego stosowania produktu leczniczego AGGRASTAT
z enoksaparyną jest ograniczone (patrz punkty 5.1 i 5.2). Jednoczesne stosowanie produktu
leczniczego AGGRASTAT z enoksaparyną w porównaniu z jednoczesnym stosowaniem produktu
leczniczego AGGRASTAT z niefrakcjonowaną heparyną wiąże się ze zwiększeniem częstości
występowania zmian krwotocznych w obrębie skóry i w jamie ustnej, z wyłączeniem krwawień
zdefiniowanych kryteriami (ang. TIMI - Thrombolysis in Myocardial Infarction)*1. Nie można
wykluczyć zwiększenia ryzyka poważnych krwawień w przypadku łącznego stosowania produktu
leczniczego AGGRASTAT i enoksaparyny, szczególnie u pacjentów otrzymujących dodatkowo
niefrakcjonowaną heparynę w związku z angiografią i (lub) przezskórną interwencją wieńcową (PCI).
Nie ustalono skuteczności stosowania produktu leczniczego AGGRASTAT w połączeniu
z enoksaparyną. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego
AGGRASTAT w połączeniu z innymi drobnocząsteczkowymi heparynami.
W wymienionych poniżej chorobach lub sytuacjach doświadczenie w stosowaniu chlorowodorku
tirofibanu jest niewystarczające, można jednak spodziewać się wystąpienia zwiększonego ryzyka
krwawienia. Dlatego stosowanie chlorowodorku tirofibanu nie jest zalecane w następujących
przypadkach:
•
Traumatyzująca lub przedłużająca się resuscytacja krążeniowo-oddechowa, biopsja narządów
lub litotrypsja w ciągu poprzedzających 2 tygodni
•
Ciężki uraz lub duży zabieg chirurgiczny w okresie >6 tygodni, ale <3 poprzedzających
miesięcy
•
Czynna choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy w ciągu ostatnich 3 miesięcy
•
Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (>180/110 mmHg)
•
Ostre zapalenie osierdzia
•
Zapalenie naczyń – czynne lub w wywiadzie
•
Podejrzenie rozwarstwienia aorty
•
Retinopatia krwotoczna
•
Obecność krwi utajonej w stolcu lub krwiomocz
•
Leczenie trombolityczne (patrz punkt 4.5)
•
Równoczesne stosowanie leków, które w istotny sposób zwiększają ryzyko krwawienia (patrz
punkt 4.5).
1*
Poważne krwawienie w kryteriach TIMI jest określane jako zmniejszenie stężenia hemoglobiny > 50 g/l przy
zidentyfikowanym lub niezidentyfikowanym miejscu krwawienia, wystąpienie krwotoku wewnątrzczaszkowego
lub tamponady serca. Łagodne krwawienie wg kryteriów TIMI określane jest jako zmniejszenie stężenia
hemoglobiny > 30 g/l a ≤ 50 g/l z krwawieniem ze znanego miejsca, spontaniczny makroskopowy krwiomocz,
krwawe wymioty lub krwioplucie. Krwawienie typu TIMI „loss no site” jest określane jako zmniejszenie
stężenia hemoglobiny > 40 g/l a < 50 g/l bez zidentyfikowanego miejsca krwawienia.
4
Brak jest wystarczającego doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania chlorowodorku
tirofibanu u pacjentów, u których wskazane jest leczenie trombolityczne (np. w ostrym pełnościennym
zawale serca z nowym, patologicznym załamkiem Q lub z uniesieniem odcinka ST, lub z blokiem
lewej odnogi pęczka Hisa w EKG). W związku z tym nie zaleca się stosowania chlorowodorku
tirofibanu w tych przypadkach.
Infuzję produktu leczniczego AGGRASTAT należy natychmiast przerwać w sytuacjach, które
wymagają zastosowania leczenia trombolitycznego (np. ostre zamknięcie światła naczynia podczas
PTCA) lub wówczas, gdy pacjent musi być poddany pilnemu zabiegowi pomostowania tętnic
wieńcowych (CABG), lub wymaga zastosowania kontrapulsacji wewnątrzaortalnej.
Dzieci i młodzież
Brak jest doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania produktu leczniczego AGGRASTAT
u dzieci. Stosowanie produktu leczniczego AGGRASTAT nie jest zatem zalecane u tych pacjentów.
Inne uwagi i zalecenia dotyczące postępowania
Brak jest wystarczających danych dotyczących ponownego zastosowania produktu leczniczego
AGGRASTAT.
Podczas stosowania produktu leczniczego AGGRASTAT należy dokładnie kontrolować stan
pacjentów pod kątem występowania objawów krwawienia. Jeżeli wystąpi konieczność leczenia
krwawienia, należy rozważyć zaprzestanie stosowania produktu leczniczego AGGRASTAT (patrz
punkt 4.9). W przypadku wystąpienia większego lub niekontrolowalnego krwawienia należy
natychmiast zaprzestać podawania chlorowodorku tirofibanu.
AGGRASTAT należy stosować ze szczególną ostrożnością w poniższych przypadkach:
•
Ostatnio przebyte, istotne klinicznie krwawienie (w ciągu ostatniego roku)
•
Nakłucie niedającego się ucisnąć naczynia w ciągu 24 godzin poprzedzających podanie
produktu leczniczego AGGRASTAT.
•
Ostatnio przeprowadzony zabieg w obrębie przestrzeni nadtwardówkowej (w tym nakłucie
lędźwiowe i znieczulenie rdzeniowe).
•
Ciężka, ostra lub przewlekła niewydolność serca.
•
Wstrząs kardiogenny.
•
Łagodna lub umiarkowana niewydolność wątroby.
•
Liczba płytek krwi <150 000/mm3, koagulopatia lub zaburzenia czynności płytek lub
trombocytopenia w wywiadzie.
•
Stężenie hemoglobiny poniżej 11 g/dl lub wartość hematokrytu <34%.
Należy zachować szczególną ostrożność podczas równoczesnego stosowania tyklopidyny,
klopidogrelu, adenozyny, dipirydamolu, sulfinpirazonu oraz prostacykliny.
Skuteczność w zależności od dawki
Podczas analizy znaczących klinicznie punktów kończowych w czasie 30 dni badania nie wykazano
równoważności tirofibanu podawanego w bolusie w dawca 10 mg/kg mc. w porównaniu
z abciximabem (patrz punkt 5.1).
Pacjenci w wieku podeszłym, kobiety oraz pacjenci z małą masą ciała
U pacjentów w wieku podeszłym i (lub) u kobiet istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia powikłań
w postaci krwawienia w porównaniu z osobami młodymi lub mężczyznami, odpowiednio.
U pacjentów z małą masą ciała ryzyko krwawienia jest większe niż u osób z większą masą ciała.
Dlatego też u tych pacjentów, AGGRASTAT należy stosować ostrożnie, a działanie heparyny należy
dokładnie monitorować.
Zaburzenie czynności nerek
W badaniach klinicznych wykazano, że u pacjentów ze zmniejszonym klirensem kreatyniny
i w konsekwencji obniżonym klirensem osoczowym tirofibanu występuje zwiększone ryzyko
krwawienia. Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min) podczas leczenia
5
produktem leczniczym AGGRASTAT powinni być dokładnie monitorowani ze względu na
możliwość występowania krwawienia, a działanie heparyny należy również dokładnie monitorować.
U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego
AGGRASTAT (patrz punkt 4.2).
Dostęp do tętnicy udowej
U pacjentów, którym podaje się AGGRASTAT występuje istotne zwiększenie częstości
występowania krwawień, zwłaszcza w miejscu wprowadzenia cewnika do tętnicy udowej. Należy
zachować szczególną ostrożność w czasie nakłucia tętnicy udowej, zwracając uwagę na to, aby nakłuć
jedynie przednią ścianę tętnicy. Cewnik można usunąć z tętnicy, kiedy krzepnięcie krwi powróci do
normy, np. gdy aktywowany czas krzepnięcia (ACT) jest krótszy niż 180 sek. (zazwyczaj 2-6 godzin
po zaprzestaniu stosowania heparyny).
Po usunięciu cewnika należy starannie ucisnąć miejsce wkłucia i dokładnie je obserwować.
Ogólna opieka pielęgniarska
Podczas leczenia produktem leczniczym AGGRASTAT należy maksymalnie ograniczyć liczbę wkłuć
naczyniowych i wstrzykiwań domięśniowych. Dostęp dożylny należy zakładać jedynie w okolicach
ciała, gdzie możliwe jest uciśnięcie naczynia. Wszystkie miejsca wkłuć naczyniowych powinny być
udokumentowane i uważnie obserwowane. Należy krytycznie rozważyć konieczność stosowania
cewników moczowych, rurek do intubacji nosowo-tchawiczej oraz sond nosowo-żołądkowych.
Monitorowanie wyników badań laboratoryjnych
Liczbę płytek krwi, stężenie hemoglobiny i hematokryt należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia
produktem leczniczym AGGRASTAT, w ciągu 2 do 6 godzin po rozpoczęciu podawania, a następnie
co najmniej raz na dobę w trakcie podawania produktu leczniczego AGGRASTAT (w przypadku
stwierdzenia znaczącego zmniejszenia wartości któregokolwiek z powyższych parametrów badania te
należy wykonywać częściej). U pacjentów, którzy wcześniej przyjmowali leki z grupy antagonistów
receptora GP IIb/IIIa (może wystąpić odpowiedź krzyżowa) liczbę pytek krwi należy oznaczyć
natychmiast, np. w czasie pierwszej godziny po powtórnym podaniu antagonisty receptora GP IIb/IIIa
(patrz punkt 4.8). W przypadku stwierdzenia u pacjenta liczby płytek krwi <90 000 /mm3 należy
powtórzyć oznaczenie, aby wykluczyć pozorną trombocytopenię. W przypadku potwierdzenia
trombocytopenii zaleca się zaprzestanie leczenia produktem leczniczym AGGRASTAT oraz
heparyną. Zaleca się monitorowanie stanu pacjenta ze względu na możliwość występowania
krwawienia i włączenie odpowiedniego leczenia jeżeli jest to konieczne (patrz punkt 4.9).
Dodatkowo, przed rozpoczęciem terapii należy oznaczyć czas częściowej tromboplastyny po
aktywacji (Activated Partial Thromboplastin Time – APTT), działanie przeciwkrzepliwe heparyny
powinno być monitorowane przez wielokrotne oznaczanie APTT, a na podstawie uzyskanych
wyników należy ustalić dawkę (patrz punkt 4.2). Mogą wystąpić krwawienia potencjalnie zagrażające
życiu, szczególnie w przypadkach, gdy heparyna jest podawana z innymi lekami wpływającymi na
hemostazę, np. antagonistami receptora GP IIb/IIIa.
4.5.
Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Stosowanie wielu inhibitorów agregacji płytek zwiększa ryzyko krwawień, podobnie jak ich
jednoczesne stosowanie z heparyną, warfaryną i lekami trombolitycznymi. Należy regularnie
monitorować kliniczne i biologiczne parametry hemostazy.
Równoczesne podawanie produktu leczniczego AGGRASTAT i kwasu acetylosalicylowego zwiększa
hamowanie agregacji płytek krwi, mierzonej testem agregacji płytek indukowanej w warunkach
ex vivo przez dwufosforan adenozyny (ADP) w większym stopniu, niż hamowanie agregacji przez
sam kwas acetylosalicylowy. Równoczesne podawanie produktu leczniczego AGGRASTAT
i niefrakcjonowanej heparyny wydłuża czas krwawienia w większym stopniu, niż sama
niefrakcjonowana heparyna.
6
Podczas równoczesnego stosowania produktu leczniczego AGGRASTAT, niefrakcjonowanej
heparyny, kwasu acetylosalicylowego i klopidogrelu, częstość występowania krwawienia była
porównywalna do częstości po zastosowaniu jednoczesnym tylko niefrakcjonowanej heparyny, kwasu
acetylosalicylowego i klopidogrelu (patrz punkty 4.4 i 4.8).
AGGRASTAT wydłużał czas krwawienia, jednakże łączne podawanie produktu leczniczego
AGGRASTAT i tyklopidyny nie wpływało na dodatkowe wydłużenie czasu krwawienia.
Równoczesne stosowanie warfaryny i produktu leczniczego AGGRASTAT z heparyną wiązało się ze
zwiększonym ryzykiem krwawienia.
Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego AGGRASTAT w leczeniu trombolitycznym jednocześnie lub w ciągu 48 godzin przed podaniem tirofibanu chlorowodorku lub równocześnie
stosowania leków, które w istotny sposób zwiększają ryzyko krwawienia (np. doustne leki
przeciwzakrzepowe, inne leki z grupy antagonistów receptora GP IIb/IIIa podawane pozajelitowo
roztwory dekstranu). W wymienionych warunkach, doświadczenie w stosowaniu chlorowodorku
tirofibanu jest niewystarczające, można się jednak spodziewać wystąpienia zwiększonego ryzyka
krwawienia.
4.6.
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Brak danych klinicznych dotyczących zastosowania chlorowodorku tirofibanu u kobiet w ciąży.
Badania na zwierzętach dostarczają ograniczonych danych na temat wpływu produktu leczniczego na
przebieg ciąży, rozwój embrionalny lub płodowy, poród i dalszy rozwój dziecka po porodzie. Nie
należy stosować produktu leczniczego AGGRASTAT u kobiet w ciąży, o ile nie jest to bezwzględnie
konieczne.
Karmienie piersią
Nie wiadomo czy AGGRASTAT przenika do mleka kobiet karmiących piersią, ale wiadomo, że
wydziela się z mlekiem samicy szczura. W związku z potencjalnymi niepożądanymi działaniami na
karmione piersią dziecko, należy podjąć decyzję o ewentualnym zaprzestaniu karmienia piersią lub
przerwaniu podawania produktu leczniczego, biorąc pod uwagę znaczenie stosowanego produktu dla
matki.
Płodność
W badaniach przeprowadzonych na samcach i samicach szczurów nie wykazano wpływu
chlorowodorku tirofibanu w różnych dawkach na płodność i rozrodczość (patrz punkt 5.3).
Jednakże, badania na zwierzętach są niewystarczające do wyciągnięcia wniosków dotyczących
toksycznego wpływu na rozrodczość u ludzi.
4.7.
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Brak danych na temat wpływu tirofibanu na prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.
4.8.
Działania niepożądane
a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym w czasie leczenia produktem leczniczym
AGGRASTAT równocześnie z heparyną, aspiryną i innymi doustnymi lekami przeciwpłytkowymi
było krwawienie, w tym najczęściej niewielkie krwawienie w obrębie skóry i błon śluzowych
i ograniczone krwawienie w miejscu wprowadzenia cewnika.
Zgłaszano również przypadki krwawnienia z przewodu pokarmowego, krwawienia zaotrzewnowego,
wewnątrzczaszkowego, krwawienia z guzków krwawniczych, krawienia pooperacyjnego, krwiaki
nadoponowe w okolicy kanału kręgowego, krwiaki osierdziowy oraz krwotoków płucnych
(pęcherzykowych). Częstość ciężkich krwawień zdefiniowanych wg TIMI oraz krwawień
wewnątrzczaszkowych w kluczowych badaniach klinicznych produktu leczniczego AGGRASTAT,
7
wynosiła odpowiednio <2,2% i <0,1%. Najcięższym działaniem niepożądanych było krwawienie
zakończone zgonem.
W kluczowych badaniach klinicznych, podawanie produktu leczniczego AGGRASTAT było związane
z występowaniem trombocytopenii (liczba płytek krwi <90 000/mm3), która wystąpiła u 1,5%
pacjentów leczonych produktem leczniczym AGGRASTAT i heparyną. Częstość ciężkiej
trombocytopenii (liczba płytek <50 000/mm3) wynosiła 0,3%. Najczęściej występujące działania
niepożądane, poza krwawieniami, to: nudności (1,7%), gorączka (1,5%) i bóle głowy (1,1%).
b. Podsumowanie tabelaryczne działań niepożądanych
W Tabeli 1 podano działania niepożądane obserwowane w sześciu podwójnie zaślepionych,
kontrolowanych badaniach klinicznych (z udziałem 1953 pacjentów otrzymujących AGGRASTAT
i heparynę) i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. W klasyfikacji narządów i układów
działania niepożądane podzielono według częstości występowania, zgodnie z następującą konwencją:
bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko
(≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na
podstawie dostępnych danych). W przypadku działania niepożądanych obserwowanych po
wprowadzeniu do obrotu nie jest możliwe określenie wielkości populacji, której dotyczą i w związku
z tym dokładna częstość występowania działania niepożądanego nie jest możliwa do określenia.
Dlatego, te działania są klasyfikowane z częstością nieznaną.
Tabela 1: Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu
Klasyfikacja
Bardzo często
Często
Niezbyt często
Częstość nieznana
układów
i narządów
Zaburzenia krwi
Ostre i (lub) ciężki
i układu chłonnego
(<20 000/mm3)
zmniejszenie liczby
płytek
Zaburzenia układu
Ciężkie reakcje
immunologicznego
alergiczne, w tym
reakcje
anafilaktyczne
Zaburzenia układu Ból głowy
Krwawienie
nerwowego
wewnątrzczaszkowe,
krwiak
nadtwardówkowy
w kanale kręgowym
Zaburzenia serca
Krwiak osierdziowy
Zaburzenia
Krwiak
naczyniowe
Zaburzenia układu
Krwioplucie,
Krwotok płucny
oddechowego,
krwawienie
(pęcherzykowy)
klatki piersiowej
z nosa
i śródpiersia
Zaburzenia
Nudności
Krwawienie
Krwawienie
Krwawienie
żołądka i jelit
w jamie ustnej,
z przewodu
pozaotrzewnowe
krwawienie
pokarmowego,
z dziąseł
krwawe wymioty
Zaburzenia skóry
Wybroczyny
i tkanki podskórnej
Zaburzenia nerek
Krwiomocz
i dróg moczowych
Zaburzenia ogólne
Gorączka
i stany w miejscu
podania
Urazy, zatrucia
Krwotok
Krwawienia
i powikłania po
pooperacyjny
z miejscu wkłuć
8
zabiegach
Badania
diagnostyczne
Krew utajona
w stolcu
i w moczu
naczyniowych
Zmniejszenie
wartości
hematokrytu,
zmniejszenie
stężenia
hemoglobiny,
zmniejszenie
liczby płytek
krwi
(<90 000/mm3)
Liczba pytek
krwi
<50 000/mm3
c. Opis wybranych działań niepożądanych
Krwawienie
Objawem niepożądanym występującym najczęściej i powiązanym ze stosowaniem produktu
leczniczego AGGRASTAT (podawanego łącznie z heparyną niefrakcjonowaną, kwasem
acetylosalicylowym i doustnymi lekami przeciwpłytkowymi) było krwawienie, zwykle określane jako
łagodne.
Stosowanie produktu leczniczego AGGRASTAT łącznie z niefrakcjonowaną heparyną oraz kwasem
acetylosalicylowym w porównaniu ze stosowaniem jedynie niefrakcjonowanej heparyny z kwasem
acetylosalicylowym było związane z istotnie częstszym występowaniem krwawienia z przewodu
pokarmowego, żylaków odbytu, krwawień w następstwie zabiegów chirurgicznych, krwawienia
z nosa, krwawienia z dziąseł oraz krwawienia w obrębie skóry, jak również sączenia krwi (krwiak)
z miejscu wkłuć naczyniowych (np. w przypadku cewnikowania serca).
Zarówno, w przypadku podawania produktu leczniczego AGGRASTAT w infuzji z szybkością
0,4 μg/kg mc./min jak i podawania w bolusie w dawce 25 μg/kg mc, częstość poważnych krwawień
jest mała i nie wykazano istotnego zwiększenia częstości.
W badaniu PRISM-PLUS, w którym AGGRASTAT był podawany w infuzji z szybkością
0,4 μg/kg mc./min częstość występowania poważnego krwawienia ocenianego według kryteriów TIMI
wynosiła 1,4% w grupie otrzymującej AGGRASTAT łącznie z heparyną oraz 0,8% w grupie
otrzymującej samą heparynę. Częstość występowania łagodnego krwawienia ocenianego według
kryteriów TIMI wynosiła 10,5% w grupie otrzymującej AGGRASTAT łącznie z heparyną i 8,0%
w grupie otrzymującej samą heparynę. Odsetek pacjentów, którzy otrzymali transfuzję wynosił 4,0%
w grupie otrzymującej AGGRASTAT łączenie z heparyną i 2,8% w grupie otrzymującej samą
heparynę.
W przypadku stosowania produktu leczniczego AGGRASTAT w bolusie w dawce 25 μg/kg mc., dane
z badania ADVANCE wskazują, że liczba krwawień jest mała i nie jest istotnie większa
w porównaniu z placebo. Nie zaobserwowano żadnego poważnego krwawienia według kryteriów
TIMI oraz nie była wykonana transfuzja w żadnej grupie pacjentów. Łagodne krwawienia według
kryteriów TIMI występowały u 4% pacjentów leczonych produktem leczniczym AGGRASTAT
w bolusie w dawce 25 μg/kg mc. i u 1% pacjentów w grupie placebo (p=0,19).
Trombocytopenia
W grupie leczonej produktem leczniczym AGGRASTAT, częstość występowania ostrego
zmniejszenia liczby pytek krwi lub trombocytopenii była większa niż w grupie placebo. Zmniejszenie
liczby płytek było odwracalne po zaprzestaniu podawania produktu leczniczego AGGRASTAT. Ostre
i ciężki zmniejszenie liczby płytek (liczba płytek <20 000/mm3) było obserwowane u pacjentów bez
trombocytopenii w wywiadzie po stosowaniu antagonistów receptora GPIIb/IIIa i mogą towarzyszyć
mu dreszcze, niewielka gorączka lub powikłania krwotoczne.
Reakcje alergiczne
Ciężkie reakcje alergiczne (np. skurcz oskrzeli, pokrzywka), w tym reakcje anafilaktyczne
występowały podczas terapii nasycającej (również w pierwszym dniu) i podczas powtórnego podania
9
produktu leczniczego AGGRASTAT. Niektórym przypadkom towarzyszyła ciężka trombocytopenia
(liczba płytek krwi <10 000/mm3).
4.9.
Przedawkowanie
Podczas badań klinicznych nieumyślnie przedawkowano tirofiban, podając go w dawce do
50 μg/kg mc. w 3-minutowym bolusie lub w dawce 1,2 μg/kg mc./min jako wlew nasycający.
Zdarzały się również przypadki przedawkowania wlewu podtrzymującego do 1,47 μg/kg mc./min.
a)
b)
Objawy przedawkowania
Najczęściej zgłaszanym objawem przedawkowania było zwykle niewielkie krwawienie z błon
śluzowych i ograniczone krwawienie w miejscu wprowadzenia cewnika do tętnicy podczas
cewnikowania serca, ale obserwowano również pojedyncze przypadki krwawienia
wewnątrzczaszkowego i pozaotrzewnowego (patrz punkty 4.4 i 5.1).
Leczenie
W zależności od stanu ogólnego pacjenta należy wdrożyć odpowiednie leczenie. Jeżeli
konieczne jest leczenie krwawienia należy przerwać infuzję produktu lecziczego
AGGRASTAT. Należy również rozważyć transfuzję krwi i (lub) płytek krwi. AGGRASTAT
można usunąć za pomocą hemodializy.
5.
WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1.
Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: Krew i układ krwiotwórczy - Leki przeciwzakrzepowe - Leki hamujące
agregację płytek z wyłączeniem heparyny,
kod ATC: B01A C17
Chlorowodorek tirofibanu (tirofiban) jest niepeptydowym antagonistą receptorów GP IIb/IIIa –
ważnych powierzchniowych receptorów płytkowych, biorących udział w procesie agregacji płytek
krwi. Tirofiban zapobiega wiązaniu się fibrynogenu z receptorami GP IIb/IIIa, blokując w ten sposób
agregację płytek krwi.
Tirofiban hamuje czynność płytek, co wykazano na przykładzie jego zdolności do hamowania
indukowanej przez difosforan adenozyny (ADP) agregacji płytek w warunkach ex vivo oraz
wydłużenia czasu krwawienia. Czynność płytek krwi powraca do normy w ciągu 8 godzin po
zaprzestaniu podawania produktu leczniczego.
Stopień hamowania czynności płytek koreluje z osoczowym stężeniem tirofibanu.
Tirofiban podawany w dawka infuzji z szybością 0,4 μg/kg mc./min, w obecności niefrakcjonowanej
heparyny oraz kwasu acetylosalicylowego powodował ex vivo ponad 70% (mediana 89%)
zahamowanie agregacji płytek (indukowanej przez ADP) u 93% pacjentów oraz 2,9-krotne
wydłużenie czasu krwawienia w czasie trwania infuzji. Hamowanie czynności płytek osiągano szybko
przy pomocy 30-minutowej infuzji nasycającej, a utrzymywało się ono przez cały czas trwania infuzji.
Tirofiban podawany w bolusie w dawce 25 μg/kg mc. (następnie we wlewie trwającym 18-24 godziny
w dawce 0,15 μg/kg mc./min), w obecności niefrakcjonowanej heparyny oraz doustnych leków
przeciwpłytkowych, powodował maksymalne zahamowanie agregacji płytek indukowanej przez ADP
w ciągu 15 do 60 minut od rozpoczęcia leczenia średnio 92% do 95% mierzonej za pomocą
agregometrii świetlnej (LTA, ang. Light Transmission Aggregometry).
Badanie PRISM-PLUS
Podwójnie ślepe, wieloośrodkowe, kontrolowane badanie PRISM-PLUS u pacjentów z niestabilną
dławicą piersiową lub ostrym zawałem mięśnia serca bez załamka Q porównywało skuteczność
tirofibanu i niefrakcjonowanej heparyny (n = 773) ze skutecznością niefrakcjonowanej heparyny
(n = 797). Badani pacjenci mieli przedłużający się, nawracający ból o charakterze wieńcowym lub
10
dławicę piersiową utrzymującą się po przebyciu zawału serca, czemu towarzyszyły nowe, przejściowe
lub utrwalone zmiany w zakresie ST-T lub zwiększenie aktywności wskaźnikowych enzymów.
W badaniu tym pacjentów randomizowano do grup otrzymujących tirofiban (30-minutowy wlew
nasycający 0,4 μg/kg mc./min, po czym następowała infuzja podtrzymująca 0,10 μg/kg mc./min) oraz
heparynę (bolus 5000 U, po czym następowała infuzja w dawce 1000 U/godz., dostosowana tak, aby
APTT był wydłużony około dwukrotnie w stosunku do kontrolnej) lub tylko heparynę.
O ile nie występowały przeciwwskazania, wszyscy pacjenci otrzymywali kwas acetylosalicylowy.
Stosowanie badanego leku rozpoczynano w ciągu 12 godzin od wystąpienia ostatniego epizodu
dławicy piersiowej. Pacjentów leczono przez 48 godzin, po czym wykonywano angiografię oraz,
w razie wskazań, angioplastykę/aterektomię, przy czym leczenie tirofibanem było kontynuowane.
Tirofibanu podawano w infuzji średnio przez 71,3 godziny.
Złożonym pierwszoplanowym punktem końcowym badania było występowanie utrzymującego się
niedokrwienia mięśnia sercowego, zawału serca lub zgonu w 7 dni po rozpoczęciu leczenia
chlorowodorkiem tirofibanu.
W 7. dniu badania, w pierwszorzędowym punkcie końcowym występowała 32% redukcja ryzyka (RR)
(12,9% vs. 17,9%) w grupie otrzymującej chlorowodorek tirofibanu dla złożonego punktu końcowego
(p=0,004); odpowiada to uniknięciu około 50 niepożądanych zdarzeń na 1000 leczonych pacjentów.
Po 30 dniach redukcja ryzyka wystąpienia złożonego punktu końcowego (zgon / zawał serca /
utrzymujące się niedokrwienie mięśnia sercowego / ponowna hospitalizacja z powodu niestabilnej
choroby wieńcowej) wyniosła 22% (18,5% vs. 22,3%, p=0,029). Po 6 miesiącach ryzyko wystąpienia
złożonego punktu końcowego (zgon / zawał serca / utrzymujące się niedokrwienie mięśnia
sercowego / ponowna hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej) było zredukowane
o 19% (27,7% vs. 32,1%, p=0,024).
W odniesieniu do złożonego podwójnego punktu końcowego, tj. zgonu lub zawału serca, po 7 dniach
w grupie z tirofibanem występowała 43% RR (4,9% vs. 8,3%; p=0,006); po 30 dniach RR wynosiła
30% (8,7% vs. 11,9%; p=0,027) oraz po 6 miesiącach RR wynosiła 23% (12,3% vs. 15,3%; p=0,063).
Zmniejszenie częstości występowania zawałów serca u pacjentów otrzymujących tirofiban
występowało we wczesnym okresie leczenia (w ciągu 48 godzin), a redukcja ta utrzymywała się przez
6 miesięcy. U 30% pacjentów, którzy zostali poddani angioplastyce / aterektomii na początku
hospitalizacji, zaobserwowano 46% zmniejszenie ryzyka (8,8% vs. 15,2%) dla pierwszoplanowego
złożonego punktu końcowego po 30 dniach oraz 43% zmniejszenie ryzyka (5,9% vs. 10,2%) dla
„zawału serca lub zgonu”.
Opierając się na badaniu dotyczącym bezpieczeństwa porównywano stosowanie tirofibanu
(30-minutowy wlew nasycający [w dawce 0,4 μg/kg mc./min], a następnie wlew podtrzymujący
w dawce 0,1 μg/kg mc./min trwający do 108 godzin) równocześnie z enoksaparyną (n=315)
i podawanie tirofibanu jednocześnie z niefrakcjonowaną haparyną (n=210) u pacjentów z niestabilną
dławicą piersiową i ostrym zawałem mięśnia serca bez załamka Q. Pacjenci w grupie leczonej
enoksaparyną otrzymywali ją w dawce 1,0 mg/kg mc. w iniekcji podskórnej co 12 godzin przez co
najmniej 24 godziny i nie dłużej niż 96 godzin. Pacjenci zrandomizowani do grupy leczonej
niefrakcjonowaną heparyną, otrzymywali ją w postaci dożylnego bolusa 5000 U, a następnie w dawce
podtrzymującej 1000 U na godzinę, przez co najmniej 24 godziny i maksymalnie 108 godzin.
Całkowita częstość występowania krwawień określonych kryteriami TIMI wynosiła 3,5% w grupie
tirofiban / enoksaparyna i 4,8% w grupie tirofiban / niefrakcjonowana heparyna.
Pomimo znaczącej różnicy częstości występowania krwawień w obrębie skóry między dwoma
grupami (29,2% w grupie, w której enoksaparynę zastąpiono niefrakcjonowaną heparyną i 15,2%
w grupie leczonych niefrakcjonowaną heparyną), w żadnej z grup nie stwierdzono poważnych
krwawień definiowanych według kryterów TIMI (patrz punkt 4.4). Skuteczności tirofibanu
stosowanego łącznie z enoksaparyną nie ustalono.
Badanie PRISM PLUS było przeprowadzone w czasie, kiedy standardy leczenia ostrych zespołów
wieńcowych były inne niż obecnie w zakresie stosowania doustnych antagonistów płytkowych
receptorów ADP (P2Y12) i stosowania stentów naczyń wieńcowych.
Badanie ADVANCE
Badanie ADVANCE było przeprowadzone w celu udowodnienia bezpieczeństwa i skuteczności
tirofibanu podawanego w bolusie w dawce 25 μg/kg mc. w porównaniu z placebo, u pacjentów
poddawanych planowanemu lub wykonywanemu w trybie pilnym zabiegowi PCI, zaliczanych do
11
grupy dużego ryzyka, w tym, u których stwierdzono co najmniej cukrzycę i 70% zwężenie jednej
tętnicy wieńcowe, leczenie interwencyjne dotyczyło więcej niż jednego naczynia lub stwierdzono
niestabilną chorobą wieńcową (NSTE-ACS). Wszyscy pacjenci otrzymywali niefrakcjonowaną
heparynę, kwas acetylosalicylowy oraz pochodne tienopirydyny w dawce nasycającej, a następnie
w dawce podtrzymującej. Pacjenci, których było 202, otrzymywali przed zabiegiem PCI tirofiban
(3-minutowy bolus dożylny w dawce 25 μg/kg mc., następnie wlew dożylny w dawce
0,1 μg/kg mc/min przez 24-48 godzin) lub placebo.
Pierwszoplanowym punktem końcowym badania było występowanie zgonu, niezakończonego
zgonem zawału serca, potrzeby wykonania pilnego zabiegu kolejnej rewaskularyzacji (uTVR) lub
konieczność leczenia trombolitycznego w połączeniu z leczeniem inhibitorem GP IIb/III w czasie
mediany czasu obserwacji wynoszącej 180 dni od wdrożenia leczenia interwencyjnego. Punkty
końcowe dotyczące bezpieczeństwa obejmowały poważne i łagodne krwawienia definiowane zgodnie
z kryteriami TIMI.
W grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. Intention-to-treat),
skumulowana częstość zdarzeń pierwszorzędowego punktu końcowego wynosiła odpowiednio 35%
i 20 w grupie placebo i tirofibanu (hazard względny [HR] 0,51 [95% przedział ufności (CI), 0,28 do
0,88]; p=0,01). W grupie leczonej tirofibanem w porównaniu z placebo, istotne zmniejszała się
częstość zdarzeń obejmujących zgon, zawał serca lub uTVR (20% vs. 31%, HR: 0,57;
95% CI: 0,99-0,33; p=0,048).
Badanie EVEREST
Otwarte, randomizowane badanie kliniczne porównujące wstępne leczenie farmakologiczne
tirofibanem podawanym we wlewie nasycającym w dawce 0,4 μg/kg mc./min z leczeniem tirofibanem
podawanym w bolusie w dawce 25 μg/kg mc. lub z leczeniem abciksymabem w dawce
0,25 mg/kg mc. podanymi 10 minut przed zabiegiem PCI. Wszyscy pacjenci otrzymywali dodatkowo
kwas acetylosalicylowy i pochodne tienopirydyny. 93 pacjentów włączonych do badania z rozpoznaną
niestabilną chorobą wieńcową (NSTE-ACS) było poddanych angiografii i zabiegowi PCI, jeżeli było
wskazane, w ciągu 24-48 godzin od przyjęcia do szpitala.
W pierwszorzędowym punkcie końcowym obejmującym stopień perfuzji tkankowej i uwolnienie
troponiny I, wyniki badania EVEREST wskazują na istotnie mniejszą częstość występowania stopnia
0/1 w skali faktycznej perfuzji mięśnia sercowego (TMPG; ang. - TIMI Myocardial Perfusion Grade)
po zabiegu PCI (odpowiednio 6,2% vs. 20% vs. 35,5%; p=0,015) i poprawę indeksu ocenianego
w echokardiografii kontrastowej (MCE) (odpowiednio 0,88±0,18 vs. 0,77±0,32 vs. 0,71±0,30;
p<0,05).
Ilość zdarzeń zwiększenia stężenia troponiny I (cTn1) po zabiegach była istotnie mniejsza w
przypadku wstępnego leczenia tirofibanem w porównaniu do podania tirofibanu w bolusie
25 μg/kg mc. lub abciksymabu przed zabiegiem PCI (9,4% vs. 30% vs. 38,7% odpowiednio; p=0,018).
Stężenie cTnI zmniejszyło się istotnie również po zabiegu PCI po wstępnym leczeniu
farmakologicznym tirofibanem w porównaniu z leczeniem tirofibanem w bolusie w dawce
25 μg/kg mc. podanym 10 minut przed zabiegiem PCI (3,8±4,1 vs. 7,2±12; p=0,015) i w porównaniu
z leczeniem abciksymabem podanym 10 minut przed zabiegiem PCI (3,8±4,1 vs. 9±13,8; p=0,0002).
Nie wykazano istotnych różnic częstości występowania stopnia 0/1 w skali faktycznej perfuzji mięśnia
sercowego (TMPG) pomiędzy podanymi 10 minut przed PCI tirofibanem w bolusie w dawce
25 μg/kg mc. i abciksymabem (20% vs. 35%; p=NS).
W wielu innych badaniach przeprowadzonych z udziałem 1100 pacjentów z niestabilną chorobą
wieńcową (NSTE-ACS) porównujących leczenie tirofibanem w bolusie w dawce 25 μg/kg mc.
i leczenie abciksimabem, nie wykazano istotnych różnic w złożonym, pierwszoplanowym punkcie
obejmującym częstość występowania poważnych, niepożądanych zdarzeń sercowych (MACE, ang.
Major Adverse Cardiac Event) w dniu 30 badania. Częstość zdarzeń wynosiła 5,8% do 6,9%
w przypadku tirofibanu i 7,1% do 8,8% w przypadku abciksymabu.
W jednym badaniu klinicznym (TARGET) z zastosowaniem tirofibanu w bolusie w dawce
10 μg/kg mc i następnie w infuzji w dawce 0,15 μg/kg mc./min lub abciksymabu, nie wykazano, aby
tirofiban był równoważny w porównaniu z abciksimabem: częstość występowania odpowiednich
zdarzeń klinicznych w złożonym, pierwszorzędowym punkcie końcowym (zgon, zawał serca lub
potrzeby wykonania pilnego zabiegu kolejnej rewaskularyzacji (uTVR) w ciągu 30 dni badania) była
12
istotnie mniejsza dla abciksymabu i wynosiła 7,6% dla tirofibanu i 6,0% dla abciksymabu (p=0,038).
Różnica wynikała głównie ze zwiększenia częstości występowania zawału serca w ciągu 30 dni
(odpowiednio 6,9% vs. 5,4%; p=0,04).
5.2.
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja
Tirofiban nie wiąże się silnie z białkami osocza, a wiązanie to nie zależy od stężenia leku w zakresie
od 0,01 do 25 µg/ml. Frakcja niezwiązana w ludzkim osoczu wynosi 35%.
Objętość dystrybucji tirofibanu w stanie równowagi wynosi około 30 litrów.
Biotransformacja
Badanie tirofibanu znakowanego węglem 14C w moczu i kale wykazało, że aktywność
promieniotwórcza pochodziła głównie z tirofibanu w postaci niezmienionej. Aktywność
promieniotwórcza krążącego osocza pochodziła również głównie z tirofibanu niezmienionego (do
10 godzin po jego podaniu). Dane te wskazują, że metabolizm tirofibanu jest bardzo ograniczony.
Wydalanie
Po dożylnym podaniu osobom zdrowym tirofibanu znakowanego węglem 14C, 66% aktywności
promieniotwórczej wykrywana jest w moczu, a 23% w kale. Całkowity wskaźnik odzyskania
aktywności promieniotwórczej wynosi około 91%. Zarówno wydalanie w moczu, jak i wydalanie
z żółcią mają istotne znaczenie dla eliminacji tirofibanu.
U osób zdrowych osoczowy klirens tirofibanu wynosi około 250 ml/min. Klirens nerkowy stanowi od
39% do 69% klirensu osoczowego. Okres półtrwania produktu leczniczego wynosi około 1,5 godziny.
Płeć
Klirens osoczowy tirofibanu u osób z chorobą wieńcową jest podobny u mężczyzn i kobiet.
Osoby w wieku podeszłym
Klirens osoczowy tirofibanu u osób z chorobą wieńcową w wieku podeszłym (>65 lat) jest mniej
więcej o 25% mniejszy niż u osób młodszych (≤65 lat).
Rasa
Nie stwierdzono różnic w osoczowym klirensie tirofibanu pomiędzy pacjentami z różnych grup
etnicznych.
Choroba wieńcowa
U pacjentów z niestabilną dławicą piersiową lub zawałem serca bez załamka Q klirens osoczowy
wynosił około 200 ml/min, zaś klirens nerkowy – 39% klirensu osoczowego. Okres półtrwania wynosi
około 2 godziny.
Zaburzona czynność nerek
W badaniach klinicznych u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek wykazano zmniejszony klirens
osoczowy tirofibanu, zależny od stopnia zmniejszenia klirensu kreatyniny. U pacjentów z klirensem
kreatyniny poniżej 30 ml/min, w tym u pacjentów dializowanych, stwierdzono istotne klinicznie
(>50%) zmniejszenie osoczowego klirensu tirofibanu (patrz punkt 4.2). Tirofiban jest usuwany
podczas hemodializy.
Niewydolność wątroby
U pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby nie stwierdzono istotnej klinicznie
różnicy w klirensie osoczowym tirofibanu. Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężką
niewydolnością wątroby.
13
Wpływ innych leków
W badania PRISM (n=762), osoczowy klirens tirofibanu u pacjentów otrzymujących jeden
z poniższych leków porównywano z klirensem tirofibanu u pacjentów nieprzyjmujących takiego leku.
Nie obserwowano istotnego (>15%) wpływu na klirens osoczowy tirofibanu następujących leków:
acebutolol, paracetamol, alprazolam, amlodypina, salicylany, atenolol, bromazepam, kaptopryl,
diazepam, digoksyna, diltiazem, dokuzan sodowy, enalapril, furosemid, glibenklamid,
niefrakcjonowana heparyna, insulina, izosorbid, lorazepam, lowastatyna, metoklopramid, metoprolol,
morfina, nifedypina, azotany, oksazepam, chlorek potasu, propranolol, ranitydyna, simwastatyna,
sukralfat i temazepam.
Oceniano parametry farmakokinetyczne i farmakodynamiczne produktu leczniczego AGGRASTAT
stosowanego łącznie z enoksaparyną (1 mg/kg mc. podskórnie co 12 godzin) i porównywano
z parametrami uzyskanymi przy łącznym stosowaniu produktu leczniczego AGGRASTAT
z niefrakcjonowaną heparyną. Nie stwierdzono różnic w klirensie leku między dwoma grupami
pacjentów.
5.3.
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Przedkliniczne dane oparte na ogólnie przyjętych badaniach farmakologii bezpieczeństwa, badań
toksyczności po podaniu wielokrotnej dawki oraz genotoksyczności nie wskazują na specjalne
zagrożenia dla ludzi.
W badaniach na samcach i samicach szczurów nie wykazano wpływu chlorowodorku tirofibanu
w dawkach do 5 mg/kg mc./dobę na płodność i rozrodczość. Stosowane dawki były 22-krotnie
większe niż maksymalne dawki zalecane u ludzi.
Jednakże, badania na zwierzętach są niewystarczające do wyciągnięcia wniosków dotyczących
toksycznego wpływu na rozrodczość u ludzi.
Tirofiban przechodzi przez barierę łożyskową u szczurów i królików.
6.
DANE FARMACEUTYCZNE
6.1.
Wykaz substancji pomocniczych
Sodu chlorek, sodu cytrynian dwuwodny, kwas cytrynowy bezwodny, kwas solny i (lub) sodu
wodorotlenek (dla uzyskania odpowiedniego pH), woda do wstrzykiwań.
6.2.
Niezgodności farmaceutyczne
Stwierdzono niezgodność produktu leczniczego AGGRASTAT z diazepamem. Z tego powodu
AGGRASTAT i diazepam nie powinny być podawane w jednej infuzji dożylnej.
6.3.
Okres ważności
3 lata.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia, rozcieńczony roztwór do infuzji powinien być zużyty
natychmiast. Jeżeli roztwór nie jest zużyty natychmiast, może być przechowywany przez 24 godziny
w temperaturze od 2°C do 8°C (jeśli produkt rozcieńczano w kontrolowanych i zwalidowanych
warunkach jałowości), jednak odpowiedzialność za zapewnienie odpowiednich warunków
przechowania ponosi użytkownik.
6.4.
Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu.
Warunki przechowywania rozcieńczonego produktu, patrz punkt 6.3.
14
6.5.
Rodzaj i zawartość opakowania
Fiolka ze szkła (typ I) po 50 ml w tekturowym pudełku.
6.6.
Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowania
Nie stwierdzono niezgodności produktu leczniczego AGGRASTAT z następującymi lekami do
stosowania dożylnego: siarczanem atropiny, dobutaminą, dopaminą, chlorowodorkiem adrenaliny,
furosemidem, heparyną, lidokainą, chlorowodorkiem midazolamu, siarczanem morfiny,
nitrogliceryną, chlorkiem potasu, chlorowodorkiem propranololu i famotydyną w iniekcji.
Koncentrat AGGRASTAT do sporządzania roztworu do infuzji musi być rozcieńczony przed
użyciem. Patrz punkt 4.2.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie
z lokalnymi przepisami.
7.
PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU
CORREVIO (UK) Ltd, 265 Strand, London WC2R 1BH , Wielka Brytania
8.
NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
4806
9.
DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
07.03.2000 r.
28.07.2004 r.
29.04.2005 r.
04.04.2006 r.
11.12.2008 r.
10.
DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
14.03.2013
15