Skuteczność i efekty uboczne leczenia

lekarzonkolog.pl
Skuteczność i efekty uboczne leczenia
nowotworów GIST imatinibem - przegląd
badań klinicznych
Skuteczność i efekty uboczne leczenia nowotworów GIST imatinibem (Glivec) - przegląd
badań klinicznych.
Wstęp
Guzy podścieliskowe przewodu pokarmowego (GIST) należą do nowotworów występujących
rzadko. Rozwijają się przeważnie u osób w średnim i starszym wieku z częstością 4-16/1mln
osób/rok. W 30-40% przypadków, guzy wykazują charakter złośliwy [1].
Podstawowym sposobem leczenia GIST pierwotnych jest chirurgiczne wyłuszczenie guza z
szerokim marginesem wycięcia, wraz z zajętymi okolicznymi tkankami. Pięcioletnie przeżycie sięga
w takich przypadkach 35-65% [2]. Przed erą imatinibu w przypadkach nieresekcyjnych lub istnienia
przerzutów odległych, rokowania były bardzo złe. Nowotwory GIST oporne są na konwencjonalną
chemioterapię [3]. Dane pochodzące z badań klinicznych pokazują, że wskaźnik odpowiedzi na
leczenie doksorubicyną wynosi poniżej 5% [4]. Średnie przeżycie pacjentów z chorobą uogólnioną
wynosi co najwyżej 20 miesięcy, a dla pacjentów ze wznową miejscową od 9 do 12 miesięcy [3].
Podstawy zastosowania imatinibu w leczeniu GIST
W ponad 90% przypadków GIST, w komórkach nowotworowych można za pomocą badań
immunohistochemicznych stwierdzić obecność białka receptorowego CD117 (białka kit),
posiadającego aktywność kinazy tyrozynowej. W wyniku mutacji protoonkogenu c-kit dochodzi do
nadekspresji białka kit. a co za tym idzie nasilonej aktywacji kinazy tyrozynowej, będącej przyczyną
niekontrolowanej proliferacji komórek i oporności na apoptozę [5].
Prowadzone w ostatnich latach badania nad inhibitorami kinaz tyrozynowych doprowadziły do
identyfikacji związku STI-571, który okazał się być zarówno selektywnym inhibitorem onkogenu
c-abl, odgrywającego rolę w patogenezie przewlekłej białaczki szpikowej, ale także protoonkogenu
c-kit, a więc i ekspresji białka kit [6]. Imatinib kompetycyjnie blokuje miejsce wiązania ATP kinaz
tyrozynowych (głównie związanych z BCR-ABL, ale także z c-kit i PDGF), co w konsekwencji
prowadzi do zahamowania fosforylacji białek, biorących udział w przekazywaniu sygnałów
komórkowych. W badaniach eksperymentalnych wykazano, że imatinib hamuje proliferację i
prowadzi do apoptozy komórek wykazujących ekspresję białka kit. [7].
Podstawowe kryteria kwalifikacji chorych do leczenia imatinibem obejmują [8]:
- rozpoznanie histopatologiczne GIST
- dodatni wynik badania immunohistochemicznego w kierunku antygenu CD117
- nieoperacyjne nawroty GIST po leczeniu chirurgicznym (mnogie przerzuty) lub nieoperacyjne
wznowy miejscowe
© 2000-2017 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone.
str. 1/3
lekarzonkolog.pl
Badania kliniczne nad skutecznością imatinibu w leczeniu GIST
Wczesne wyniki wszystkich badań klinicznych dotyczących zastosowania imatibibu w leczeniu
guzów GIST wykazały wysoki odsetek odpowiedzi całkowitej oraz poprawę jakości życia, natomiast
badań III fazy sugerują zwiększenie okresów przeżyć wolnych od progresji (PFS) oraz przeżyć
całkowitych (OS).
W badaniach klinicznych, w których czas obserwacji wynosił co najmniej 9-13 miesięcy
stwierdzono, że zastosowanie imatinibu wiąże się z uzyskaniem remisji całkowitej w 4%-5%
przypadków, częściowej remisji (zmniejszenie rozmiaru guza o co najmniej 50%) w 47%-67%,
stabilizację choroby u 18%-32% pacjentów z GIST CD117(+) [8,9,10,11,12].
Wraz z wydłużeniem okresu obserwacji zwiększa się jednak odsetek chorych, u których dochodzi
do progresji - średnio o 10% rocznie [6].
Standardowa dawka w leczeniu guzów GIST wynosi 400 mg dziennie. Ostateczne wyniki
randomizowanego badania II fazy (porównanie zastosowania imatinibu w dawce 400 mg/d vs 600
mg/d) oraz wyniki badań National Cancer Institute-Intergroup S0033 i europejsko-australijskich
randomizowanych badań III fazy (porównanie zastosowania imatinibu w dawce 400 mg/d vs 800
mg/d) nie wykazały różnic w zakresie czasu do uzyskania indukcji odpowiedzi ani okresu przeżyć
całkowitych [8,11,12]. Jednakże należy wspomnieć, że dane pochodzące z ostatniego badania
pokazują znaczące statystycznie znamienne wydłużenie okresu wolnego od progresji (PFS) w
przypadku wyższej dawki imatinibu, przy dobrej tolerancji leczenia [11].
W przypadku progresji choroby wskazane jest zwiększenie dawki do 600 mg/d (2 razy dziennie po
300 mg), a następnie w razie konieczności do 800 mg/d (2 razy dziennie po 400 mg) [6].
Ostatnio opublikowano wyniki trwającego rok francuskiego badania III fazy, dotyczącego ciągłego
vs przerywanego leczenia imatinibem. Stwierdzono, że w ciągu 3 miesięcy od zaprzestania
pobierania imatinibu dochodzi do częstej i gwałtownej progresji choroby. Dlatego też zaleca się
ciągłe przyjmowanie imatinibu w leczeniu GIST. Dodatkowo dostarczono dowodów na zasadność
kontynuacji leczenia imatinibem u pacjentów z całkowitą lub częściową remisją, po radykalnym
wycięciu choroby resztkowej [13].
Działania niepożądane leczenia imatinibem
Leczenie imatinibem wydaje się ogólnie bezpieczne i dobrze tolerowane, aczkolwiek w badaniach
u 99% pacjentów stwierdzono łagodne do umiarkowanych objawy uboczne [13].
Do najczęściej obserwowanych objawów ubocznych należą [9]:
- niedokrwistość (88%)
- obrzęki (głównie oczodołów) (67%)
- osłabienie (60%)
- nudności (44%)
- granulocytopenia (32%)
- kurcze mięśniowe (27%)
- wysypka skórna (24%)
Część z powyższych objawów ustępuje samoistnie, w niektórych przypadkach konieczne jest
przerwanie leczenia (ciężka niedokrwistość wymagająca przetoczeń). Zdarza się to jednak w
zaledwie 2% przypadków. Powikłania śmiertelne występują w 0,5-2%, głównie z powodu
© 2000-2017 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone.
str. 2/3
lekarzonkolog.pl
toksycznego uszkodzenia wątroby, posocznicy neutropenicznej a także krwotoków z martwiczych
mas guza [6].
Jeżeli chodzi o wielkość dawki, nie stwierdzono znaczących różnic dotyczących objawów
ubocznych w przypadku dawki 400 mg/d vs 600 mg/d (amerykańskie badanie randomizowane II
fazy), aczkolwiek częstość biegunek, kurczy mięśniowych, bólu głowy oraz obrzęku oczodołów była
nieco większa w grupie pacjentów stosujących wyższą dawkę leku [8]. W dwóch randomizowanych
badaniach III fazy, przy zastosowaniu dawki 800 mg/d stwierdzono zwiększony odsetek ciężkiej
niedokrwistości (3-4 stopnia wg WHO). W tych przypadkach oraz przy neutropenii należy rozważyć
zastosowanie hematopoetycznych czynników wzrostu (erytropoetyna, GCS-F) [14].
Oporność na imatinib
Za rozwój oporności guzów GIST na imatinib odpowiada szereg mechanizmów patofizjologicznych.
Przedwstępne wyniki badań u pacjentów z wczesną i późną opornością na imatinib sugerują
istnienie czterech głównych mechanizmów oporności (15):
(1) nowa mutacja punktowa genu kit lub PDGRFA, z koekspresją mutacji przed leczeniem
imatinibem - w rezultacie zwiększona fosforylacja kit lub PDGFRA
(2) amplifikacja genu kit z nadekspresją białka kit
(3) aktywacja alternatywnego białka o aktywności receptora kinazy tyrozynowej z utratą ekspresji
białka kit
(4) aktywacja kit lub PDGFRA poza tzw. gorącym punktem (hot spot) regionu domeny
zewnątrzkomórkowej znajdującej się w pobliżu błony komórkowej
Inny potencjalny mechanizm oporności może być związany z aktywnością wewnątrz- i
zewnątrzkomórkowego transportu imatinibu [16].
Podsumowanie
Zastosowanie imatinibu przyniosło przełom w leczeniu nieoperacyjnych i przerzutowych
przypadków GIST, w których dotychczas rokowanie było bardzo złe. Konieczne są dalsze badania,
które pozwolą uzyskać więcej danych na temat profilu bezpieczeństwa leku, określenia minimalnej
skutecznej dawki oraz poruszających kwestię oporności.
© 2000-2017 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone.
str. 3/3