Numer 01/2013 do pobrania

Transkrypt

Wiadomości
Lekarskie
Pamięci
dra Władysława
Biegańskiego
Czasopismo Polskiego Towarzystwa Lekarskiego
Redaktor naczelny
Prof. dr hab. med. Władysław Pierzchała
(SUM Katowice)
Zastępca redaktora naczelnego
Pediatria
Prof. dr hab. med. Ewa Małecka-Tendera
(SUM Katowice)
Dr hab. med. Tomasz Szczepański
Prof. zw. dr hab. n. med. Aleksander Sieroń
(SUM Katowice)
Sekretarz redakcji
Prof. dr hab. med. Jan Kotarski
(SUM Katowice)
Joanna Grocholska
Redaktor statystyczny
Ewa Guterman
Rada naukowa
Redaktorzy tematyczni:
Chirurgia
Prof. dr hab. med. Krzysztof Bielecki
(CMKP Warszawa)
Prof. dr hab. med. Stanislav Czudek
(Onkologickié Centrum J.G. Mendla Czechy)
Prof. dr hab. med. Marek Rudnicki
(University of Illinois USA)
Choroby wewnętrzne
Prof. dr hab. med. Marek Hartleb, gastroenterologia
(SUM Katowice)
Prof. dr hab. med. Jacek Dubiel, kardiologia
(CM UJ Kraków)
Prof. dr hab. med. Zbigniew Gąsior, kardiologia
(SUM Katowice)
Prof. dr hab. med. Jerzy Korewicki, kardiologia
(Instytut Kardiologii Warszawa)
Dr hab. med. Antoni Wystrychowski, nefrologia
(SUM Katowice)
Prof. dr hab. med. Ryszarda Chazan, pneumonologia
i alergologia (UM Warszawa)
Prof. dr hab. med. Tadeusz Płusa, pneumonologia
i alergologia (WIM Warszawa)
Choroby zakaźne
Prof. dr hab. med. Andrzej Gładysz
(UM Wrocław)
Epidemiologia
Prof. dr hab. med. Jan Zejda
(SUM Katowice)
Neurologia i neurochirurgia
Prof. dr hab. med. Krystyna Pierzchała, neurologia
(SUM Katowice)
Prof. dr hab. med. Henryk Majchrzak, neurochirurgia
(SUM Katowice)
Położnictwo i ginekologia
(UM Lublin)
Prof. dr hab. med. Andrzej Witek
(SUM Katowice)
Stomatologia
Prof. dr hab. Maria Kleinrok
(UM Lublin)
Polskie Towarzystwo Lekarskie
Prof. dr hab. med. Jerzy Woy-Wojciechowski
(Prezes PTL)
Prof. emerytowany dr hab. med. Tadeusz Petelenz
(O. Katowicki PTL)
Kontakt z redakcją i wydawnictwem
Joanna Grocholska
e-mail: [email protected]
Wydawca
Blue Sparks Publishing Group Sp. z o.o.
ul. Obornicka 15/4, 02-948 Warszawa
tel. (22) 858-92-53
Zarząd: dr Anna Łuczyńska − prezes
Reklama i marketing: Agnieszka Rosa
tel. 662-116-020
Zamówienia na prenumeratę:
lub tel. (22) 858-92-53
Projekt okładki: Dorota Cybulska
Opracowanie graficzne: Tomasz Białkowski
Nakład: do 6000 egz.
© Copyright by Blue-Sparks Publishing Group
Wydanie czasopisma Wiadomości Lekarskie w formie papierowej jest wersją
pierwotną (referencyjną). Redakcja wdraża procedurę zabezpieczającą oryginalność publikacji naukowych oraz przestrzega zasad recenzowania prac
zgodnie z wytycznymi Ministerstwa Nauki i Szkolnictwa Wyższego.
Czasopismo indeksowane w:
Medline, EBSCO, MNiSW (6 pkt), Index Copernikus, PBL.
Wiadomości Lekarskie 2013, tom LXVI, nr 1
© Blue Sparks Publishing Group
SPIS TREŚCI
CONTENTS
PracE poglądowe
Review articles
Dawid Szumilas, Robert Krysiak, Bogusław Okopień
Rola receptora TLR4 w rozwoju zapalenia i karcinogenezy
we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego
oraz w farmakoterapii tego schorzenia
3
Tomasz Nowak, Paweł Niemiec, Iwona Żak
Białko p22phox oraz gen CYBA. Ich funkcja i związki
z chorobami o podłożu miażdżycowym
Robert Krysiak, Gabriela Handzlik-Orlik, Agnieszka Kędzia,
Grzegorz Machnik, Bogusław Okopień
Niedoczynność przytarczyc: współczesny stan wiedzy
Grzegorz Paruszkiewicz
Moczenie nocne u dzieci – jak diagnozować, jak leczyć?
10
18
30
35
45
53
58
Ultrasonography in the diagnostics of reasons for the urinary
incontinence at the postmenopausal woman.
Part II – three-dimensional ultrasonography
Nocturnal enuresis in children – how to diagnose, how to treat?
30
35
Cow’s milk free formulas for infant and young children
– characteristics, clinical indications for use
45
Clinimetrical scales in spinal cord lesion
53
Plants supporting the fight against the symptoms
of menopause
58
Adam Sokołowski, Mariusz Sroka
62
KONFERENCJE
Iwona Patyk
18
Agnieszka Gryszczyńska, Bogna Gryszczyńska, Bogna Opala,
Zdzisław Łowicki
Determinanty funkcjonalności zintegrowanych systemów
dedykowanych podmiotom leczniczym
Hypoparathyroidism: the present state of art
Piotr Józefowski, Jadwiga Kuciel-Lewandowska,
Małgorzata Paprocka-Borowicz
Agnieszka Gryszczyńska, Bogna Gryszczyńska, Bogna Opala,
Zdzisław Łowicki
Rośliny wspomagające zwalczanie objawów menopauzy
Robert Krysiak, Gabriela Handzlik-Orlik, Agnieszka Kędzia,
Grzegorz Machnik, Bogusław Okopień
10
Halina Weker, Grażyna Rowicka
Piotr Józefowski, Jadwiga Kuciel-Lewandowska,
Małgorzata Paprocka-Borowicz
Skale klinimetryczne stosowane w uszkodzeniu rdzenia
kręgowego
The p22phox protein and the CYBA gene. Their function
and associations with atherosclerosis-related diseases
Norbert Stachowicz, Dorota Morawska, Sylwia Stachowicz, Jan Kotarski
Preparaty mlekozastępcze dla niemowląt i małych dzieci
– charakterystyka, wskazania kliniczne do stosowania
3
Norbert Stachowicz, Dorota Morawska, Sylwia Stachowicz, Jan Kotarski
Ultrasonografia w diagnostyce przyczyn nietrzymania
moczu u kobiet po menopauzie.
Część II – ultrasonografia trójwymiarowa
The role of TLR4 receptor in development of inflammation
and carcinogenesis in ulcerative colitis and pharmacotherapy
of this disorder
Functionality determinants of the integrated systems
dedicated to health care institutions
62
CONFERENCES
Siódma Polsko-Francuska Konferencja Pneumonologów
67
– streszczenia wystąpień
REGULAMIN PUBLIKOWANIA PRAC
Iwona Patyk
Seventh Polish-French Pneumonological Conference
67
70
Seventh Polish-French Pneumonological Conference
– abstracts
70
77
INSTRUCTION FOR AUTHORS
77
Prace poglądowe
Review articles
Rola receptora tlr4 w rozwoju zapalenia i karcinogenezy
we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego
oraz w farmakoterapii tego schorzenia
The role of tlr4 receptor in development of inflammation
and carcinogenesis in ulcerative colitis and pharmacotherapy
of this disorder
Katedra Farmakologii, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach
STRESZCZENIE
Wrzodziejące zapalenie jelita grubego (WZJG) należy do nieswoistych chorób zapalnych jelit, charakteryzując się przewlekłym zapaleniem błony śluzowej
oraz występowaniem okresów zaostrzeń i remisji. Wśród jego przyczyn upatruje się wielu czynników, wśród których znajduje się receptor TLR4. Należy on
do rodziny receptorów toll-podobnych, które są częścią wrodzonego układu odpornościowego. Jego obecność stwierdza się między innymi w enterocytach,
gdzie rozpoznaje lipopolisacharyd bakterii gram ujemnych. W wyniku aktywacji TLR4 dochodzi do rozwoju reakcji zapalnej, w której uczestniczą makrofagi
pobudzone chemokiną CCL2, cyklooksygenaza 2 (COX-2), prostaglandyna E2 (PGE2) i czynnik martwicy nowotworów α (TNFα). Z drugiej strony, reakcja
zapalna jest hamowana przez czynniki przeciwzapalne, takie jak prostaglandyna 15d-PGJ2 i receptor aktywowany proliferatorami peroksysomów typu γ
(PPARγ). Stan zapalny ma doprowadzić do zwiększenia proliferacji komórek i szybkiej naprawy uszkodzenia. W przebiegu WZJG dochodzi do zwiększonej
ekspresji receptora TLR4 i rozwoju niekontrolowanej reakcji zapalnej. Zwiększona ekspresja COX-2, PGE2, TNFα i CCL2 sprzyja zaburzonej regeneracji błony
śluzowej i jej uszkodzeniu, a w odległym czasie doprowadzać może do rozwoju raka jelita grubego. Celem pracy jest przedstawienie roli receptora TLR4
we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego oraz wskazanie roli tego receptora w mechanizmie działania obecnie stosowanych leków.
SŁOWA KLUCZOWE: wrzodziejące zapalenie jelita grubego, receptor TLR4, czynnik martwicy nowotworu-α, prostaglandyna E₂, cyklooksygenaza 2,
receptor aktywowany proliferatorami peroksysomów typu γ
ABSTRACT
Ulcerative colitis (UC), a form of inflammatory bowel disease, is characterized by recurrent exacerbation and remission periods. Disturbances in the TLR4
receptor pathway are suggested to be one of the potential mechanisms responsible for its development. TLR4 belongs to the toll-like receptor family, which
is a part of the innate immune system. It is expressed in many cells, including enterocytes, and recognizes lipopolysaccharide of Gram-negative bacteria.
The activated receptor leads to the development of the inflammatory reaction involving macrophages stimulated by chemokine CCL2, cyclooxygenase 2
(COX-2), prostaglandin E2 (PGE2) and tumor necrosis factor α (TNFα). On the other hand, this reaction is inhibited by anti-inflammatory agents, such as
prostaglandin 15d-PGJ2, and peroxisome proliferator activated receptor type γ (PPARγ). Inflammation is aimed at increasing cell proliferation and rapid
mucosal healing. The increased expression of TLR4 and the development of the uncontrolled inflammatory response in UC (increased production of COX-2,
PGE2, TNFα and CCL2) impairs regeneration of the mucosa, resulting in its damage, and may later lead to the development of colon cancer. The aim of this
study is to discuss the role of TLR4 in UC, and to indicate the role of the TLR4 pathway in the mechanism of action of the currently used drugs.
KEY WORDS: ulcerative colitis, TLR4 receptor, tumor necrosis factor-α, prostaglandin E₂, cyclooxygenase 2, peroxisome proliferator activated receptor type γ
Wiad Lek 2013, 66 (1), 3-9
WSTĘP
Wrzodziejące zapalenie jelita grubego (WZJG) jest chorobą
zaliczaną do grupy nieswoistych chorób zapalnych jelit. Jej etiologia jest nieznana, jednak przypuszcza się istnienie czynników
genetycznych i immunologicznych predysponujących do jej
rozwoju. WZJG charakteryzuje się obecnością przewlekłego
stanu zapalnego zajmującego błonę śluzową jelita grubego z naprzemiennie występującymi okresami zaostrzeń i remisji. Najczęściej zajętymi odcinkami są odbytnica lub odbytnica i esica.
Zapalenie może szerzyć się przez ciągłość na całą okrężnicę,
3
Dawid Szumilas i wsp.
jednak nie zajmuje jelita cienkiego. Podczas zapalenia błony
śluzowej, na skutek zaburzonej odpowiedzi immunologicznej
powstają warunki, które usposabiają do rozwoju raka jelita
grubego. WZJG jest stanem zwiększającym ryzyko wystąpienia raka jelita grubego, które rośnie wraz z czasem trwania
choroby [1].
W leczeniu WZJG stosuje się trzy grupy leków, które
wpływają na stan zapalny błony śluzowej, 5-aminosalicylany
(5 - ASA; 5-aminosalicylic acid), glukokortykoidy i leki immunomodulujące. Do 5-aminosalicylanów używanych w leczeniu
WZJG zalicza się sulfasalazynę oraz mesalazynę. Działają one
poprzez zmniejszenie ekspresji cyklooksygenazy 2 (COX-2;
cyclooxygenasis 2), a co za tym idzie syntezy prostaglandyny
E2 (PGE2; prostaglandin E2). Wśród leków immunomodulujących wykorzystanie znajdują azatiopryna, 6-merkaptopuryna, metotreksat oraz nowa grupa leków biologicznych. Leki
biologiczne, będące przeciwciałami skierowanymi przeciwko
czynnikowi martwicy nowotworów-α (TNFα; tumor necrosis
factor-α) – infliksimab, adalimumab znajdują zastosowanie
w leczeniu ciężkich przypadków, nieodpowiadających na inne
leczenie [2]. Ściśle określone miejsce ich działania sprawia,
że te leki są skuteczne w przypadkach, w których inne środki
farmakologiczne zawodzą, a jedyną opcją terapeutyczną dla
pacjentów w ostrym rzucie jest proktokolektomia [3, 4]. Elementem łączącym punkty uchwytu 5-ASA i leków biologicznych jest receptor toll-podobny 4 (TLR4; toll-like receptor 4).
Wykazuje on zwiększoną ekspresję w błonie śluzowej jelita
grubego pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego.
Aktywacja tego receptora prowadzi do nadmiernej ekspresji
genów kodujących COX-2 oraz TNFα, za pośrednictwem których nasila on przebieg procesu zapalnego oraz potęguje jego
skutki [5, 6]. Celem tej pracy jest określenie roli receptora TLR4
we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego, oraz wskazanie
punktów uchwytu w szlaku jego aktywacji, na które oddziałują
obecnie stosowane leki.
RECEPTOR TLR4
Receptor TLR4 należy do rodziny receptorów toll-podobnych,
które z kolei wchodzą w skład grupy receptorów rozpoznających wzorce (PRR; pattern recognition receptor), biorących
udział w rozpoznawaniu obcych antygenów. Wzorce molekularne związane z patogenami (PAMP; pathogen associated
molecular patterns) są specyficznymi dla drobnoustrojów cząsteczkami znajdującymi się na ich powierzchni, niezbędnymi
do ich przeżycia. W ciągu milionów lat ewolucji ich budowa
nie zmieniła się znacząco, dzięki czemu organizmy eukariotyczne wytworzyły specyficzne receptory rozpoznających dane
cząsteczki, którymi są wcześniej wspomniane PRR. Receptor
TLR4 ulega ekspresji na powierzchni komórek, między innymi na enterocytach i na makrofagach, a cząsteczkami PAMP
jakie rozpoznaje są: lipopolisacharyd (LPS; składnik ściany
komórkowej bakterii gram ujemnych), mannan (drożdżaki),
glikoinozytylofosfolipidy (Trypanosoma), oraz białka otoczki
niektórych wirusów (RSV, MMTV) [7, 8]. Poza cząsteczkami występującymi na powierzchni drobnoustrojów, receptor
TLR4 rozpoznaje również białka endogenne, między innymi
białka szoku cieplnego (Hsp60, Hsp70, Gp96) powstające na
skutek działania czynników stresowych i uszkadzających ko-
4
LPS
TLR4
NFκB
MAPK
IL-6, TNFα
IRF
Ryc. 1. Schemat ilustrujący pobudzenie receptora TLR4 i dalszą kaskadę reakcji.
mórkę [9]. Pobudzenie receptora poprzez odpowiednie ligandy
pociąga za sobą uruchomienie szlaku wewnątrzkomórkowych
przemian prowadzących do aktywacji czynnika jądrowego κB
(NFκB; nuclear factor κB) oraz kinaz białkowych aktywowanych mitogenami (MAPK; mitogen-activated protein kinases).
Te z kolei odpowiadają za ekspresję genów czynników prozapalnych, odpowiednio interleukiny 6 (IL-6), TNFα oraz
czynnika regulującego interferony (IRF; interferon regulatory factor – odpowiedzialny za regulację ekspresji genów dla
grupy I interferonów) (ryc. 1) [8]. Uruchomione mechanizmy mają na celu wywołanie stanu zapalnego z naciekiem
w odpowiedzi na uszkodzenie tkanek przez drobnoustroje
oraz zapewnienie szybkiej naprawy w celu ochrony przed ich
inwazją, szczególnie w takim miejscu jak jelito grube [10].
ROLA RECEPTORA TLR4 WE WRZODZIEJĄCYM
ZAPALENIU JELITA GRUBEGO
Ekspresja receptora TLR4 w błonie śluzowej osób z WZJG jest
zwiększona zarówno w obszarach z cechami zapalenia jak
i bez [6]. Występuje on na powierzchni makrofagów i enterocytów, ale dopiero jego aktywacja na powierzchni tych drugich komórek prowadzi do rozwoju patologii [11]. Biorąc pod
uwagę jego wpływ na wydzielanie cytokin zapalnych, zaczęto
się interesować rolą receptora TLR4 w patologii WZJG oraz
jego wpływem na przebieg choroby. Kolejne badania ujawniły
dodatkowo wzrost ekspresji tego receptora w komórkach raka
jelita grubego u pacjentów z WZJG, w porównaniu do niezmienionej śluzówki pobranej również od pacjentów z WZJG [12].
Pojawiło się pytanie, czy istnieje związek pomiędzy pobudzeniem nadmiernie syntetyzowanego receptora TLR4 a rakiem?
Aby zbadać ten potencjalny związek posłużono się myszami
zmodyfikowanymi genetycznie, u których nie dochodzi do ekspresji TLR4 (TLR4-/-). Dobrym zwierzęcym odzwierciedleniem
zmian jakie zachodzą w WZJG, jest indukcja zapalenia jelita
grubego poprzez podawanie razem z wodą do picia roztworu
soli sodowej siarczanu dekstranu (DSS) [13]. Natomiast, aby
odtworzyć proces karcinogenezy, jaki zachodzi w WZJG na
podłożu przewlekłego zapalenia, podawanie DSS jest poprzedzone dootrzewnym wstrzykiwaniem azoksymetanu (AOM),
związku o silnym działaniu genotoksycznym. W konsekwencji
w badaniu biopsyjnym obserwuje się wówczas powstanie licznych zmian polipowatych i nowotworowych w jelicie grubym
na tle współistniejącego stanu zapalnego [14]. Pierwszy model,
w którym występuje jedynie obraz zapalenia jest nazywany
Receptor TLR4 i wrzodziejące zapalenie jelita grubego
modelem DSS, natomiast drugi – modelem AOM-DSS. U myszy TLR4-/- po leczeniu AOM-DSS zaobserwowano znaczny
spadek występowania zmian dysplastycznych w porównaniu
z myszami typu dzikiego (u których dochodziło do ekspresji
receptora TLR4) [12]. Różnica w obrazie morfologicznym wskazuje na istnienie jakiegoś czynnika lub czynników pośrednich,
aktywowanych za pośrednictwem TLR4, które stwarzają warunki niezbędne do zajścia nowotworzenia. Takim czynnikiem,
którego produkcja byłaby zależna od pobudzenia TLR4, jest
prostaglandyna E2 [15]. Jej zwiększone wytwarzanie występuje
u pacjentów z WZJG oraz ma udowodniony związek z nowotworzeniem [16, 17]. Powstaje ona w szlaku przemian kwasu
arachidonowego zdeponowanego w błonie komórkowej, zaś
kluczowym enzymem dla jej powstania jest cyklooksygenaza.
COX posiada trzy izoformy: syntetyzowaną konstytutywnie
COX-1, postać indukowaną COX-2, oraz syntetyzowaną w OUN
COX-3. COX-1 posiada taką samą aktywność w błonie śluzowej jelita grubego u osób zdrowych, jak i u chorych z WZJG
i jest zlokalizowana w enterocytach dolnej części krypt [18].
COX-2 u zdrowych osób nie ulega ekspresji, natomiast u chorych z WZJG dochodzi do jej nadmiernej syntezy, zwłaszcza
w enterocytach znajdujących się w szczytowej części kosmków
oraz w makrofagach blaszki właściwej błony śluzowej [18].
CHEMOKINA CCL2
Biorąc pod uwagę to, że w przebiegu zapalenia dochodzi do naciekania błony śluzowej przez makrofagi, stają się one istotnym
źródłem COX-2. Okazuje się, że pobudzenie u myszy TLR4
powoduje wzrost wydzielania chemokiny CCL2 (chemokine
(C-C motif) ligand 2), określanej niekiedy nazwą białka chemotaktycznego monocytów typu 1 (MCP-1; monocyte chemotactic
protein-1), która poprzez receptor CCR2 jest odpowiedzialna
za naciek blaszki właściwej przez makrofagi [19, 20]. Wzrost
ekspresji tej chemokiny występuje również w błonie śluzowej
u chorych z WZJG w komórkach nacieku zapalnego i enterocytach [21, 22]. W modelu zwierzęcym CCL2 odgrywa ważną
rolę w indukcji karcinogenezy, odpowiadając za naciek błony
śluzowej przez makrofagi [20, 11]. Blokowanie receptora CCR2
u myszy, u których już doszło do rozwoju guzów, skutkowało spadkiem intensywności nacieku makrofagów, spadkiem
COX-2 oraz zmniejszeniem wielkości ognisk nowotworowych.
Świadczy to o aktywnym zaangażowaniu CCL2 w przebieg
rozwoju nowotworu. Biorąc pod uwagę to, że CCR2 ulega ekspresji nie tylko na powierzchni komórek nacieku zapalnego
(pochodzących ze szpiku), ale również na powierzchni enterocytów [23], można byłoby założyć, że to miejscowe pobudzenie
receptora CCL2 w jelitach przyczynia się do proliferacji enterocytów oraz rozwoju raka jelita grubego. Jednakże wyniki badań
przeprowadzonych w modelu AOM-DSS przemawiają przeciwko takiej interpretacji. Selektywny niedobór tego receptora
w enterocytach (myszy CCL2-/- poddane przeszczepowi szpiku
od zdrowych myszy) nie chronił bowiem przed rozwojem nowotworu, w przeciwieństwie do selektywnego niedoboru tego
receptora w szpiku (myszy dzikie, którym przeszczepiono szpik
kostny od myszy CCL2 -/-) [20]. Wyniki powyższego badania
przemawiają więc za tym, że zwiększone wytwarzanie CCL2,
jakie ma miejsce we WZJG, może mieć wpływ na rozwój guzów
w jelicie grubym pośrednio przez oddziaływanie na receptor
CCR2 na makrofagach i wzrost syntezy COX-2. Natomiast
miejscowe pobudzenie tego receptora w jelitach nie wydaje się
wpływać na rozwój nowotworów jelita grubego na podłożu
przewlekłego zapalenia.
NADMIERNA PRODUKCJA PROSTAGLANDYN
Zwiększona ekspresja receptora TLR4 w błonie śluzowej jelita
grubego powoduje wzrost syntezy prostaglandyny E2 na drodze
zwiększenia ekspresji COX-2 w enterocytach oraz makrofagach, które intensywnie naciekają błonę śluzową na skutek
TLR4-zależnego zwiększenia ekspresji CCL2, białka chemotaktycznego makrofagów. Podawanie selektywnych inhibitorów
COX-2 wpływa na zmniejszenie ilości zmian dysplastycznych
i/lub zmian nowotworowych w mysim modelu raka jelita
grubego na podłożu przewlekłego zapalenia [24]. Natomiast
zastosowanie antagonisty receptora CCR2 w momencie, kiedy
guzy nowotworowe były już rozwinięte, powodowało spadek
nacieku makrofagów, spadek ekspresji COX-2, zmniejszenie
rozmiarów guzów oraz zmniejszenie zaawansowania histologicznego nowotworów [20]. W obu przypadkach był obecny
wzrost aktywności COX-2, a co za tym idzie – zwiększona
synteza PGE2. Prostaglandyna E2 powoduje wzrost ludzkich
linii komórkowych raka jelita grubego poprzez wzrost ekspresji
amfireguliny (AR; amphiregulin), białka należącego do rodziny
nabłonkowych czynników wzrostu [16]. Amfiregulina powoduje fosforylację receptora dla nabłonkowego czynnika wzrostu
(EGFR; epidermal growth factor receptor) poprzez zwiększenie
aktywności kinazy tyrozynowej dla EGFR, co z kolei prowadzi
do zwiększenia proliferacji komórek. W mysim modelu karcinogenezy na podłożu przewlekłego zapalenia, PGE2 również
powoduje wzrost ekspresji amfireguliny, wzrost fosforylacji
EGFR, wzrost proliferacji i spadek apoptozy [15, 25]. Ponadto
PGE2 powoduje wzrost ekspresji COX-2, co stanowi niebezpieczną pętlę sprzężenia zwrotnego dodatniego, która może
mieć istotny wpływ na rozwój raka jelita grubego (ryc. 2) [25].
Dogłębniejsze badania ujawniają, że prostaglandyna E2 działa
na całkiem różne sposoby zależnie od fazy choroby w jakiej
jest syntetyzowana. Za fazę ostrą przyjmuje się okres w którym
myszom podaje się DSS prowadzący do uszkodzenia błony
śluzowej jelita grubego, natomiast faza remisji jest to okres
kiedy nie podaje się już DSS, a błona śluzowa ulega regeneracji. Prostaglandyna E2 podana myszom TLR4-/- podczas fazy
TLR4
COX-2
w enterocytach
COX-2
w makrofagach
PGE₂
EGFR
PPARy
15d-PGJ₂
nowotworzenie
równowaga
pro/przeciwzapalna
Ryc. 2. Schematyczne przedstawienie szlaku pobudzenia TLR4 w WZJG, prowadzącego do nowotworzenia. Przerywane strzałki pokazują zaburzoną relację, jaka
występuje w WZJG w fazie remisji. Pominięto udział amfireguliny.
5
ostrej powoduje wzrost proliferacji i spadek apoptozy enterocytów, co jest ważne dla szybkiej naprawy uszkodzonej błony
śluzowej, jednak nie ma wpływu na zwiększenie liczby zmian
dysplastycznych występujących w późniejszym okresie [25].
Natomiast podanie jej w fazie remisji prowadzi do zwiększenia
aktywności choroby, co objawiało się przez zwiększoną ilość
biegunek oraz słabym przybieraniem na masie, a w późniejszym okresie zwiększoną ilością zmian dysplastycznych w błonie śluzowej [25]. Tak odmienne działanie w różnych fazach
choroby wskazuje na istnienie czynnika o przeciwstawnych
właściwościach równoważących działanie prozapalne PGE2
w fazie ostrej, którego produkcja byłaby regulowana właśnie
przez tą prostaglandynę. Takim czynnikiem może być prostaglandyna 15-deoksy-Δ12, 14 J2 (15d-PGJ2), posiadająca potencjalne właściwości przeciwzapalne, o niezidentyfikowanych jak
dotąd swoistych receptorach, oddziaływująca między innymi
poprzez receptory aktywowane proliferatorami peroksysomów
typu γ (PPARγ; peroxisome proliferator-activated receptor γ) [26].
PPARγ jest receptorem jądrowym, którego pobudzenie wywiera efekty przeciwzapalne. Wykazano, że działanie 15d-PGJ2
poprzez receptor PPARγ powoduje wzrost apoptozy albo
zmniejszenie proliferacji różnych linii komórkowych raka jelita grubego (HT-29, SW48, LS174T) [27, 28]. Podanie myszom
TLR4 -/- prostaglandyny E2 w fazie ostrej powoduje wzrost
syntezy 15d-PGJ2, natomiast w fazie remisji takiego wzrostu
się nie obserwuje i co więcej, dochodzi do wzrostu syntezy
endogennej prostaglandyny E2 [16]. Wskazuje to na istnienie
jakiegoś czynnika obecnego w fazie ostrej a nieobecnego w fazie remisji, za pośrednictwem którego PGE2 powoduje wzrost
syntezy 15d-PGJ2, odpowiedzialnej za równowagę pomiędzy
czynnikami przeciwzapalnymi (mediowanymi za pośrednictwem receptora PPARγ) a czynnikami prozapalnymi. Brak tej
prostaglandyny w fazie remisji prowadzi do zaburzenia równowagi i stwarza warunki zwiększonej aktywności mitotycznej
sprzyjającej rozwojowi raka jelita grubego.
tych grupach [29]. Wskazuje to na to, że niedobór PPARγ ma
charakter lokalny, ograniczony jedynie do enterocytów jelita
grubego i jest spowodowany dysfunkcją czynnika lub szlaku, za pośrednictwem którego TLR4 powoduje wzrost jego
ekspresji. Tym samym zmniejszona produkcja 15d-PGJ2 jak
i spadek ekspresji PPARγ skutkują znacznym ograniczeniem
odpowiedzi przeciwzapalnej, co zaburza równowagę pomiędzy czynnikami pro- i przeciwzapalnymi.
ZABURZONA SYNTEZA PPARγ
Agoniści receptora PPARγ nie są stosowani w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, ale w 2008 roku zakończyło się wieloośrodkowe badanie kliniczne II fazy, mające określić skuteczność stosowania rosiglitazonu względem placebo.
Badanie zostało przeprowadzone na grupie 105 pacjentów
z aktywną postacią choroby w stopniu lekkim lub umiarkowanym, z zastosowaniem rozyglitazonu doustnie w dawce
4 mg dwa razy dziennie przez 12 tygodni. Pierwszorzędowym
punktem końcowym była kliniczna odpowiedź w 12 tygodniu
terapii, definiowana jako obniżenie o 2 lub więcej punktów
w skali Mayo (tab. I), w 12 tygodniu w stosunku do wartości
wyjściowej. Drugorzędowymi punktami końcowymi były:
kliniczna remisja (całkowita ilość punktów w skali Mayo w 12
tygodniu ≤2) i remisja w badaniu endoskopowym (całkowita
ilość punktów w skali Mayo w 12 tygodniu <2 oraz brak zmian
w błonie śluzowej podczas endoskopii). Kliniczną odpowiedź
w 12 tygodniu uzyskało 23 pacjentów leczonych rozyglitazonem (44 %) i 12 leczonych placebo (23 %). Znaczna przewaga agonisty PPARγ jest również widoczna wśród pacjentów
którzy uzyskali remisje, 9 pacjentów (17 %) w porównaniu
do 1 pacjenta (2 %) z grupy placebo. Badania te potwierdzają
istotną rolę jaką odgrywa receptor PPARγ w przebiegu WZJG.
W mysim modelu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego
zaburzona jest produkcja w fazie remisji prostaglandyny
15d-PGJ2, będącej endogennym agonistą receptora PPARγ.
W warunkach prawidłowych pobudzenie receptora TLR4
w enterocytach za pośrednictwem lipopolisacharydu powoduje wzrost ekspresji genu PPARγ. Można by się spodziewać, że
w sytuacji, kiedy jest zwiększona liczba cząsteczek TLR4 na powierzchni komórki, jak to ma miejsce w WZJG, dochodzi również do zwiększonej syntezy PPARγ. Taki mechanizm mógłby
samoograniczyć rozwój stanu zapalnego, nawet w sytuacji
zmniejszonej dostępności 15d-PGJ2. Jak się jednak okazuje,
w przebiegu WZJG pomimo zwiększonej liczby receptorów
TLR4 ekspresja PPARγ jest zmniejszona w porównaniu do
zdrowych osób (ryc. 2) [29]. W błonie śluzowej jelita grubego
PPARγ jest głównie zlokalizowany w enterocytach (oprócz
tych znajdujących się w podstawie krypt) oraz w niewielkich
ilościach w makrofagach blaszki właściwej. We wrzodziejącym
zapaleniu jelita grubego enterocyty wykazują deficyt PPARγ
przy zachowanej jego ekspresji w makrofagach blaszki właściwej. Komórki jednojądrowe krwi obwodowej pobrane od osób
zdrowych i z WZJG mają taką samą ekspresję PPARγ w obu
6
5-ASA W LECZENIU WZJG
Pochodne kwasu 5-aminosalicylowego (5-ASA) są lekami obecnie stosowanymi w leczeniu WZJG, które powodują zmniejszenie syntezy PGE₂ przez enterocyty pobrane od tych pacjentów
[17]. Wskazuje to na istnienie potencjalnej możliwości wpływu
tych leków na przerwanie osi TLR4 – COX-2 – PGE₂ mającej udział w zapaleniu oraz promowaniu rozwoju raka jelita
grubego. Podawanie tych leków w mysim modelu AOM-DSS
powoduje hamowanie rozwoju nowotworów w jelicie grubym
[30]. 5-ASA mają również wpływ na progresję już istniejących
zmian nowotworowych, o czym świadczą badania nad linią
komórek raka jelita grubego (HT-115), w których dochodziło
do zmniejszenia ekspresji COX-2 i syntezy PGE₂, co z kolei
skutkowało zahamowaniem proliferacji tych komórek i pobudzeniem w nich apoptozy [31]. To właśnie PGE₂ okazuje się być
istotnym czynnikiem biorącym udział w rozwoju nowotworów
w jelicie grubym na podłożu przewlekłego zapalenia. Powyższe
dane prowadzą do wniosku, że stosowanie pochodnych 5-ASA
nie tylko ma wpływ na obecny stan zapalny, ale także na jego
odległe skutki, w szczególności raka jelita grubego. Potwierdzeniem tej tezy są badania epidemiologiczne, które wykazały, że
stosowanie pochodnych 5-ASA we wrzodziejącym zapaleniu
jelita grubego było związane z mniejszym ryzykiem rozwoju
raka jelita grubego [32, 33].
POTENCJALNE KORZYŚCI AKTYWACJI PPARγ
W WZJG
Jego dysfunkcja prowadzi do wygórowanej i nie kontrolowanej
odpowiedzi zapalnej w błonie śluzowej jelita grubego, co ma
wpływ na obraz choroby [34].
Tabela I. System punktacji Mayo w ocenie aktywności wrzodziejącego zapalenia
jelita grubego.
Norma
WZJG
s TNF-R2
s TNF-R2
TNFα
TNFα
Częstość wypróżnień:
0 pkt – Normalna ilość wypróżnień dla pacjenta
1 pkt – 1-2 wypróżnienia więcej niż normalnie dla pacjenta
2 pkt – 3-4 wypróżnienia więcej niż normalnie dla pacjenta
3 pkt – 5 i więcej wypróżnień niż normalnie dla pacjenta
Krwawienie z dolnego odcinka przewodu pokarmowego:
0 pkt – Brak krwi
1 pkt – Ślady krwi na stolcu
2 pkt – Znaczne ilości krwi na stolcu
3 pkt – Wypróżnienia zawierające wyłącznie krew
Obraz endoskopowy:
0 pkt – Brak zmian lub brak aktywności choroby
1 pkt – Łagodne zmiany (zaczerwienienie, zatarta siatka naczyń, łagodna kruchość
śluzówki)
2 pkt – Średnie zmiany (wyraźne zaczerwienienie, brak siatki naczyń, krucha śluzówka,
nadżerki)
3 pkt – Ciężkie zmiany (spontaniczne krwawienie, owrzodzenia)
Globalna ocena lekarza:
0 pkt – Norma
1 pkt – Lekka postać
2 pkt – Średnia postać
3 pkt – Ciężka postać
ROLA TNFα W ZABURZENIACH REGENERACJI
BŁONY ŚLUZOWEJ
W osoczu pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego
występuje zwiększone stężenie TNFα [35]. Na skutek pobudzenia TLR4 dochodzi do aktywacji szlaku NFκB i ekspresji
wielu cytokin prozapalnych, między innymi TNFα, którego
źródłem są makrofagi [7]. TNFα posiada dwa receptory za pośrednictwem których wywiera swoje działanie: TNF-R1 oraz
TNF-R2 (tumor necrosis factor receptor type 1 and 2). W warunkach prawidłowych, kiedy jego stężenie jest na niskim
poziomie, oddziałuje głównie poprzez receptor TNF-R2, do
którego wykazuje pięciokrotnie większe powinowactwo, niż do
TNF-R1(ryc. 3) [36]. W warunkach patologicznych, kiedy jego
stężenie wielokrotnie przekracza normę, dochodzi do zwiększonej aktywacji receptora TNF-R1, za pośrednictwem którego
hamuje proliferację i migrację enterocytów, co ma istotne znaczenie w przypadku uszkodzeń błony śluzowej jelita grubego
w przebiegu WZJG. Natomiast oddziałując poprzez TNF-R2
w warunkach prawidłowych, TNFα pobudza migrację enterocytów w uszkodzonych miejscach, gdzie działa synergistycznie
z nabłonkowym czynnikiem wzrostu (EGF), przez co przyśpiesza zamknięcie się ubytku. Z kolei TNF-R1 oprócz hamowania migracji enterocytów blokuje efekty działania wywierane
przez EGF. Biorąc pod uwagę, że w czasie zaostrzeń u pacjentów z WZJG dochodzi do zwiększonego wytwarzania TNFα
TNF-R1
TNF-R2
proliferacja
enterocytów
TNF-R1
TNF-R2
proliferacja
enterocytów
Ryc. 3. Schematyczne przedstawienie działania TNFα w warunkach prawidłowych,
oraz w WZJG. Grubość strzałek określa dominujący kierunek działania.
w stosunku do remisji, powstają bardzo niekorzystne warunki
dla naprawy uszkodzonej błony śluzowej [37]. Organizm nie
jest jednak pozbawiony możliwości przeciwdziałania zwiększonej produkcji TNFα. Naturalnymi inhibitorami TNFα są
formy rozpuszczalne receptorów TNF-R1 i TNF-R2 (sTNF-R1
i sTNF-R2) powstające na skutek enzymatycznej proteolizy
receptorów błonowych. W surowicy pacjentów z WZJG można
wykryć zwiększone stężenie sTNF-R1 w fazie remisji i fazie
ostrej w porównaniu do grupy kontrolnej, jednak w przypadku
sTNF-R2 znamienny wzrost stężenia jest obserwowany jedynie
w przypadku fazy ostrej [38]. W fazie remisji wzrost stężenia
sTNF-R2 nie osiąga poziomu istotności statystycznej. Badając
makrofagi pochodzące od pacjentów z WZJG wykazano zaburzoną sekrecję sTNF-R2 [39]. W prawidłowych warunkach po
stymulacji makrofagów przez lipopolisacharyd dochodzi do
zwiększenia produkcji sTNF-R2, przy niezmienionej produkcji
sTNF-R1. Natomiast w przypadku makrofagów pochodzących
od pacjentów z WZJG, po stymulacji LPS obserwuje się jedynie
nieznaczny wzrost uwalniania sTNF-R2 z powierzchni błony
komórkowej, przy prawidłowym (niezmienionym w stosunku
do wartości wyjściowych) uwalnianiu sTNF-R1. Obliczając stosunek TNFα:sTNF-R2 dla makrofagów pochodzących z WZJG,
widoczny jest jego wzrost w porównaniu do wartości wyliczonych dla grupy kontrolnej, natomiast dla sTNF-R1 stosunek
w obu tych grupach jest taki sam [39]. Zwiększony stosunek
TNFα:sTNF-R2 dowodzi relatywnej przewagi TNFα w stosunku do jego naturalnego inhibitora, co zaburza transmisję
sygnałową w układzie TNFα.
TNFα JAKO MUTAGEN
Kolejnym ważnym działaniem TNFα jest możliwość indukowania transformacji nowotworowej. Otóż TNFα wpływa na wzrost
ekspresji chemokiny CCL2, o której mowa była powyżej [40].
W modelu AOM-DSS przeprowadzonym na myszach dzikich
oraz pozbawionych ekspresji TNF-R1 stwierdzono, że w drugiej
z powyższych grup dochodzi do zmniejszenia liczby powstałych
zmian nowotworowych. Co więcej, ze spadkiem ilości guzów
jest również obserwowany spadek CCL2, zmniejszenie nacieku
makrofagów oraz COX-2 [40]. Dane te wskazują, że TNFα działając poprzez TNF-R1, powoduje wzrost ekspresji CCL2, a co za
tym idzie wzrost nacieku przez makrofagi, COX-2 oraz nowo-
7
tworzenia. W badaniach in vitro również wykazano potencjalne
właściwości mutagenne TNFα. W komórkach poddawanych
działaniu wysokich stężeń TNFα dochodzi w mitochondriach
do wytwarzania zwiększonych ilości reaktywnych form tlenu,
prowadzących do amplifikacji genów oraz aberracji chromosomalnych [41]. Podając myszom dzikim z modelu AOM-DSS
etanercept – rekombinowane białko, wiążące się i neutralizujące
TNFα – dochodzi do zmniejszenia zarówno liczby jak i wielkości zmian nowotworowych w jelicie grubym [40]. Można stąd
wnioskować, że blokując działanie TNFα, oprócz korzystnego
wpływu na naprawę błony śluzowej, zmniejszeniu ulega ryzyko
transformacji nowotworowej.
TNFα JAKO PUNKT UCHWYTU W LECZENIU
WZJG
Antagonistą TNFα o największym zastosowaniu w terapii
WZJG jest infliksimab. Jest to chimeryczne, monoklonalne
przeciwciało klasy IgG1, skierowane przeciwko TNFα. Jego
skuteczność w terapii WZJG była ocenia w dwóch badaniach
klinicznych trzeciej fazy: ACT 1 i ACT 2 (Active Ulcerative Colitis Trials 1 and 2), których uczestnicy, osoby z wrzodziejącym
zapaleniem jelita grubego, byli oceniani pod kątem efektywności i bezpieczeństwa stosowania infliksimabu [42]. W każdym
badaniu brało udział 365 chorych z aktywną postacią choroby,
podzielonych na trzy grupy, którym podawano odpowiednio
infliksimab w dawce 5 mg/kg mc. lub 10 mg/kg mc. albo placebo
w tygodniu 0, 2 i 6 a następnie co 8 tygodni przez 54 tygodnie
w ACT 1 lub 22 tygodnie w ACT 2. Pierwszorzędowym punktem końcowym była kliniczna odpowiedź w 8 tygodniu terapii,
definiowana jako obniżenie punktacji Mayo o co najmniej 3
punkty z towarzyszącym obniżeniem o co najmniej 1 punkt
podpunktu dotyczącego obecności krwi w stolcu; natomiast
dodatkowymi punktami końcowymi były: remisja kliniczna
(całkowita suma punktacji Mayo równa 2 punktom lub mniej,
bez podpunktu posiadającego wartość powyżej 1) lub kliniczna
odpowiedź z zaprzestaniem przyjmowania kortykosterydów
w 30 tygodniu (w obu badaniach) oraz dodatkowo w 54 tygodniu w ATC 1, oraz kliniczna remisja i wygojenie błony śluzowej
w 8, 30 i 54 tygodniu. Kliniczna odpowiedź w 8 tygodniu była
obecna w grupie placebo jak i w grupie przyjmującej infliksimab, jednak w przypadku blokowania TNFα odpowiedź była od
1,7 do 2 razy większa (w obu badaniach dla placebo około 30 %,
a dla infliksimabu ok. 60 %). Kliniczną remisję w 8 i 30 tygodniu
wykazywało około 20 % pacjentów przyjmujących infliksimab
i około 8 % pacjentów przyjmujących placebo. Ze stosowaniem
infliksimabu również wiązało się zmniejszenie dawki a nawet
odstawienie kortykosterydów, a w badaniach endoskopowych
przeprowadzonych w tygodniu 8, 30 i 54 wygojenie błony śluzowej było obserwowane w przeważającej większości pośród
przyjmujących infliksimab [42].
Kolejnym antagonistą TNFα stosowanym w terapii WZJG
jest adalimumab. Jest to rekombinowane, ludzkie, monoklonalne przeciwciało skierowane przeciwko TNFα. W badaniu klinicznym trzeciej fazy jego skuteczność i bezpieczeństwo były
badane na 390 chorych z WZJG [43]. Pacjenci podzieleni na
trzy grupy otrzymywali odpowiednio adalimumab 160/80 (160
mg w tygodniu 0, 80 mg w tygodniu 2 i 40 mg w tygodniu 4 i 6;
ADA160/80), adalimumab 80/40 (80 mg w tygodniu 0 i 40 mg
8
w tygodniu 2, 4 i 6; ADA80/40) lub placebo. Głównym punktem
końcowym była kliniczna remisja definiowana jako całkowita
suma punktacji Mayo równa 2 punktom lub mniej, bez podpunktu posiadającego wartość powyżej 1) w 8 tygodniu badania.
Dodatkowym punktem końcowym była kliniczna odpowiedź
(obniżenie punktacji Mayo o co najmniej 3 punkty z towarzyszącym obniżeniem o co najmniej 1 punkt, podpunktu dotyczącego
obecności krwi w stolcu) w 8 tygodniu. Kliniczna remisja w 8
tygodniu była obecna we wszystkich grupach, ale tylko w grupie
ADA160/80 była statystycznie znamienna i wynosiła 18,5 %, natomiast dla ADA80/40 i placebo wartości wyniosły odpowiednio
10,0 % i 9,2 %. Kliniczna odpowiedź dla ADA160/80 wynosiła
50,0-58,5 % w zależności od regionu gdzie było prowadzone
badanie, natomiast dla placebo wyniosło 30,0-31,3 % w USA
oraz zachodniej Europie i 53,8-56,5 % w Kanadzie i wschodniej
Europie (przyczyny tak wysokiej odpowiedzi klinicznej w tych
regionach nie zostały wyjaśnione).
PODSUMOWANIE
Receptor TLR4 jest ważnym czynnikiem w patogenezie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Jego stymulacja prowadzi
do wielokierunkowej aktywacji procesu zapalnego za pośrednictwem cytokin, który w konsekwencji może prowadzić do
rozwoju procesu nowotworowego. Poszczególne kierunki jego
działania wykorzystywane są obecnie w terapii WZJG, bądź
w badaniach klinicznych a jeszcze inne są dopiero odkrywane
w badaniach eksperymentalnych. Znanym od lat kierunkiem
terapii WZJG jest modyfikacja osi COX-2 – PGE₂. Zarówno
badania doświadczalne jak i epidemiologiczne potwierdzają, że stosowanie 5-ASA oprócz wpływu na proces zapalny
zmniejsza ryzyko rozwoju nowotworu. Kolejna stosunkowo
nowa grupa leków do której należą infliksimab i adalimumab
działa poprzez hamowanie aktywności TNFα. Z dotychczas
przeprowadzonych badań klinicznych wynika, że te leki są
skuteczne nawet w przypadkach o ciężkim przebiegu. Agoniści receptora PPARγ nie są obecnie stosowani w leczeniu
WZJG, jednak z dotychczas przeprowadzonych badań wynika,
że są skuteczni w ograniczaniu stanu zapalnego.
PIŚMIENNICTWO
1. Lakatos P.L., Lakatos L.: Risk for colorectal cancer in ulcerative colitis: Changes, causes and
management strategies. World J. Gastroenterol. 2008, 14, 3937-3947.
2. Morrison G., Headon B., Gibson P.: Update in inflammatory bowel disease. Aust. Fam. Physician.
2009, 38, 956-961.
3. Bressler B., Law J.K., Al Nahdi Sheraisher N. i wsp.: The use of infliximab for treatment of
hospitalized patients with acute severe ulcerative colitis. Can. J. Gastroenterol. 2008, 22, 937-940.
4. Kohn A., Daperno M., Armuzzi A. i wsp.: Infliximab in severe ulcerative colitis: short-term
results of different infusion regimens and long-term follow-up. Aliment. Pharmacol. Ther. 2007,
26, 747-756.
5. Frolova L., Drastich P., Rossmann P., Klimesova K., Tlaskalova-Hogenova H.: Expression
of Toll-like Receptor 2 (TLR2), TLR4, and CD14 in Biopsy Samples of Patients With Inflammatory
Bowel Diseases: Upregulated Expression of TLR2 in Terminal Ileum of Patients With Ulcerative
Colitis. J. Histochem. Cytochem. 2008, 56, 267-274.
6. Cario E, Podolsky D.K.: Differential Alteration in Intestinal Epithelial Cell Expression of Toll-Like
Receptor 3 (TLR3) and TLR4 in Inflammatory Bowel Disease. Infect Immun. 2000, 68, 7010-7017.
7. Hoshino K., Takeuchi O., Kawai T. i wsp.: Cutting Edge: Toll-Like Receptor 4 (TLR4)-Deficient
Mice Are Hyporesponsive to Lipopolysaccharide: Evidence for TLR4 as the Lps Gene Product;
J. Immunol. 1999, 162, 3749-3752.
8. Kumar H., Kawai T., Akira S.: Toll-like receptors and innate immunity. Biochem. Biophys. Res.
Commun. 2009, 388, 621-625.
9. Tsan M.F., Gao B.: Endogenous ligands of Toll-like receptors. J. Leukoc. Biol. 2004, 76, 514-519.
10. Fukata M., Michelsen K.S., Eri R. i wsp.: Toll-like receptor-4 is required for intestinal response
to epithelial injury and limiting bacterial translocation in a murine model of acute colitis. Am.
J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2005, 288, 1055-1065.
11. Fukata M., Hernandez Y., Conduah D. i wsp.: Innate immune signaling by Toll-like receptor-4
(TLR4) shapes the inflammatory microenvironment in colitis-associated tumors. Inflamm Bowel
Dis. 2009, 15, 997-1006.
12. Fukata M., Chen A., Vamadevan A.S. i wsp.: Toll-like receptor-4 (TLR4) promotes the development of colitisassociated colorectal tumors. Gastroenterology. 2007, 133, 1869-1881.
13. Egger B., Bajaj-Elliott M., MacDonald T.T., Inglin R., Eysselein V.E., Büchler M.W.: Characterisation of Acute Murine Dextran Sodium Sulphate Colitis: Cytokine Profile and Dose Dependency.
Digestion 2000, 62, 240-248.
14. Tanaka T., Kohno H., Suzuki R., Yamada Y., Sugie S., Mori H.: A novel inflammation-related
mouse colon carcinogenesis model induced by azoxymethane and dextran sodium sulfate.
Cancer Sci. 2003, 94, 965-973.
15. Fukata M., Chen A., Klepper A. i wsp.: Cox-2 is regulated by toll-like receptor-4 (TLR4) signaling and is important for proliferation and apoptosis in response to intestinal mucosal injury.
Gastroenterology. 2006, 131, 862-877.
16. Shao J., Lee S.B., Guo H., Evers B.M., Sheng H.: Prostaglandin E2 Stimulates the Growth of
Colon Cancer Cells via Induction of Amphiregulin. Cancer Res. 2003, 63, 5218-5223.
17. Sharon P., Ligumsky M., Rachmilewitz D., Zor U.: Role of prostaglandins in ulcerative colitis.
Enhanced production during active disease and inhibition by sulfasalazine. Gastroenterology.
1978,75, 638-640.
18. Singer I.I., Kawka D.W., Schloemann S., Tessner T., Riehl T., Stenson W.F.: Cyclooxygenase
2 is induced in colonic epithelial cells in inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 1998,
115, 297-306.
19. Ungaro R., Fukata M., Hsu D. i wsp.: A novel Toll-like receptor 4 antagonist antibody ameliorates
inflammation but impairs mucosal healing in murine colitis. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver
Physiol. 2009, 296, 1167-1179.
20. Popivanova B.K., Kostadinova F.I., Furuichi K. i wsp.: Blockade of a Chemokine, CCL2, Reduces
Chronic Colitis-Associated Carcinogenesis in Mice. Cancer Res. 2009, 69, 7884-7892.
21. Uguccioni M., Gionchetti P., Robbiani D.F. i wsp.: Increased Expression of IP-10, IL-8, MCP-1,
and MCP-3 in Ulcerative Colitis. Am. J. Pathol. 1999, 155, 331-336.
22. Banks C., Bateman A., Payne R., Johnson P., Sheron N.: Chemokine expression in IBD. Mucosal
chemokine expression is unselectively increased in both ulcerative colitis and Crohn’s disease.
J. Pathol. 2003, 199, 28-35.
23. Dwinell M.B., Eckmann L., Leopard J.D., Varki N.M., Kagnoff M.F.: Chemokine receptor
expression by human intestinal epithelial cells; Gastroenterology. 1999, 117, 359-367.
24. Inoue T., Murano M., Abe Y. i wsp.: Therapeutic effect of nimesulide on colorectal carcinogenesis in experimental murine ulcerative colitis. J. Gastroenterol. Hepatol. 2007, 22, 1474-1481.
25. Hernandez Y., Sotolongo J., Breglio K., Conduah D., Chen A., Xu R. i wsp.: The role of
prostaglandin E2 (PGE 2) in toll-like receptor 4 (TLR4)-mediated colitis-associated neoplasia.
BMC Gastroenterol. 2010, 10, 82.
26. Scher J.U., Pillinger M.H.: 15d-PGJ2: The anti-inflammatory prostaglandin? Clin. Immunol.
2005, 114, 100-109.
27. Shimada T., Kojima K., Yoshiura K., Hiraishi H., Terano A.: Characteristics of the peroxisome
proliferator activated receptor γ (PPARγ) ligand induced apoptosis in colon cancer cells. Gut 2002,
50, 658-664.
28. Dan Shen D., Deng C., Zhang M.: Peroxisome proliferator-activated receptor c agonists
inhibit the proliferation and invasion of human colon cancer cells. Postgrad. Med. J. 2007,
83, 414-419.
29. Dubuquoy L., Jansson E.A., Deeb S. i wsp.: Impaired Expression of Peroxisome ProliferatorActivated Receptor in Ulcerative Colitis. Gastroenterology. 2003, 124, 1265-1276.
30. Koelink P.J., Robanus-Maandag E.C., Devilee P., Hommes D.W., Lamers C.B., Verspaget
H.W.: 5-Aminosalicylic acid inhibits colitis-associated but not sporadic colorectal neoplasia
in a novel conditional Apc mouse model. Carcinogenesis. 2009, 30, 1217-1224.
31. Stolfi C., Fina D., Caruso R. i wsp.: Cyclooxygenase-2-dependent and -independent inhibition of proliferation of colon cancer cells by 5-aminosalicylic acid. Biochem. Pharmacol. 2008,
75, 668-676.
32. van Staa T.P., Card T., Logan R.F., Leufkens H.G.: 5-Aminosalicylate use and colorectal
cancer risk in inflammatory bowel disease: a large epidemiological study. Gut 2005, 54,
1573-1578.
33. Tang J., Sharif O., Pai C., Silverman A.L.: Mesalamine protects against colorectal cancer in
inflammatory bowel disease. Digestive Diseases and Sciences. 2010, 55, 1696-1703.
34. Lewis J.D., Lichtenstein G.R., Deren J.J. i wsp.: Rosiglitazone for Active Ulcerative Colitis:
A Randomized Placebo-Controlled Trial. Gastroenterology. 2008, 134, 688-695.
35. Szkaradkiewicz A., Marciniak R., Chudzicka-Strugała I. i wsp.: Proinflammatory cytokines
and IL-10 in inflammatory bowel disease and colorectal cancer patients. Arch. Immunol. Ther.
Exp. (Warsz). 2009, 57, 291-294.
36. Corredor J., Yan F., Shen C.C. i wsp.: Tumor necrosis factor regulates intestinal epithelial
cell migration by receptor-dependent mechanisms; Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2003, 284,
953-961.
37. Komatsu M., Kobayashi D., Saito K. i wsp.: Tumor Necrosis Factor-a in Serum of Patients with
Inflammatory Bowel Disease as Measured by a Highly Sensitive Immuno-PCR. Clin. Chem. 2001,
47, 1297-1301.
38. Spoettl T., Hausmann M., Klebl F. i wsp.: Serum Soluble TNF Receptor I and II Levels Correlate
with Disease Activity in IBD Patients. Inflamm Bowel Dis. 2007, 13, 727-732.
39. Noguchi M., Hiwatashi N., Liu Z., Toyota T.: Secretion imbalance between tumour necrosis
factor and its inhibitor in inflammatory bowel disease; Gut 1998, 43, 203-209.
40. Popivanova B.K., Kitamura K., Wu Y. i wsp.: Blocking TNF-α in mice reduces colorectal
carcinogenesis associated with chronic colitis. J. Clin. Invest. 2008, 118, 560-570.
41. Yan B., Wang H., Rabbani Z.N. i wsp.: Tumor Necrosis Factor-a Is a Potent Endogenous Mutagen
that Promotes Cellular Transformation. Cancer Res. 2006, 66, 11565-11570.
42. Rutgeerts P., Sandborn W.J., Feagan B.G. i wsp.: Infliximab for Induction and Maintenance
Therapy for Ulcerative Colitis. N. Engl. J. Med. 2005, 353, 2462-2476.
43. Reinisch W., Sandborn W.J., Hommes D.W. i wsp.:Adalimumab for induction of clinical
remission in moderately to severely active ulcerative colitis: results of a randomised controlled
trial. Gut. 2011, 60, 780-787.
Adres do korespondencji:
Dawid Szumilas
Katedra Farmakologii, Śląski Uniwersytet Medyczny
40-752 Katowice, ul. Medyków 18
tel. 668-972-986
fax: (+48 32) 252-39-02
Pracę nadesłano: 26.03.2012 r.
Przyjęto do druku: 5.09.2012 r.
9
Prace poglądowe
Review articles
Białko p22phox oraz gen CYBA. Ich funkcja i związki z chorobami
o podłożu miażdżycowym*
The p22phox protein and the CYBA gene. Their function
and associations with atherosclerosis-related diseases
Zakład Biochemii i Genetyki Medycznej, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach
STRESZCZENIE
W organizmie człowieka każdego dnia powstają znaczne ilości reaktywnych form tlenu (RFT), głównie anionorodnika ponadtlenkowego (O2•-). RFT oprócz
istotnych i korzystnych funkcji mogą przyczyniać się do rozwoju wielu chorób, w tym tych, o podłożu miażdżycowym. Głównym źródłem O2•- w naczyniach
tętniczych są naczyniowe i fagocytarne oksydazy NADPH, będące wielopodjednostkowymi kompleksami białkowymi. Ważną rolę w funkcjonowaniu tych
enzymów pełni podjednostka p22phox kodowana przez gen CYBA (ang. cytochrome b-alpha). W ostatnich latach, w genie tym wykazano obecność
licznych wariantów polimorficznych i są to między innymi: -930A>G, -852C>G, -675A>T, -536C>T, *24A>G, 521C>T oraz 214C>T. W konsekwencji ich
odkrycia, w wielu ośrodkach badawczych na świecie, podjęto badania nad ich funkcjonalnością oraz potencjalnymi związkami z chorobami, w których
patogenezę zaangażowane są wolne rodniki. Poniższa praca ma na celu zestawienie dostępnych informacji na temat genu CYBA, funkcji jego polimorfizmów oraz ich związku z chorobami o podłożu miażdżycowym.
SŁOWA KLUCZOWE: białko p22phox, gen CYBA, Choroba Niedokrwienna Serca, Reaktywne Formy Tlenu
ABSTRACT
The significant amounts of reactive oxygen species (ROS), mainly superoxide anion (O2•-), are produced each day in the human body. ROS play many
important and beneficial functions, but they can also contribute to the development of many diseases, including those with atherosclerotic background.
Vascular and phagocytic NADPH oxidases are a multicomponent enzymatic complexes which are the main source of O2•- in the vasculature. The p22phox
subunit plays an important role in the functioning of these enzymes and is encoded by the CYBA gene (cytochrome b-alpha). In recent years, it was
shown the presence of multiple genetic polymorphisms in the CYBA gene, including variants: -930A>G, -852C>G, -675A>T, -536C>T, *24A>G, 521C>T
and 214C>T. The functional and association studies were conducted in many research centers from around the world, as a result of these findings. The
aim of the present study was to summarize of the available information on the CYBA gene, function of its polymorphisms and their associations with
atherosclerosis-related diseases.
KEY WORDS: p22phox protein, CYBA gene, Ischemic Heart Disease, Reactive Oxygen Species
Wiad Lek 2013, 66 (1), 10-17
1. Charakterystyka naczyniowych
oksydaz NADPH
1.1. Znaczenie oksydaz NADPH w fizjologii i patofizjologii
organizmu
Oksydazy NADPH są wielopodjednostkowymi kompleksami enzymatycznymi, produkującymi anionorodnik ponadtlenkowy (O2•-) z tlenu cząsteczkowego. Enzymy te pierwotnie zlokalizowano w fagocytach (fagocytarne oksydazy
NADPH) i ustalono, że ich funkcją jest obrona organizmu
przed patogenami. W wyniku aktywacji neutrofili dochodzi
do tzw. wybuchu tlenowego (ang. oxidative burst). Zjawisko to
polega na tworzeniu reaktywnych form tlenu, głównie wol-
nych rodników, które wykazują niezwykle silne właściwości
bakteriobójcze. Kaskadę syntezy reaktywnych form tlenu
inicjuje wytworzenie O2•-. Z niego powstają wolne rodniki
o większej toksyczności względem mikroorganizmów, do
których należą: nadtlenek wodoru (H2O2), będący produktem
dysmutacji O2•-, rodnik hydroksylowy, kwas podchlorawy
oraz chloraminy [1, 2]. W późniejszych latach wykazano, że
oksydazy NADPH występują także w wielu innych typach
komórek/tkanek organizmu, gdzie produkowane przez nie
wolne rodniki mogą pełnić rozliczne funkcje, uczestnicząc
między innymi w syntezie hormonów tarczycy [1], czy syntezie erytropoetyny [3].
*Projekt finansowany ze środków Śląskiego Uniwersytetu Medycznego, z tematu: KNW-1-016/10.
10
Białko p22phox oraz gen CYBA. Ich funkcja i związki z chorobami o podłożu miażdżycowym
Istotnym miejscem syntezy reaktywnych form tlenu są naczynia tętnicze, w tym duże tętnice wieńcowe i mózgowe. Naczyniowe oksydazy NADPH wykazują ekspresję w komórkach
śródbłonka, komórkach mięśni gładkich naczyń, a także w fibroblastach, kardiomiocytach i przede wszystkim fagocytach, gdzie
produkowane przez nie wolne rodniki uczestniczą w regulacji sygnalizacji wewnątrzkomórkowej, wpływając finalnie na ekspresję
licznych klas genów. Wolne rodniki stymulują wzrost, podziały
i apoptozę komórek ściany naczynia, warunkując między innymi
zachodzące w stanie fizjologicznym procesy jego przebudowy
[4, 5, 6]. Istnieje wiele dowodów na udział oksydaz NAD(P)H
w patogenezie chorób układu krwionośnego o podłożu miażdżycowym. Choć zagadnienie to było przedmiotem wcześniejszego opracowania polskojęzycznego [7], należy wspomnieć, że
O2•- osłabia relaksację naczyń zależną od tlenku azotu, uszkadza
komórki śródbłonka oraz współtowarzyszy w syntezie oxLDL
(ang. oxidized low density lipoprotein). Nadtlenoazotyn (ONOO-)
produkt reakcji O2•- z tlenkiem azotu posiada silne prooksydacyjne właściwości, modyfikując białka, lipidy i kwasy nukleinowe, co finalnie może prowadzić do uszkodzenia lub śmierci
komórki. Z kolei powstający z O2•- nadtlenek wodoru stymuluje
między innymi wzrost i proliferację miocytów naczyniowych,
a także aktywuje komórki śródbłonka między innymi poprzez
wpływ na zwiększanie ekspresji receptorów adhezyjnych na powierzchni błony oraz wydzielanie hemokin [1, 4, 7, 8, 9]. H2O2
pełni funkcje wtórnego przekaźnika, uczestnicząc w aktywacji
licznych klas kinaz białkowych, miedzy innymi kinazy ERK1/2
(ang. extracellular signal-regulated kinase 1/2), kinazy JNK (ang.
c-Jun N-terminal kinases), kinazy MAPK p38 i kinazy MAPK-1
(ang. mitogen-activated protein kinases) [7].
1.2. Skład białkowy kompleksu aktywnego oksydaz
NADPH, budowa białka p22phox
Oksydazy NADPH są wielopodjednostkowymi enzymami,
których budowa i funkcja oparte są o białka NOX (ang. NADPH
oxidase), będące podjednostkami katalitycznymi kompleksów
aktywnych. W organizmach zwierzęcych wykryto kilka ich
typów, do których należy gp91phox (NOX2) oraz jego homologi, takie jak NOX1, NOX3, NOX4 oraz NOX5. Istnieją także
tzw. podwójne oksydazy DUOX1 i DUOX2, których specyfika polega na tym, że na N-końcu posiadają pozabłonową
domenę peroksydazową i domenę wiążącą Ca2+ (EF-hands)
[1, 10]. Białka NOX różnią się między sobą dystrybucją tkankową oraz sposobem regulacji aktywności oraz ekspresji [11].
W komórkach śródbłonka oraz w miocytach naczyniowych
ekspresji podlegają NOX1, NOX2, NOX4 i NOX5. Największą
rolę w naczyniowej produkcji O2•- przypisuje się oksydazom
zawierającym NOX2, które to białko jest najsilniej eksprymowane w komórkach fagocytarnych [12, 13, 14].
W tabeli I zestawiono podjednostki pomocnicze, współtworzące kompleksy aktywne poszczególnych białek NOX. Należą do
nich p22phox, p47phox, Noxo1 (homolog p47phox), p67phox,
Noxa1 (homolog p67phox) oraz p40phox i GTP-azy Rac [12,
13, 14]. Spośród wymienionych składników większość to białka
cytoplazmatyczne, jedynie p22phox wykazuje lokalizację błonową. p22phox występuje w błonach biologicznych także w stanie
spoczynku kompleksu, tworząc wraz z białkiem NOX wzajemnie
stabilizowany kompleks, zwany cytochromem b558. Podczas ak-
Tabela I. Podjednostki kompleksów aktywnych oksydaz NADPH (na podstawie
[12-14]).
Podjednostki
współtowarzyszące
p22phox
NOX1
+
p47phox
+*
Podjednostka katalityczna
NOX2 NOX3 NOX4 NOX5
+
+
+
+
-
-
-
DUOX
-
p67phox
+**
+
-
-
-
-
p40phox
-
+
-
-
-
-
NoxO1
+*
-
+
-
-
-
+**
-
+?
-
-
-
Rac
+
+
+
-
-
-
peroksydazopodobna
-
-
-
-
-
+
NoxA1
* wymiennie p47phox lub NoxO1
** wymiennie p67phox lub NoxA1
tywacji oksydaz NADPH obserwuje się migrację podjednostek
cytoplazmatycznych do błony komórkowej i ich fuzję ze składnikami cytochromu b558, skutkującą inicjacją produkcji O2•- przez
białka NOX [1, 8, 9].
p22phox jest wspólnym i niezmiennym elementem kompleksów oksydaz NADPH, zawierających białka NOX1-NOX4,
gdzie pełni kluczową funkcję wiązania cytoplazmatycznych
składników kompleksu aktywnego [1, 7, 11, 15, 16, 17]. NOX5
oraz DUOX1/2 produkują O2•- bez udziału p22phox [9]. Łańcuch
polipeptydowy p22phox składa się z 195 reszt aminokwasowych. Oba końce białka znajdują się po cytoplazmatycznej stronie błony komórkowej. Na C-końcu (pozycje aminokwasowe
151-160) znajduje się region bogaty w prolinę (domena PRR,
ang. proline rich region), który bierze udział w oddziaływaniach
pomiędzy p22phox, a N-końcową domeną SH3 (ang. Src homology domain-3) białka p47phox. Białko p22phox posiada również
dodatkowe miejsce wiązania p47phox (w pozycji 51-63 reszt
aminokwasowych) [1, 7, 11, 15, 16, 17] i potencjalne miejsca wiązania p67phox w pozycjach aminokwasowych 81-91 i 151-160,
przy czym drugie z wymienionych miejsc jest wspólnym dla
p47phox i p67phox [15]. Białko p22phox posiada cztery hydrofobowe regiony, mogące potencjalnie wchodzić w interakcje
z błonami biologicznymi lub tworzyć przezbłonowe domeny,
których według alternatywnie zaproponowanych modeli białka
jest dwie [1, 11, 18], trzy [19] lub cztery [1, 17, 18]. Najbardziej
aktualny wydaje się jednak model zakładający obecność dwóch
domen przezbłonowych. W modelu tym, pozostałe dwa regiony hydrofobowe tworzą wewnątrzkomórkowe pętle. Jedna
z przezbłonowych domen zawiera zachowaną w ewolucji resztę
histydyny (His94), która stanowi alternatywne miejsce wiązania
hemu i pełni kluczową rolę w oddziaływaniach p22phox-NOX
oraz funkcjonowaniu cytochromu b558 [2, 18].
1.3. Czynniki modulujące aktywność oksydaz NADPH
W stanie fizjologicznym, oksydazy NADPH zlokalizowane w innych typach komórek niż fagocytarne, syntezują konstytutywnie
znacznie mniejsze ilości anionorodnika ponadtlenkowego niż
jest to obserwowane w fagocytach. Dla przykładu, śródbłonkowe i miocytarne oksydazy NADPH wykazują aktywność rzędu
1-10 % względem ich fagocytarnych odpowiedników [6]. Ekspresja
i aktywność enzymów naczyniowych oraz fagocytarnych wzrasta
11
Tomasz Nowak i wsp.
Ryc. 1. Model sekwencji promotorowej genu CYBA wraz ze wskazaniem sekwencji regulatorowych i potencjalnych miejsc wiązania czynników transkrypcyjnych.
jednak znacząco w stanie chorobowym (miażdżyca) i jest regulowana przez szeroki zakres czynników, które obejmują: czynniki
humoralne, mechaniczne i genetyczne. Do humoralnych aktywatorów oksydaz NADPH zalicza się przede wszystkim: angiotensynę II, trombinę, czynnik wzrostowy pochodzenia płytkowego
(PDGF – ang. platelet-derived growth factor), czynnik martwicy
nowotworu α (TNF-α – ang. tumor necrosis factor α), naskórkowy
czynnik wzrostu (EGF – ang. epidermal growth factor) oraz utlenione formy lipoprotein o niskiej gęstości (oxLDL). Z kolei, czynniki mechaniczne obejmują cykliczne rozciąganie oraz laminarne
i oscylacyjne ścinanie. Do czynników genetycznych modulujących działanie naczyniowych enzymów zalicza się polimorfizmy
oraz defekty genów kodujących składniki kompleksu aktywnego
[9]. Szczególnie znaczącą w tych procesach rolę przypisuje się
wariantom genu CYBA, kodującego białko p22phox. Dalsza część
bieżącego opracowania dotyczyć będzie więc budowy, regulacji
i zmienności polimorficznej genu CYBA.
2. Gen CYBA
2.1. Struktura genu CYBA
Gen CYBA kodujący ludzkie białko p22phox zlokalizowany
jest na chromosomie 16 w pozycji q24 [8, 9]. Obejmuje on 8,5
kpz i jest zbudowany z 6 egzonów i 5 intronów, które kodują
otwartą ramkę odczytu długości około 600 pz, z czego 195
kodonów (585 pz) odpowiada przyszłemu produktowi białkowemu [9, 17, 20].
Region złożony z 1173 pz, znajdujący się w kierunku 5’
powyżej kodonu ATG (miejsce inicjacji translacji), odpowiada
promotorowi genu CYBA. Na rycinie 1 przedstawiono model
sekwencji promotorowej (pierwsze 1000 pz) wraz ze wskazaniem sekwencji regulatorowych i potencjalnych miejsc wiązania czynników transkrypcyjnych [8, 21]. Spośród obecnych tu
sekwencji regulatorowych można wyróżnić konstytutywne sekwencje nieswoiste, takie jak kasety TATA i CCAC oraz licznie
reprezentowane miejsca wiązania czynnika transkrypcyjnego
SP1 (ang. specific protein 1), zawierające elementy kasety GC.
Analiza komputerowa sekwencji nukleotydowej promotora
wykazała także obecność sekwencji regulatorowych dla innych
czynników transkrypcyjnych, takich jak NF-κB (ang. nuclear
factor κB), ETS (ang. E26 transformation-specific), C/EBP (ang.
CCAAT/enhancer-binding protein) Elk1 (ang. Elk1 Oncogene),
MZF (ang. myeloid zinc finger) czy γ-interferon, zaangażowanych w regulację genów związanych ze stresem oksydacyjnym,
różnicowaniem, rozwojem i apoptozą [8]. Nie są to prawdopodobnie jedyne czynniki transkrypcyjne regulujące ekspresję
12
genu CYBA. Wykazano, że jest ona także zależna od działania
kaskady inicjowanej czynnikami JAK/STAT (ang. janus kinase/
signal transducer and activator of transcription) [22], jak też związana z aktywnością potencjalnie antyoksydacyjnego czynnika
AP1 (ang. activator protein 1) [23]. Cytozyna w pozycji -231,
w kierunku 5’ powyżej kodonu ATG, znajduje się w obrębie
miejsca wiązania NF-κB i jest miejscem inicjacji transkrypcji
genu CYBA [8].
2.2. Polimorfizmy genu CYBA
Większość składowych kompleksu oksydaz NADPH wykazuje
niewielką zmienność polimorficzną, natomiast gen CYBA posiada ich stosunkowo wiele (tab. II). Może to wynikać z jego
lokalizacji, bliskiej telomerowemu końcowi chromosomu 16,
gdzie częstość rekombinacji jest relatywnie duża, w porównaniu z regionami genomu, w których zlokalizowane są geny
kodujące pozostałe podjednostki kompleksu aktywnego [11].
Znaczną ilość polimorfizmów odnotowano wewnątrz sekwencji promotorowej (-930A>G, -852C>G, -675A>T, -536C>T), kolejne wykazano w sekwencjach egzonowych (214C>T, 549C>T)
oraz w rejonie nie podlegającym translacji końca 3’ (*24A>G).
Wymienione polimorfizmy w różnym stopniu wpływają na
funkcjonowanie i ekspresję genu CYBA, co przekłada się na
obserwowany fenotyp. W tabeli II przedstawiono przegląd
Tabela II. Polimorfizmy genu CYBA (na podstawie [9, 11])
Zamiana
Numer
Polimorfizm
aminokwasowa polimorfizmu
214 C>T
*24 A>G
521C>T
-930A>G
-852C>G
-675A>T
-536C>T
36G>A
381C>T
480A>G
512G>A
579T>G
H > Y (72)
A > V (174)
E > E (12)
R > R (127)
P > P (160)
G > E (171)
D > E (193)
rs4673
rs1049255
rs1049254
rs9932581
rs16966671
rs13306296
rs8053867
rs17354689
ss107795100
ss107795101
Częstość
genotypów
Bibliografia
w populacjach
1
kaukaskich
0.52/0.30/0.18
[9, 11]
0.38/0.32/0.30
[9, 11]
0.36/0.38/0.26
[9, 11]
0.17/0.48/0.35
[9, 57]
0.23/0.52/0.25
[4, 9]
0.004/0.126/0.87
[4, 9]
0.45/0.43/0.12
[4, 9]
[11]
[11]
[11]
[11]
[11]
* pierwszy nukleotyd regionu 3’UTR genu CYBA
1
dla homozygoty/heterozygoty/homozygoty polimorficznej (np. dla polimorfizmu 214 C>T kolejność
genotypów jest następująca: CC/CT/TT)
aktualnego piśmiennictwa dotyczącego badań funkcjonalnych
i asocjacyjnych w zakresie chorób o podłożu miażdżycowym.
Zestawione dane dotyczą głównie czterech polimorfizmów:
214C>T, -930A>G, 640A>G oraz -675A>T, występujących
w populacji kaukaskiej ze stosunkowo dużą częstością, jak też
najczęściej analizowanych. Aktualny stan wiedzy nie pozwala
na jednoznaczną interpretację roli pozostałych polimorfizmów
w funkcjonowaniu genu CYBA.
214C>T
Polimorfizm 214C>T (znany pod alternatywną nazwą jako
242C>T) jest pierwszym wykrytym wariantem polimorficznym genu CYBA, opisanym przez Dinauera i wsp. podczas jego
sekwencjonowania [24]. Zlokalizowany jest on w egzonie 4
i skutkuje niekonserwatywną substytucją histydyny do tyrozyny (potencjalny obiekt fosforylacji i oksydacji) w 72 reszcie
aminokwasowej p22phox [9, 20, 25, 26, 27]. Reszta ta wchodzi
w skład cytoplazmatycznej pętli białka, będącej regionem
ważnym dla dojrzewania NOX [11, 18].
Współcześnie prowadzone badania nad genem CYBA poszukują zależności pomiędzy zmiennością genotypową poszczególnych polimorfizmów genu, a jego ekspresją, ilością
produkowanego białka, jak też anionorodnika ponadtlenkowego. W świetle wyników tych badań polimorfizm 214C>T
nie wpływa znacząco na poziom mRNA dla p22phox [25,
28, 29], które syntezowane jest z podobną wydajnością dla
poszczególnych genotypów polimorfizmu. Wykazano jednak
podwyższone stężenie białka p22phox u nosicieli diplotypu
TT+GG, w odniesieniu do pozostałych kombinacji diplotypowych polimorfizmów 214C>T i *24A>G [28].
Najwięcej opublikowanych doniesień dotyczy wpływu genotypów polimorfizmu 214C>T na syntezę O2•- przez kompleks
oksydaz NADPH. Wyniki tych badań sugerują związek allelu
214C ze zwiększoną aktywnością oksydaz, wyrażoną wzmożoną syntezą O2•- [25, 29, 30]. I odwrotnie, w większości doniesień,
genotypy TT i CT wiązane były ze zmniejszeniem produkcji
RFT i stresu oksydacyjnego w naczyniach tętniczych [9, 25, 26,
27, 31, 32]. Według niektórych źródeł polimorfizm 214C>T nie
wpływa jednak na produkcję O2•- [33], lub odwrotnie, to allel
214T przyczynia się do zwiększonej produkcji reaktywnych
form tlenu w fagocytach [34].
Analiza gospodarki lipidowej, czynników ryzyka miażdżycy
i fenotypu klinicznego w kontekście polimorfizmu 214C>T
dostarczyły nowych wyników, często przeciwstawnych względem uzyskanych podczas badania aktywności kompleksu, ocenianej ilością produkowanego O2•-. Wykazano między innymi
znamiennie wyższe wartości stężenia cholesterolu LDL oraz
cholesterolu całkowitego w surowicy osób z genotypem TT
vs CT i CC [35]. Genotyp TT wiązany był także ze wzmożoną
oksydacją LDL, a znamiennie wyższe stężenie oxLDL wykazano u nosicieli allelu 214T (genotypy TT i CT) w odniesieniu
do homozygot CC [36, 37]. Aktualne badania dowodzą także
związku pomiędzy nosicielstwem allelu 214T, a zwiększoną
syntezą osoczowej selektyny E i rozpuszczalnej formy ICAM
(ang. inter-cellular adhesion molecule) [37], będących znanymi
markerami dysfunkcji śródbłonka. Wskazuje się też na rolę
allelu 214T w kontroli poziomu NO na terenie ściany naczyń
tętniczych i nabywaniu sodowrażliwości [38].
Redukcja napięcia ściany naczyń krwionośnych (ang. vasorelaxation), w odpowiedzi na zwiększony przepływ krwi, jest
ściśle zależna od prawidłowego funkcjonowania śródbłonka
i uwalniania NO. Istnieją liczne dowody na to, że wzrost produkcji O2•- w naczyniach tętniczych hamuje zależne od śródbłonka
rozszerzanie naczyń poprzez zmniejszenie biodostępności NO.
Wykazano, że genotyp CC związany jest z osłabieniem zależnej
od śródbłonka redukcji napięcia ściany naczyń krwionośnych,
zarówno w zdrowych, jak i objętych miażdżycą naczyniach tętniczych, a związek ten jest niezależny od współtowarzyszących
czynników ryzyka [39]. I odwrotnie genotyp TT wiązany jest
z większą rozszerzalnością naczyń krwionośnych, zwłaszcza
u ludzi z nadwagą i palaczy [40]. Z kolei, według innych źródeł,
brak związku polimorfizmu 214C>T z zależną od śródbłonka
redukcją napięcia ściany naczyń krwionośnych [41, 42]. Allel
214T był wiązany także z 3-5 razy większą stratą w średniej
wartości parametru minimalnej średnicy światła naczynia (ang.
minimum lumen diameter, MLD) [43].
Ze względu na funkcję p22phox, gen CYBA został włączony do grona „genów kandydatów” chorób o podłożu wolnorodnikowym. Od czasu odkrycia polimorfizmu 214C>T
podjęto liczne badania asocjacyjne, których tematyka koncentruje się głównie na chorobach o podłożu miażdżycowym.
Poniżej zestawiono dane pochodzące z analiz związków polimorfizmu genu CYBA z chorobami sercowo-naczyniowymi.
Uwzględnione zostały tylko te badania, w których analizowane grupy wykazywały jednorodność etniczną. Związek allelu 214T z chorobą niedokrwienną serca wykazano
w następujących populacjach: rosyjskiej [35], włoskiej [44],
hiszpańskich kobiet [28] i w populacji młodych australijczyków płci męskiej, rasy kaukaskiej [45]. Przeciwstawne
rezultaty uzyskano w populacjach: japońskiej [46] i fińskiej
[47], gdzie allel 214T rozpatrywany był jako czynnik ochronny. W populacji hiszpańskiej wykazano także związek allelu
214C z nadciśnieniem [30]. W dużej części cytowanych prac
nie wykazano związku pomiędzy polimorfizmem 214C>T,
a chorobą niedokrwienną serca, zarówno w populacjach kaukaskich, jak i azjatyckich [27, 48, 49, 50]. Związku takiego nie
wykazaliśmy także w populacji polskiej [51], jednak analiza
interakcji pomiędzy wersjami allelicznymi polimorfizmu
214C>T, a tradycyjnymi czynnikami ryzyka ChNS (choroba
niedokrwienna serca) wykazała, że allel 214T współdziała synergicznie z nikotynizmem i hipercholesterolemią w kształtowaniu ryzyka choroby, natomiast allel 214C oddziałuje
antagonistycznie, zmniejszając ryzyko wynikające z obciążenia tymi czynnikami tradycyjnymi [51]. W cytowanym
badaniu, ryzyko ChNS związane z nikotynizmem i hipercholesterolemią było prawie pięciokrotnie większe u nosicieli
allelu 214T (OR=17,88, p<0,000) w odniesieniu do nosicieli
allelu 214C (OR=3,75, p<0,000), podczas gdy w analizie nie
uwzględniającej obecności polimorfizmów kształtowało się
na poziomie pośrednim (OR=9,26, p<0,000).
*24A>G
Polimorfizm *24A>G (znany pod alternatywną nazwą jako
640A>G) jest umiejscowiony na końcu 3’ genu CYBA, w pozycji nukleotydowej 24, regionu nie podlegającego translacji
(3’UTR). Według współczesnych hipotez, wpływ polimorfi-
13
Tomasz Nowak i wsp.
zmu *24A>G na funkcję i ekspresję genu CYBA jest złożony
i zależy od interakcji regionu 3’UTR genu CYBA z innymi
miejscami genomu [11]. Polimorfizm indukuje między innymi
powstawanie pętli wewnątrzcząsteczkowych oraz kształtuje złożone interakcje z białkami regulatorowymi, co może
wpływać na tempo transkrypcji poprzez modyfikację mRNA
(przetwarzanie i stabilność transkryptu) [9, 11, 28, 31].
U heterozygot AG wykazano wzmożoną syntezę mRNA
p22phox dla transkryptów zawierających allel *24G względem transkryptów z allelem *24A [28]. Wykazano także, że
wzmożona synteza białka charakteryzuje nosicieli diplotypu
GG(*24A>G) + TT (214C>T) [28]. Dane te mogą sugerować,
że allel *24A warunkuje mniejszą aktywność genu poprzez
wpływ na stabilizację mRNA, co w konsekwencji prowadzi
do obniżenia tempa translacji [11]. Z kolei w jednej z prac
wykazano, że to allel *24G związany jest z mniejszą syntezą
mRNA [52].
Podobnie jak w przypadku polimorfizmu 214C>T, najwięcej dotychczas opublikowanych doniesień dotyczy wpływu
genotypów polimorfizmu *24A>G na syntezę O2•- przez oksydazy NADPH. Część prac wskazuje, że zwiększona synteza
anionorodnika ponadtlenkowego charakterystyczna jest dla
allelu *24G [11, 28]. Jednak inne źródła podają odwrotną zależność [33, 52, 56], lub jej całkowity brak [25, 29].
Stwierdzenie, że wysiłek fizyczny wpływa korzystnie na
organizm człowieka, także w aspekcie chorób o podłożu miażdżycowym, nie budzi kontrowersji. Wpływ ten uwidacznia się
także w odniesieniu do stresu oksydacyjnego i wiąże się ze
zmniejszoną produkcją RFT w organizmie. Badania nad polimorfizmem *24A>G, w odniesieniu do wysiłku fizycznego,
wykazały znaczny spadek poziomu TBARS (ang. thiobarbituric acid reactive substances) po treningu u nosicieli genotypów
AA i AG [31].
Prace dotyczące związków polimorfizmu *24A>G z chorobą
niedokrwienną serca są nieliczne, a ich wyniki, podobnie jak
w przypadku związków polimorfizmu 214C>T, niejednoznaczne.
W populacji hiszpańskiej wykazano, że genotyp GG jest związany
z ryzykiem ChNS [28], co potwierdzałoby wyniki większości
cytowanych powyżej analiz funkcjonalnych. W niemieckiej populacji wykazano efekt przeciwstawny [48], natomiast w populacji japońskiej nie wykazano związku polimorfizmu *24A>G
z chorobą niedokrwienną serca [46].
–930A>G
Polimorfizm -930A>G zlokalizowany jest wewnątrz promotora
w pozycji -930, licząc od kodonu ATG, w potencjalnym miejscu wiązania czynnika transkrypcyjnego C/EBP (ang. CCAAT/enhancer-binding protein). Przypuszcza się, że polimorfizm
-930A>G moduluje aktywność miejsca promotorowego, a co
za tym idzie transkrypcyjną aktywność genu, poprzez zróżnicowane wiązanie C/EBP. Wykazano, że allelem zwiększającym powinowactwo promotora do C/EBP jest allel -930G [8].
Kolejne badania dowodzą, że genotyp GG odpowiedzialny jest
za zwiększoną produkcję mRNA, białka p22phox oraz anionorodnika ponadtlenkowego [8, 9, 21], chociaż według innych
źródeł polimorfizm -930A>G nie wpływa na poziom mRNA
i ekspresję genu CYBA [29], jak też syntezę O2•- przez kompleks
aktywny [25, 29, 33].
14
Analiza polimorfizmu -930A>G w kontekście parametrów
biochemicznych i fenotypu klinicznego wskazuje na związek
genotypu GG z obniżoną produkcją NO w tętnicach [21], oraz
wyższym ciśnieniem tętniczym, skurczowym i rozkurczowym
[53, 54]. Ocena pomiaru grubości kompleksu błona wewnętrzna – błona środkowa tętnic szyjnych (ang. intima-media thickness, IMT), w odniesieniu do genotypów omawianego polimorfizmu, wskazuje na większą wartość parametru IMT w ścianie
tętnicy szyjnej u nikotynistów z genotypem GG [57]. Co ciekawe,
ten sam genotyp odpowiada za mniejszą grubość ściany tętnicy
szyjnej u osób niepalących [57].
Dotychczas nie analizowano polimorfizmu -930A>G
w kontekście związków z chorobą niedokrwienną serca. Wyniki pochodzące z analizy asocjacyjnej wskazują jednak na
obecność związków allelu -930G z nadciśnieniem tętniczym
w populacji hiszpańskiej [8, 25] oraz genotypu GG z nadciśnieniem u mężczyzn w populacji japońskiej [53]. Dane te są
więc spójne z wynikami analizy funkcjonalnej.
–675A>T
Kolejny promotorowy polimorfizm zlokalizowany jest w pozycji -675 względem kodonu ATG, w potencjalnym miejscu
wiązania czynnika transkrypcyjnego HIF-1α (ang. hypoxiainducible factor-1α) [4, 9]. Uważa się, że substytucja T do A prowadzi do eliminacji sekwencji wiążącej HIF-1α [4, 9]. Wykazano, że allel -675T związany jest z nadekspresją p22phox
w odpowiedzi na HIF-1α, podczas gdy efekt ten nie jest obserwowany w obecności allelu -675A. Allel -675T wiązany
jest także z podwyższoną aktywnością oksydazy NADPH
i produkcją anionorodnika ponadtlenkowego, a genotyp TT
z wyższymi wartościami ciśnienia tętniczego krwi i większą
grubością kompleksu intima-media w ścianie tętnicy szyjnej
[4, 9]. W populacji hiszpańskiej allel -675T wykazuje związek
z nadciśnieniem tętniczym [4, 9].
Na temat funkcjonalności pozostałych polimorfizmów brak
wystarczających danych literaturowych. Wyjątek stanowi polimorfizm 521C>T (znany pod alternatywną nazwą jako 549C>T).
Wykazano, że obecność allelu 521T koreluje ze zwiększoną produkcją RFT [11], chociaż prawdopodobnie jego warianty genotypowe nie przekładają się bezpośrednio na ekspresję białka p22phox
[18]. Wiadomo także, że polimorfizm -852C>G nie jest związany
z nadciśnieniem tętniczym w populacji hiszpańskiej [4, 9], jak też
z niewydolnością nerek w populacji japońskiej [55], a polimorfizm
-536C>T nie kształtuje ryzyka nadciśnienia tętniczego [4, 9]. Do
oceny funkcjonalności pozostałych polimorfizmów genu CYBA
oraz ich wpływu na ryzyko chorób o podłożu miażdżycowym
potrzebne są więc dalsze badania.
2.3. Haplotypy
Większość opublikowanych prac dotyczących genu CYBA nie
zajmuje się badaniem haplotypów, skupiając się na analizie
pojedynczych polimorfizmów w odniesieniu do ich funkcjonalności lub możliwych związków z fenotypem klinicznym lub konkretną jednostką chorobową. Wyniki z analizy
haplotypów w kontekście cech wzmiankowanych powyżej
często odbiegają od danych uzyskanych w badaniach cząstkowych nad pojedynczymi polimorfizmami. Wykazano, że
haplotyp 214C, 521C, *24A warunkuje zmniejszoną produk-
cję RFT, z kolei obecność alleli 214C, 521T, *24G wiąże się
z większą produkcją reaktywnych form tlenu [11]. Wyniki tych
badań potwierdzają inne doniesienia, wg których diplotyp
214C(CC)/*24A(AA) charakteryzuje się mniejszą produkcją
RFT i obniżoną ekspresją p22phox [28] jak również redukcją stężenia TBARS po treningu [31]. Z kolei w badaniach,
uwzględniających polimorfizm -930A>G, wykazano, że diplotyp -930G/214C charakteryzuje się podwyższoną produkcją
anionorodnika ponadtlenkowego w porównaniu z innymi
diplotypami [30]. Według innych danych w haplotypach polimorfizmów 214C>T, -930A>G i 640A>G allel 214C zwiększa
istotnie poziom produkowanego O2•- w każdym haplotypie,
w którym występuje, niezależnie od tła genetycznego pozostałych alleli współtworzących poszczególne haplotypy [29].
Podsumowanie
Wnioski płynące z bieżącego zestawienia danych literaturowych, dotyczących funkcji polimorfizmów genu CYBA
w patogenezie chorób o podłożu miażdżycowym, wydają się
niejednoznaczne. Podobny problem dotyczy wyników badań
asocjacyjnych, które nie dają jasnego obrazu na temat roli
polimorfizmu 214C>T w kształtowaniu ryzyka choroby niedokrwiennej serca oraz jednostek pochodnych. Przyczyny niezgodności badań związków mogą wynikać z kilku powodów.
Do najważniejszych można z pewnością zaliczyć: różnice etniczne badanych populacji, różnice populacyjne w dystrybucji
współtowarzyszących czynników ryzyka i wreszcie odmienne
kryteria doboru grup pacjentów i kontrolnych.
Bez wątpienia, istnieją liczne dowody na udział polimorfizmów genu CYBA w kształtowaniu osobniczej zmienności w zakresie statusu oksydacyjno-redukcyjnego. Minusem większości
opublikowanych prac funkcjonalnych, jak i asocjacyjnych, jest
jednak zawężenie badań do analizy pojedynczych wariantów
polimorficznych. Tego typu podejście nie uwzględnia wpływu
alleli polimorfizmów współtworzących konkretne haplotypy na
mierzalny efekt końcowy (np. produkcję O2•- czy ekspresję genu).
Zwiększona biodostępność reaktywnych form tlenu, choć kształtowana przez osobnicze predyspozycje wykazujące genetyczne
zróżnicowanie, jest także, a może przede wszystkim, wynikiem
chronicznej ekspozycji na główne, klasyczne czynniki ryzyka
miażdżycy, takie jak nikotynizm, hipercholesterolemia czy nadciśnienie. Analiza pozbawiona kontekstu współtowarzyszących,
klasycznych czynników ryzyka choroby wydaje się wiec niepełna. Warto tutaj nadmienić, że wszystkie wymienione powyżej
czynniki (ale także cukrzyca i nadwaga), wpływają znacząco na
aktywność oksydaz NADPH, która wzrasta wprost proporcjonalnie do ilości czynników współtowarzyszących [6, 9]. Co więcej,
istnieje wiele innych, udokumentowanych interakcji pomiędzy
oksydazami NADPH, a tradycyjnymi czynnikami ryzyka, które
wykazują charakter pozytywnego sprzężenia zwrotnego. Do
nich należą między innymi; wzmożona ekspresja podjednostek
oksydaz, indukowana cholesterolem całkowitym, LDL i oxLDL
[35], czy współudział O2•- w tworzeniu oxLDL [36, 37]. Wykazano
także, że statyny obniżają syntezę O2•-, ekspresję NOX2 i p22phox
[8], oraz formowanie kompleksu aktywnego [13]. Istnieje więc
uzasadnione przypuszczenie, że niektóre warianty polimorficzne
i/lub haplotypowe genu CYBA modulują odpowiedź organizmu na obecność tradycyjnych czynników ryzyka miażdżycy,
a zależny od nich efekt fenotypowy ujawnia się tylko w określonych warunkach, u osób z grupy wysokiego ryzyka, sprzyjając
nadekspresji genu CYBA oraz zwiększonej produkcji wolnych
rodników. Ze względu na cząstkową wiedzę dotyczącą wariantów
genotypowych genu CYBA, oraz ich interakcji z czynnikami
tradycyjnymi, wyjaśnienie tych niejasności wymaga dalszych
badań podstawowych oraz asocjacyjnych.
Wykaz skrótów
ChNS – Choroba Niedokrwienna Serca (ang. Ischemic
Heart Disease),
CYBA – cytochrom b alfa (ang. cytochrome b-alpha),
ICAM – międzykomórkowa cząsteczka adhezyjna (ang.
inter-cellular adhesion molekule),
IMT – grubość kompleksu błona wewnętrzna – błona
środkowa tętnic szyjnych (ang. intima-media
thickness),
MLD – minimalna średnica światła naczynia (ang. minimum lumen diameter),
NF-κB – czynnik jądrowy – κB (ang. nuclear factor – κB),
NOX – oksydaza NADPH (ang. NADPH oxidase),
oxLDL– utlenione lipoproteiny niskiej gęstości (ang. oxidized low density lipoproteid),
RFT – Reaktywne Formy Tlenu (ang. Reactive Oxygen
Species),
SH3 – domena homologiczna z Src-3 (ang. Src homology
domain-3)
Piśmiennictwo
1. Sumimoto H., Miyano K., Takeya R.: Molecular composition and regulation of the Nox family
NAD(P)H oxidases. Biochem Biophys. Res. Commun. 2005, 338(1), 677-686.
2. Davis A.R., Mascolo P.L., Bunger P.L., Sipes K.M., Quinn M.T.: Cloning and sequencing of the
bovine flavocytochrome b subunit proteins, gp91-phox and p22-phox: comparison with other
known flavocytochrome b sequences. J. Leukoc. Biol. 1998, 64(1), 114-123.
3. Doi K., Noiri E., Nakao A., Fujita T., Kobayashi S., Tokunaga K.: Haplotype analysis of NAD(P)
H oxidase p22 phox polymorphisms in end-stage renal disease. J. Hum. Genet. 2005, 50(12),
641-647.
4. Moreno M.U., San Jose G., Fortuno A., Beloqui O., Redon J., Chaves F.J., Corella D., Diez
J., Zalba G.: A novel CYBA variant, the -675A/T polymorphism, is associated with essential
hypertension. J. Hypertens. 2007, 25(8), 1620-1626.
5. Griendling K.K., Sorescu D., Ushio-Fukai M.: NAD(P)H oxidase: role in cardiovascular biology
and disease. Circ. Res. 2000, 86(5), 494-501.
6. Lassegue B., Clempus R.E.: Vascular NAD(P)H oxidases: specific features, expression, and
regulation. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2003, 285(2), R277-297.
7. Niemiec P., Żak I.: Naczyniowe oksydazy NAD(P)H – znaczenie w patogenezie miażdżycy.
Postępy Biochemii. 2005, 51(1), 1-11.
8. Moreno M.U., San Jose G., Orbe J., Paramo J.A., Beloqui O., Diez J., Zalba G.: Preliminary
characterisation of the promoter of the human p22(phox) gene: identification of a new polymorphism associated with hypertension. FEBS Lett. 2003, 542(1-3), 27-31.
9. San Jose G., Fortuno A., Beloqui O., Diez J., Zalba G.: NADPH oxidase CYBA polymorphisms,
oxidative stress and cardiovascular diseases. Clin. Sci. (Lond). 2008, 114(3), 173-182.
10. Dworakowski R., Alom-Ruiz S.P., Shah A.M.: NADPH oxidase-derived reactive oxygen species
in the regulation of endothelial phenotype. Pharmacol. Rep. 2008, 60(1), 21-28.
11. Bedard K., Attar H., Bonnefont J., Jaquet V., Borel C., Plastre O., Stasia M.J., Antonarakis S.E.,
Krause K.H.: Three common polymorphisms in the CYBA gene form a haplotype associated with
decreased ROS generation. Hum. Mutat. 2009, 30(7), 1123-1133.
12. Cohen R.A., Tong X.: Vascular oxidative stress: the common link in hypertensive and diabetic
vascular disease. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2010, 55(4), 308-316.
15
Tomasz Nowak i wsp.
13. Lassegue B., Griendling K.K.: NADPH oxidases: functions and pathologies in the vasculature.
Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2010, 30(4), 653-661.
14. Montezano A.C., Burger D., Ceravolo G.S., Yusuf H., Montero M., Touyz R.M.: Novel Nox
homologues in the vasculature: focusing on Nox4 and Nox5. Clin. Sci. (Lond). 2011, 120(4),
131-141.
15. Dahan I., Issaeva I., Gorzalczany Y., Sigal N., Hirshberg M., Pick E.: Mapping of functional domains in the p22(phox) subunit of flavocytochrome b(559) participating in the
assembly of the NADPH oxidase complex by “peptide walking”. J. Biol. Chem. 2002, 277(10),
8421-8432.
16. Parkos C.A., Dinauer M.C., Walker L.E., Allen R.A., Jesaitis A.J., Orkin S.H.: Primary structure
and unique expression of the 22-kilodalton light chain of human neutrophil cytochrome b. Proc.
Natl. Acad. Sci. U S A. 1988, 85(10), 3319-3323.
17. Rae J., Noack D., Heyworth P.G., Ellis B.A., Curnutte J.T., Cross A.R.: Molecular analysis of
9 new families with chronic granulomatous disease caused by mutations in CYBA, the gene
encoding p22(phox). Blood. 2000, 96(3), 1106-1112.
18. Zhu Y., Marchal C.C., Casbon A.J., Stull N., von Löhneysen K., Knaus U.G., Jesaitis A.J.,
McCormick S., Nauseef W.M., Dinauer M.C.: Deletion mutagenesis of p22phox subunit of
flavocytochrome b558: identification of regions critical for gp91phox maturation and NADPH
oxidase activity. J. Biol. Chem. 2006, 281(41), 30336-30346.
19. Taylor R.M., Burritt J.B., Baniulis D., Foubert T.R., Lord C.I., Dinauer M.C., Parkos C.A.,
Jesaitis A.J.: Site-specific inhibitors of NADPH oxidase activity and structural probes of flavocytochrome b: characterization of six monoclonal antibodies to the p22phox subunit. J. Immunol.
2004, 173(12), 7349-7357.
20. Soccio M., Toniato E., Evangelista V., Carluccio M., De Caterina R.: Oxidative stress and
cardiovascular risk: the role of vascular NAD(P)H oxidase and its genetic variants. Eur. J. Clin.
Invest. 2005, 35(5), 305-314.
21. San Jose G., Moreno M.U., Olivan S., Beloqui O., Fortuno A., Diez J., Zalba G.: Functional
effect of the p22phox -930A/G polymorphism on p22phox expression and NADPH oxidase
activity in hypertension. Hypertension. 2004, 44(2), 163-169.
22. Manea A., Tanase L.I., Raicu M., Simionescu M.: JAK/STAT signaling pathway regulates nox1
and nox4-based NADPH oxidase in human aortic smooth muscle cells. Arterioscler. Thromb. Vasc.
Biol. 2010, 30(1), 105-112.
23. Manea A., Manea S.A., Gafencu A.V., Raicu M., Simionescu M.: AP-1-dependent transcriptional regulation of NADPH oxidase in human aortic smooth muscle cells: role of p22phox
subunit. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2008, 28(5), 878-885.
24. Dinauer M.C., Pierce E.A., Bruns G.A., Curnutte J.T., Orkin S.H.: Human neutrophil cytochrome
b light chain (p22-phox). Gene structure, chromosomal location, and mutations in cytochrome-negative autosomal recessive chronic granulomatous disease. J. Clin. Invest. 1990, 86(5), 1729-1737.
25. Wyche K.E., Wang S.S., Griendling K.K., Dikalov S.I., Austin H., Rao S., Fink B., Harrison
D.G., Zafari A.M.: C242T CYBA polymorphism of the NADPH oxidase is associated with reduced
respiratory burst in human neutrophils. Hypertension. 2004, 43(6), 1246-1251.
26. Guzik T.J., West N.E., Black E., McDonald D., Ratnatunga C., Pillai R., Channon K.M.:
Functional effect of the C242T polymorphism in the NAD(P)H oxidase p22phox gene on vascular
superoxide production in atherosclerosis. Circulation. 2000, 102(15), 1744-1747.
27. Spence M.S., McGlinchey P.G., Patterson C.C., Allen A.R., Murphy G., Bayraktutan U.,
Fogarty D.G., Evans A.E., McKeown P.P.: Investigation of the C242T polymorphism of NAD(P)
H oxidase p22 phox gene and ischaemic heart disease using family-based association methods.
Clin. Sci. (Lond). 2003, 105(6), 677-682.
28. Macias-Reyes A., Rodriguez-Esparragon F., Caballero-Hidalgo A., Hernandez-Trujillo Y.,
Medina A., Rodriguez-Perez J.C.: Insight into the role of CYBA A640G and C242T gene variants
and coronary heart disease risk. A case-control study. Free Radic. Res. 2008, 42(1), 82-92.
29. Mehranpour P., Wang S.S., Blanco R.R., Li W., Song Q., Lassegue B., Dikalov S.I., Austin
H., Zafari A.M.: The C242T CYBA polymorphism as a major determinant of NADPH oxidase
activity in patients with cardiovascular disease. Cardiovasc Hematol Agents Med. Chem. 2009,
7(3), 251-259.
30. Moreno M.U., San Jose G., Fortuno A., Beloqui O., Diez J., Zalba G.: The C242T CYBA polymorphism of NADPH oxidase is associated with essential hypertension. J. Hypertens. 2006,
24(7), 1299-1306.
16
31. Park J.Y., Ferrell R.E., Park J.J., Hagberg J.M., Phares D.A., Jones J.M., Brown M.D.: NADPH
oxidase p22phox gene variants are associated with systemic oxidative stress biomarker responses
to exercise training. J. Appl. Physiol. 2005, 99(5), 1905-1911.
32. Corsetti J.P., Ryan D., Moss A.J., Zareba W., Sparks C.E.: NAD(P)H oxidase polymorphism
(C242T) and high HDL cholesterol associate with recurrent coronary events in postinfarction
patients. Atherosclerosis. 2008, 196(1), 461-468.
33. Schirmer M., Hoffmann M., Kaya E., Tzvetkov M., Brockmoller J.: Genetic polymorphisms
of NAD(P)H oxidase: variation in subunit expression and enzyme activity. Pharmacogenomics
J. 2008, 8(4), 297-304.
34. Shimo-Nakanishi Y., Hasebe T., Suzuki A., Mochizuki H., Nomiyama T., Tanaka Y.,
Nagaoka I., Mizuno Y., Urabe T.: Functional effects of NAD(P)H oxidase p22(phox) C242T
mutation in human leukocytes and association with thrombotic cerebral infarction. Atherosclerosis. 2004, 175(1), 109-115.
35. Nikitin A.G., Chistiakov D.A., Minushkina L.O., Zateyshchikov D.A., Nosikov V.V.: Association
of the CYBA, PPARGC1A, PPARG3, and PPARD gene variants with coronary artery disease and
metabolic risk factors of coronary atherosclerosis in a Russian population. Heart Vessels. 2010,
25(3), 229-236.
36. Nakano T., Matsunaga S., Nagata A., Maruyama T.: NAD(P)H oxidase p22phox Gene C242T
polymorphism and lipoprotein oxidation. Clin. Chim. Acta. 2003, 335(1-2), 101-107.
37. Ueno T., Watanabe H., Fukuda N., Tsunemi A., Tahira K., Matsumoto T., Takayama T.,
Chiku M., Saito S., Sato Y., Hirayama A., Matsumoto K., Soma M.: Influence of genetic
polymorphisms in oxidative stress related genes and smoking on plasma MDA-LDL, soluble
CD40 ligand, E-selectin and soluble ICAM1 levels in patients with coronary artery disease.
Med. Sci. Monit. 2009, 15(7), CR341-348.
38. Castejon A.M., Bracero J., Hoffmann I.S., Alfieri A.B., Cubeddu L.X.: NAD(P)H oxidase
p22phox gene C242T polymorphism, nitric oxide production, salt sensitivity and cardiovascular
risk factors in Hispanics. J. Hum. Hypertens. 2006, 20(10), 772-779.
39. Schachinger V., Britten M.B., Dimmeler S., Zeiher A.M.: NADH/NADPH oxidase p22 phox
gene polymorphism is associated with improved coronary endothelial vasodilator function. Eur.
Heart J. 2001, 22(1), 96-101.
40. Fan M., Raitakari O.T., Kahonen M., Juonala M., Hutri-Kahonen N., Marniemi J., Rontu R.,
Porsti I., Viikari J., Lehtimaki T.: CYBA C242T gene polymorphism and flow-mediated vasodilation in a population of young adults: the Cardiovascular Risk in Young Finns Study. J. Hypertens.
2007, 25(7), 1381-1387.
41. Schneider M.P., Hilgers K.F., Huang Y., Delles C., John S., Oehmer S., Schmieder R.E.:
The C242T p22phox polymorphism and endothelium-dependent vasodilation in subjects with
hypercholesterolaemia. Clin. Sci. (Lond). 2003, 105(1), 97-103.
42. Fricker R., Hesse C., Weiss J., Tayrouz Y., Hoffmann M.M., Unnebrink K., Mansmann U.,
Haefeli W.E.: Endothelial venodilator response in carriers of genetic polymorphisms involved
in NO synthesis and degradation. Br. J. Clin. Pharmacol. 2004, 58(2), 169-177.
43. Cahilly C., Ballantyne C.M., Lim D.S., Gotto A., Marian A.J.: A variant of p22(phox), involved
in generation of reactive oxygen species in the vessel wall, is associated with progression of
coronary atherosclerosis. Circ. Res. 2000, 86(4), 391-395.
44. Nasti S., Spallarossa P., Altieri P., Garibaldi S., Fabbi P., Polito L., Bacino L., Brunelli M.,
Brunelli C., Barsotti A., Ghigliotti G.: C242T polymorphism in CYBA gene (p22phox) and
risk of coronary artery disease in a population of Caucasian Italians. Dis. Markers. 2006, 22(3),
167-173.
45. Cai H., Duarte N., Wilcken D.E., Wang X.L.: NADH/NADPH oxidase p22 phox C242T polymorphism and coronary artery disease in the Australian population. Eur. J. Clin. Invest. 1999,
29(9), 744-748.
46. Inoue N., Kawashima S., Kanazawa K., Yamada S., Akita H., Yokoyama M.: Polymorphism
of the NADH/NADPH oxidase p22 phox gene in patients with coronary artery disease. Circulation.
1998, 97(2), 135-137.
47. Fan M., Kahonen M., Rontu R., Lehtinen R., Viik J., Niemi M., Nieminen T., Niemela K.,
Porsti I., Koobi T., Turjanmaa V., Lehtimaki T.: The p22phox C242T gene polymorphism is
associated with a reduced risk of angiographically verified coronary artery disease in a highrisk Finnish Caucasian population. The Finnish Cardiovascular Study. Am. Heart J. 2006, 152(3),
538-542.
48. Gardemann A., Mages P., Katz N., Tillmanns H., Haberbosch W.: The p22 phox A640G gene
polymorphism but not the C242T gene variation is associated with coronary heart disease in
younger individuals. Atherosclerosis. 1999, 145(2), 315-323.
49. Saha N., Sanghera D.K., Kamboh M.I.: The p22 phox polymorphism C242T is not associated with CHD risk in Asian Indians and Chinese. Eur. J. Clin. Invest. 1999, 29(12),
999-1002.
50. Mata-Balaguer T., de la Herrán R., Ruiz-Rejón C., Ruiz-Rejón M., Garrido-Ramos
M.A., Ruiz-Rejón F.: Angiotensin-converting enzyme and p22(phox) polymorphisms
and the risk of coronary heart disease in a low-risk Spanish population. Int. J. Cardiol.
2004, 95(2-3), 145-151.
51. Niemiec P., Zak I., Wita K.: The 242T variant of the CYBA gene polymorphism increases the risk
of coronary artery disease associated with cigarette smoking and hypercholesterolemia. Coron.
Artery Dis. 2007, 18(5), 339-346.
52. Hoffmann M., Schirmer M.A., Tzvetkov M.V., Kreuz M., Ziepert M., Wojnowski L., Kube D.,
Pfreundschuh M., Trümper L., Loeffler M., Brockmoller J.: A functional polymorphism in
the NAD(P)H oxidase subunit CYBA is related to gene expression, enzyme activity, and outcome
in non-Hodgkin lymphoma. Cancer Res. 2010, 70(6), 2328-2338.
53. Kokubo Y., Iwai N., Tago N., Inamoto N., Okayama A., Yamawaki H., Naraba H., Tomoike H.:
Association analysis between hypertension and CYBA, CLCNKB, and KCNMB1 functional polymorphisms in the Japanese population--the Suita Study. Circ. J. 2005, 69(2), 138-142.
54. Xaplanteris P., Vlachopoulos C., Baou K., Vassiliadou C., Dima I., Ioakeimidis N.,
Stefanadis C.: The effect of p22(phox) -930A/G, A640G and C242T polymorphisms of
NADPH oxidase on peripheral and central pressures in healthy, normotensive individuals.
Hypertens Res. 2010, 33(8), 814-818.
55. Doi K., Noiri E., Nakao A., Fujita T., Kobayashi S., Tokunaga K.: Haplotype analysis of NAD(P)
H oxidase p22 phox polymorphisms in end-stage renal disease. J. Hum. Genet. 2005, 50(12),
641-647.
56. Hoffmann M., Schirmer M., Tzvetkov M., Brockmoeller J.: Activity of NAD(P)H oxidase in
relation to genotypes: comprehensive genetic mapping of single nucleotide polymorphisms
(SNPs) in the p22(phox) subunit. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2009, 47(1), 41-43.
57. Fan M., Raitakari O.T., Kahonen M., Juonala M., Hutri-Kahonen N., Porsti I., Viikari J.,
Lehtimaki T.: The association between cigarette smoking and carotid intima-media thickness
is influenced by the -930A/G CYBA gene polymorphism: the Cardiovascular Risk in Young Finns
Study. Am. J. Hypertens. 2009, 22(3), 281-287.
Tomasz Nowak
Zakład Biochemii i Genetyki Medycznej
Komunikat prasowy
„Program Recepta” chroni przed skutkami niekorzystnych umów z NFZ
Lekarze ubezpieczają się od ryzyka kar, które mogą otrzymać od Narodowego Funduszu Zdrowia za błędnie wystawione recepty.
W odpowiedzi na sygnały otrzymywane od lekarzy i lekarzy dentystów w kwestii ryzyk wynikających z wejścia w życie Zarządzenia Prezesa NFZ 38/2012/DGL, April Polska Medbroker
przygotował program ubezpieczeniowy w celu ochrony przed karami NFZ.
Ochrona lekarza przed NFZ
– Sygnały docierały do nas od samych lekarzy, którzy dowiadywali się, czy jest możliwa
ochrona prawna przed konkretnym zagrożeniem, jakim okazał się w kwestii refundacji NFZ –
mówi Sławomir Apelski, prezes April Polska Medbroker. – Lekarze w trakcie zapoznawania
się z naszym produktem ubezpieczeniowym „Prawnik dla lekarza”, zapewniającym im opiekę
prawną, pytali, czy jest możliwa podobna ochrona tylko przed działaniami NFZ-u. To był ostateczny sygnał, że potrzebują takiego ubezpieczenia, by wykonywać swój zawód bez stresu,
czy recepta jest poprawnie wypisana, według NFZ – dodaje Apelski.
Prace nad „Programem Recepta” rozpoczęły się już na początku 2012 r. na zlecenie Naczelnej rady Lekarskiej. W jego opracowanie zaangażowani byli także mec. Maciej Dittmajer
i mec. Marek Opiela z kancelarii Dittmajer i Wspólnicy.
– Jeśli przy wystawianiu recept zostaną naruszone przez lekarza obowiązki, wynikające
z umowy z NFZ, może on ponieść skutki finansowe – wyjaśnia mec. Marek Opiela z kancelarii
Dittmajer i Wspólnicy, współtwórca „Programu Recepta”. – Oznacza to, że NFZ może naliczyć
wówczas kary umowne, a także dochodzić odszkodowania od lekarza. Przedmiotowe ubezpieczenie chroni lekarza w przypadku zastosowania sankcji przez NFZ – dodaje.
„Program Recepta” obejmuje pokrycie kar umownych, wynikających z decyzji NFZ, w tym
praw regresowych pracodawcy w stosunku do zatrudnionego lekarza i lekarza dentysty
(zakres ochrony jest zawarty w warunkach ubezpieczenia).
Ubezpieczenie zapewnia także lekarzowi i lekarzowi dentyście pokrycie szkody dochodzonej przez NFZ na drodze postępowania sądowego, finansowanie prawnej ochrony i reprezentację w sporze z NFZ, bezpłatne korzystanie z Centrum Informacji Prawnej
w kwestiach dotyczących stosunków z NFZ (czyli opinii, procedur kontroli, aktów prawnych,
wzorów pism i dokumentów itp.).
Ubezpieczenie grupowe lub indywidualne
„Program Recepta” jest oparty na systemie grupowego ubezpieczenia. Lekarze i lekarze
dentyści zachowują dobrowolność przystąpienia do programu. Mają także możliwość do
jego indywidualnego rozszerzenia, czyli podniesienia podstawowej sumy ubezpieczenia.
Składka w programie organizowanym przez Okręgowe Izby Lekarskie zależy od liczebności
przystępującej do niego grupy. W przypadku, gdy Okręgowa Izba Lekarska, której członkiem
jest lekarz lub lekarz dentysta, nie organizuje programu albo nie uzyska minimalnej,
wymaganej ilości członków tworzących grupę, lekarz i lekarz dentysta będzie miał możliwość przystąpienia do ogólnopolskiego programu, gdzie organizatorem jest APRIL Polska
Medbroker (więcej: www.medbroker.pl/pl_s78,program_recepta.htm).
– Coraz większa liczba lekarzy i lekarzy dentystów szuka informacji o „Programie Recepta”.
Zgłaszają się do nas indywidualnie, zapoznają się z warunkami ubezpieczenia i stopniowo
wykupują ubezpieczenia – mówi Sławomir Apelski.
APRIL Polska Medbroker
Ilona Szumicka – Pełnomocnik Zarządu ds. PR
[email protected]
17
Prace poglądowe
Review articles
Hypoparathyroidism: the present state of art
Robert Krysiak, Gabriela Handzlik-Orlik, Agnieszka Kędzia, Grzegorz Machnik, Bogusław Okopień
Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej, Katedra Farmakologii, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach
STRESZCZENIE
Niedoczynność przytarczyc jest wynikiem zmniejszonej sekrecji parathormonu lub upośledzonego działania tego hormonu na poziomie tkanek docelowych.
Chociaż uważana za rzadkie schorzenie, wydaje się występować znacznie częściej niż jest rozpoznawana. U większości chorych niedoczynność przytarczyc
pozostaje powikłaniem operacji w obrębie szyi. Wzrasta jednak liczba przypadków o podłożu autoimmunologicznym, przy czym u niektórych chorych mogą
one współwystępować z innymi chorobami autoimmunologicznymi. Ponieważ przytarczyce są niezbędne do życia i utrzymania homeostazy, nierozpoznana
lub rozpoznana błędnie jako inne schorzenie niedoczynność przytarczyc, może stanowić poważne zagrożenie dla zdrowia chorego, gdyż jej obecność
wiąże się ze zwiększeniem chorobowości i śmiertelności wśród dotkniętych procesem chorobowym pacjentów. Konsekwencje kliniczne niedoboru lub
nieprawidłowego działania parathormonu są wielokierunkowe i obejmują zwiększoną pobudliwość komórek nerwowych, parestezje, skurcze mięśniowe,
tężyczkę, drgawki, zaćmę, osłabienie szkliwa zębów, łamliwość paznokci oraz zwapnienia jąder podstawy. U niektórych osób objawy mogą być jednak
nieswoiste i w tych przypadkach rozpoznanie można łatwo przeoczyć. W badaniach dodatkowych zwraca uwagę hipokalcemia, hipofosfatemia oraz – za
wyjątkiem rzekomej niedoczynności przytarczyc – nieprawidłowo niskie stężenie PTH. Leczenie obejmuje podawanie preparatów wapnia oraz czynnych
analogów witaminy D. Celem naszej pracy było krytyczne omówienie przyczyn, obrazu klinicznego, diagnostyki i leczenia niedoczynności przytarczyc oraz
dostarczenie Czytelnikowi zaleceń praktycznych dotyczących postępowania w tym schorzeniu.
SŁOWA KLUCZOWE: niedoczynność przytarczyc, etiopatogeneza, obraz kliniczny, diagnostyka, leczenie
ABSTRACT
Hypoparathyroidism is a result of reduced secretion or impaired action of parathyroid hormone (PTH). Although considered a rare condition, hypoparathyroidism seems to occur much more frequently than reported. In most cases, hypoparathyroidism remains a complication of neck surgery. However, there is
a growing incidence of the autoimmune form of hypoparathyroidism, which may occur in combination with other autoimmune diseases. As parathyroid
glands are necessary to sustain life and maintain homeostasis, undetected or misdiagnosed hypoparathyroidism may pose a significant threat to health
outcomes, as its presence may increase morbidity and mortality in affected individuals. The clinical consequences of PTH deficiency or impaired receptor
action are multidirectional and include nervous hyperexcitability, paresthesias, cramps, tetany, hyperreflexia, convulsions, cataract, weakened tooth
enamel, brittle nails and basal ganglia calcifications. In some patients, however, its manifestation may be non-specific, and in these cases the correct
diagnosis may be easily missed. Laboratory measurements show hypocalcemia, hyperphosphatemia, and, with the exception of pseudohypoparathyroidism,
inappropriately low or undetectable PTH levels. Treatment consists of oral calcium supplementation and vitamin D derivatives. In this review article, we
discuss the causes, clinical picture, diagnosis and treatment of hypoparathyroidism and provide the reader with some practical guidance concerning
dealing with a patient suffering from this disorder.
KEY WORDS: hypoparathyroidism, etiopathogenesis, clinical picture, diagnosis, treatment
Wiad Lek 2013, 66 (1), 18-29
WSTĘP
Niedoczynność przytarczyc obejmuje grupę schorzeń,
u podłoża których leży pierwotny lub wtórny defekt sekrecji parathormonu (PTH), wytwarzanie PTH o zmniejszonej
aktywności biologicznej oraz oporność tkanek na działanie
powyższego hormonu [1, 2]. W oparciu o podłoże odpowiedzialne za niedoczynność przytarczyc jest ona dzielona na
niedoczynność pierwotną, wtórną oraz rzekomą. Pomimo
kardynalnej roli przytarczyc w regulacji gospodarki wap-
18
niowo-fosforanowej zastanawia niewielka liczba opracowań
poświęconych niedoczynności tych gruczołów. W przeciwieństwie do większości innych chorób gruczołów wydzielania wewnętrznego brakuje danych epidemiologicznych,
oceniających: częstość tego schorzenia, względną częstość
jego występowania u kobiet i mężczyzn, wiek, w którym
schorzenie to się najczęściej rozwija, jak również odległe
skutki zdrowotne związane z długotrwałym niedoborem
PTH i wapnia.
W niniejszej pracy przedstawiamy patogenezę, symptomatologię, diagnostykę i leczenie niedoczynności przytarczyc,
ze zwróceniem szczególnej uwagi na wyniki badań ostatnich
lat, które dostarczyły nowych danych na temat mechanizmów
kontrolujących procesy wytwarzania PTH oraz jego działania
na poziomie tkanek docelowych.
PIERWOTNA NIEDOCZYNNOŚĆ PRZYTARCZYC
Etiopatogeneza
Najczęstszą przyczyną niedoczynności przytarczyc jest ich
uszkodzenie w wyniku operacji. W ostatnich latach wzrasta
rola niedoczynności przytarczyc o podłożu autoimmunologicznym [1, 2]. Pozostałe podane poniżej schorzenia za wyjątkiem zespołu podniebienno-sercowo-twarzowego znacznie
rzadziej doprowadzają do niedostatecznej sekrecji PTH.
Pooperacyjna niedoczynność przytarczyc
Ocenia się, że pooperacyjne uszkodzenie przytarczyc rozwija
się u 0,5-6,6 % wszystkich osób poddawanych operacji w obrębie szyi [3]. Wydaje się stanowić około 80-85 % wszystkich
przypadków niedoczynności przytarczyc [4, 5]. Z uwagi na
kilkukrotnie większą częstość schorzeń tarczycy u kobiet,
jatrogenna niedoczynność przytarczyc rozwija się u nich kilka razy częściej niż u mężczyzn [4]. Należy podkreślić, że
pooperacyjna dysfunkcja tych gruczołów jest tylko niekiedy
konsekwencją usunięcia tkanki przytarczyc, najczęściej zaś
wynika z rozwoju zaburzeń unaczynienia przytarczyc [6].
Ryzyko pooperacyjnej niedoczynności przytarczyc zależy od
doświadczenia osoby operującej, zakresu zabiegu oraz choroby wyjściowej [5]. Jest ono tym większe im bardziej radykalny charakter ma zabieg i dlatego ryzyko jest szczególnie
wysokie w przypadku operacji z powodu raka [6]. Jest ono
również zwiększone u osób z wolem guzowatym oraz chorobą
Gravesa-Basedowa [5]. U osób operowanych z powodu nadczynności przytarczyc ryzyko to wzrasta w przypadku braku
przeprowadzania diagnostyki obrazowej przed zabiegiem [3].
Ponadto zwiększone ryzyko jatrogennej niedoczynności przytarczyc obserwuje się u osób z reoperacjami w obrębie szyi
[5]. U części chorych niedoczynność może ustępować. Jako
trwałą przyjmuje się niedoczynność utrzymującą się ponad 6
miesięcy, choć u nielicznych chorych opisywano przypadki
ustępowania tej choroby nawet po dwóch latach jej trwania [4].
Ponieważ do zachowania gospodarki wapniowo-fosforanowej
wystarczy obecność jednego prawidłowego gruczołu, dlatego
dopiero masywne uszkodzenie przytarczyc pociąga za sobą
rozwój ich niedoczynności [6].
Choć niedoczynność przytarczyc dotyczy najczęściej osób
poddanych operacji tarczycy, może również wystąpić po paratyreoidektomii z powodu nadczynności przytarczyc, mając
wówczas zwykle przejściowy charakter i niewielkie nasilenie.
Częstość tej postaci pooperacyjnej niedoczynności przytarczyc
sięga od 1 % w przypadku operacji u osoby niepoddawanej
uprzednio zabiegom na szyi do nawet 30 % w przypadku przetrwałej lub nawracającej nadczynności przytarczyc [7]. Niedoczynność przytarczyc u tych chorych musi być odróżniona
od zespołu „głodnych kości”, w którym zwraca uwagę niskie
stężenie fosforanów i wysokie PTH, zaś sama hipokalcemia jest
znacznie głębsza. Zespół „głodnych kości” jest związany z kom-
pensacyjnym wychwytem wapnia i fosforanów przez tkankę
kostną po zabiegu i zwykle wymaga dłuższego i intensywniejszego leczenia od niedoczynności przytarczyc występującej po
paratyreoidektomii [7].
Autoimmunologiczna postać niedoczynności przytarczyc
Niedoczynność przytarczyc o podłożu autoimmunologicznym
może mieć charakter izolowany lub wchodzić w skład autoimmunologicznych zespołów wielogruczołowych, zwłaszcza
typu 1 (autoimmune polyglandular syndrome type 1 – APS1)
[8]. Brakuje danych epidemiologicznych na temat postaci izolowanej. Znacznie więcej wiadomo na temat epidemiologii
i patogenezy APS1 [8].
Autoimmunologiczny zespół wielogruczołowy typu 1
Współwystępowanie niedoczynności przytarczyc, niedoczynności nadnerczy i kandydozy skóry i błon śluzowych jest określane nazwą APS1, choć funkcjonują również inne jego nazwy
(zespół Whitakera, zespół Blizzarda, zespół APEDEC (autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy))
[9]. Warunkiem postawienia rozpoznania tego schorzenia jest
obecność co najmniej dwóch z trzech głównych objawów tej
choroby [10]. Występowanie pełnej triady objawów nie jest częste, gdyż ocenia się je na jedną trzecią wszystkich przypadków
APS1 [10]. Do innych mniej stałych manifestacji tego zespołu
należą: przedwczesne wygasanie czynności jajników, pierwotna niewydolność jąder, cukrzyca typu 1, limfocytarne zapalenie przysadki mózgowej, niedokrwistość Addisona-Biermera,
autoimmunologiczne zapalenie wątroby, łysienie plackowate
czy bielactwo nabyte [11, 12]. W kazuistycznych przypadkach
stwierdzano: objawy oczne (keratopatia, zapalenie tęczówki,
atrofia nerwu wzrokowego), asplenię oraz kamicę pęcherzyka
żółciowego [10, 12, 13]. Należy pamiętać, że u części chorych
(większości Żydów irańskich i u około 20 % Finów) niedoczynność przytarczyc stanowi jedyną endokrynopatię w APS1 [10].
Dlatego w każdym przypadku pozornie idiopatycznej niedoczynności przytarczyc powinno uwzględniać się możliwą obecność zespołu APS1.
APS1 rozpoznano, jak dotąd, w ponad 500 przypadkach,
głównie wśród Finów, mieszkańców Sardynii oraz Żydów irańskich [14]. W krajach tych częstość występowania powyższego
zespołu jest oceniana odpowiednio na 1 przypadek na: 25 000,
14 400 oraz 9000 osób [12]. Choć stosunek kobiet do mężczyzn
mieści się w przedziale pomiędzy 0,8 a 1,5, niedoczynność przytarczyc rozwija się częściej u kobiet [10, 11]. U jego podłoża
leży mutacja genu AIRE (Autoimmune Regulator gene), zlokalizowanego w rejonie q22 chromosomu 21 [15]. Stąd opisano,
choć w rzadkich przypadkach, występowanie tego schorzenia
u rodzeństwa [16]. Gen AIRE koduje syntezę 545-aminokwasowego polipeptydu, który odgrywa istotne znaczenie w dojrzewaniu limfocytów T w grasicy i uczestniczy w negatywnej
selekcji komórek T reagujących z własnym antygenem i – co
za tym idzie – wytwarzaniu zjawiska tolerancji w stosunku do
własnych antygenów organizmu [15]. Takim antygenem w przytarczycach jest najprawdopodobniej białko NALP5 [11, 16]. Jak
dotąd stwierdzono ponad 60 różnych mutacji genu AIRE, przy
czym najczęściej stwierdza się mutację 769C>T i delecję 13 par
zasad w eksonie 8 (967-979del13) [16].
19
Robert Krysiak i wsp.
Należy podkreślić, że w kazuistycznych przypadkach obecność niedoczynności przytarczyc obserwowano w pozostałych
typach autoimmunologicznego zespołu wielogruczołowego
i w tych przypadkach była ona konsekwencją obecności przeciwciał przeciwko receptorowi wrażliwemu na wapń [17].
Hemochromatoza
Hemochromatoza jest schorzeniem charakteryzującym się
odkładaniem złogów żelaza w narządach miąższowych i – co
za tym idzie – ich uszkodzeniem oraz dysfunkcją narządów.
W literaturze opisano przypadki niedoczynności przytarczyc
u osób z hemochromatozą zarówno pierwotną, jak i wtórną
[18]. Te ostatnie przypadki dotyczyły zwłaszcza osób z zespołem
Blackfana-Diamonda i niedokrwistością aplastyczną [18, 19]. Za
obecnością schorzenia przemawia podwyższone stężenie żelaza
w osoczu oraz zwiększone stężenie ferrytyny, wskazujące na
nadmierne odkładanie się żelaza w tkankach [2].
Beta-talasemia
Częstość niedoczynności przytarczyc u osób z beta-talasemią
jest oceniana na 3,6-4,5 % i jest ona u tych chorych konsekwencją obładowania przytarczyc złogami żelaza (zwłaszcza
w przypadku mnogich przetoczeń krwi) [20]. Jednak występująca u tych chorych hipokalcemia jest zwykle większa niż
wynikałoby to ze stopnia zajęcia przytarczyc. Najprawdopodobniej jest to wynik często stwierdzanego w tym zespole
niedoboru witaminy D, zaburzeń hydroksylacji tej witaminy
w pozycji 25 wynikających z przewlekłego uszkodzenia wątroby oraz zmniejszenia masy kostnej i jej gęstości wskutek
ekspansji szpiku kostnego [20]. Ponieważ dopiero masywne
obładowanie żelazem powoduje rozwój niedoczynności przytarczyc, dlatego – pomimo wczesnego początku beta-talasemii – niedoczynność przytarczyc ujawnia się zwykle dopiero
powyżej 16. roku życia [20].
Zespół podniebienno-sercowo-twarzowy
Zespół podniebienno-sercowo-twarzowy (velocardiofacial
syndrome), określany często nazwą zespołu DiGeorge’a lub
rzadziej zespołu Shprintzena, jest najczęstszym schorzeniem
uwarunkowanym genetycznie, do obrazu którego należy niedoczynność przytarczyc. Schorzenie to dotyka średnio 1 osobę
na 4000. Jest ono uwarunkowane delecją genu TBX, zlokalizowanego w rejonie q11.2 chromosomu 22 [21]. W następstwie
delecji dochodzi do niedorozwoju kieszonek krtaniowych
(zwykle trzeciej i czwartej, choć w skrajnych przypadkach
pierwszych sześciu) [22].
Poza niedoczynnością przytarczyc zwracają uwagę liczne
wady rozwojowe dotyczące w największym stopniu podniebienia, serca i twarzy. Konsekwencją wad rozwojowych podniebienia (zwłaszcza jego niedomykalności, spowodowanej zaburzeniem struktury mięśniowej i unerwienia, oraz rozszczepu
podniebienia) są często obserwowane w tym zespole trudności
z połykaniem [21-23]. Spośród powikłań sercowych najczęściej stwierdza się obecność tetralogii Fallota, niedorozwoju
łuku aorty, przetrwałego przewodu tętniczego czy też ubytku
w przegrodzie międzykomorowej [22]. Natomiast najczęstszymi
zmianami dysmorficznymi twarzy są: hiperteloryzm, niedorozwój podbródka, obecność zrotowanych ku tyłowi i zwykle
20
słabiej rozwiniętych małżowin usznych oraz opadające powieki
[20]. Bardzo charakterystyczną cechą zespołu podniebiennosercowo-twarzowego są izolowane zaburzenia odpowiedzi komórkowej (odpowiedź humoralna jest prawidłowa), stanowiące
konsekwencję hipoplazji lub aplazji grasicy. Odpowiedź limfocytów T na podanie mitogenu może być całkowicie zniesiona lub
częściowo osłabiona [23]. Co ciekawe zarówno niedoczynność
przytarczyc, jak i upośledzona reakcja limfocytów T (jeśli jest
tylko obecna) ulegają poprawie z wiekiem [21, 22]. U osób z zespołem podniebienno-sercowo-twarzowym można stwierdzić
ponadto zaburzenia procesu uczenia się, utratę słuchu o charakterze zarówno czuciowo-nerwowym, jak i przewodzeniowym, zaburzenia rozwojowe krtani, przełyku i tchawicy, wady
rozwojowe nerek, zwiększoną podatność na choroby autoimmunologiczne (zwłaszcza małopłytkowość) oraz bardzo dużą
częstość występowania schizofrenii (20-30-krotnie wyższą niż
w populacji ogólnej) [21, 23].
Zespół Bakarata
U podłoża zespołu Bakarata leży mutacja genu GATA3, zlokalizowanego w obrębie chromosomu 10 (rejon p14-p15.1) [24].
Jak dotąd opisano kilkanaście przypadków tego schorzenia,
dziedziczonego autosomalnie dominująco. Do najważniejszych
jego objawów klinicznych należą: niedoczynność przytarczyc,
głuchota czuciowo-nerwowa oraz zaburzenie rozwojowe nerek.
Od pierwszych liter nazw angielskich tych objawów (hypoparathyroidism, sensoneural deafness and renal disease syndrome)
pochodzi inna nazwa tego zespołu – zespół HDR. U pacjentów
częściej niż w innych postaciach niedoczynności przytarczyc
dochodzi do wystąpienia napadów tężyczki lub rozwoju drgawek [25]. Zaburzenia słuchu mają prawie zawsze charakter obustronny i dotyczą głównie dźwięków o wysokiej częstotliwości.
Natomiast najczęstszymi powikłaniami ze strony nerek są: dysplazja, hipoplazja lub aplazja nerek, obecność mnogich torbieli,
przewlekła niewydolność nerek, zespół nefrytyczny, białkomocz
lub krwiomocz [24, 25]. Ponadto u chorych z zespołem Bakarata można stwierdzić: zahamowanie wzrostu, zwyrodnienie
barwnikowe siatkówki oraz łuszczycę [24].
Zespół Sanjada-Sakatiego
Zespół Sanjada-Sakatiego jest spowodowany mutacją genu
TBCE, zlokalizowanego w rejonie 42-q43 chromosomu 1 i regulującego gromadzenie się białka mikrotubul – tubuliny [19].
Jak dotychczas opisano jedynie kazuistyczne przypadki tego
schorzenia, dotyczące w większości potomstwa małżeństw spokrewnionych w krajach arabskich i dziedziczącego się autosomalnie recesywnie. W zespole tym niedoczynność przytarczyc
współistnieje z zahamowaniem wzrostu wewnątrzmacicznego,
opóźnieniem rozwoju umysłowego, drgawkami oraz zaburzeniami rozwojowymi w obrębie twarzy (głęboko osadzone oczy,
wystające czoło, nisko położony grzbiet kostny nosa, pogłębienie
rynienki podnosowej, niedorozwój żuchwy oraz zaburzenia rozwojowe uszu) [26, 27]. Zwracają uwagę częste stany zapalne [26].
Ponieważ niedoczynność przytarczyc, zahamowanie rozwoju
oraz cechy dysmorficzne stanowią najważniejsze objawy kliniczne choroby, zespół Sanjada-Sakatiego jest również znany
pod nazwą zespołu HRD (hypoparathyroidism-retardation-dysmorphism syndrome) [26].
Zespół Kenny-Caffeya
Manifestacja kliniczna zespołu Kenny-Caffeya jest bardzo
podobna do obserwowanej u chorych z zespołem Sanjada-Sakatiego [28]. Ponadto, obie choroby stanowią konsekwencję mutacji genu TBCE regulującego syntezę tego samego
chaperonu i dotyczą głównie osób zamieszkujących kraje
arabskie. Wykładnikami zespołu Kenny-Caffeya są ponadto:
prawidłowy rozwój umysłowy chorych, późne zamknięcie
przedniego ciemiączka, obecność makrocefalii oraz zahamowanie wzrostu w okresie postnatalnym (a nie prenatalnym)
[29]. Relatywnie często obserwowano ponadto osteosklerozę, pogrubienie kości korowej, mikroftalmię, wysoką nadwzroczność, złogi w rogówce (w głębszych warstwach jej
podścieliska z zaoszczędzeniem błony Bowmana), rzekomy
obrzęk tarczy nerwu wzrokowego oraz zespół krętości tętnic
siatkówki (retinal vascular tortuosity) [29].
Choroby mitochondrialne
Pierwotna niedoczynność przytarczyc należy do obrazu
klinicznego chorób genetycznych, wynikających z zaburzeń
czynności i struktury mitochondriów: zespołu MELAS,
zespołu MERFF, zespołu MTPDS, zespołu Kearns-Sayre
oraz zespołu Pearsona [30, 31]. Za obecnością schorzeń
mitochondrialnych przemawia wysokie stężenie kwasu
mlekowego w płynie mózgowo-rdzeniowym (przekraczające 100 mg/dl) oraz obecność postrzępionych czerwonych
włókien mięśniowych (tzw. RRF: ragged-red fibers) w biopsji
mięśniowej [30]. Zespoły MELAS, MERFF i MTPDS stanowią konsekwencję mutacji punktowych w obrębie mitochondrialnego DNA [31]. U chorych z zespołem MELAS
dochodzi do rozwoju: encefalopatii, kwasicy mleczanowej, cukrzycy, wymiotów, migrenowych bólów głowy oraz
epizodów sugerujących przebyty udar mózgu (porażenie
połowicze, niedowidzenie połowicze oraz ślepota korowa). W badaniu rezonansu magnetycznego stwierdza się
obecność zmian „udaropodobnych”, nieodpowiadających
jednak dystrybucji naczyń krwionośnych [30]. W zespole
MERFF dochodzi do rozwoju mioklonii, drgawek, obecności miopatii mitochondrialnej i ataksji pochodzenia móżdżkowego. Rzadziej stwierdza się: otępienie, utratę słuchu,
neuropatię obwodową oraz obecność mnogich tłuszczaków [32]. W zespole MTPDS zwracają uwagę wykładniki
neuropatii obwodowej, retinopatii oraz ostrego stłuszczenia
wątroby w ciąży [3]. W zespole Kearns-Sayre niedoczynność przytarczyc współistnieje z postępującą oftalmoplegią,
barwnikowym zwyrodnieniem siatkówki, ataksją, demencją, niskim wzrostem, zaburzeniami przewodzenia serca,
schorzeniami endokrynologicznymi (cukrzyca, hipogonadyzm, hiperaldosteronizm oraz hipomagnezemia) [32].
Zespół ten, ujawniający się zwykle poniżej 20. roku życia,
jest konsekwencją rearanżacji (delecji niekiedy połączonej z duplikacją) fragmentu mitochondrialnego DNA [32].
Natomiast w zespole Pearsona, uwarunkowanym delecją
mitochondrialnego DNA, zwraca uwagę niedokrwistość
z niedoboru żelaza, leukopenia, trombocytopenia, niewydolność wewnątrz- i zewnątrzwydzielnicza trzustki, zanik
kosmków jelitowych, niewydolność wątroby oraz zaburzenia hemostazy [31].
Rodzinna izolowana niedoczynność przytarczyc
W pojedynczych przypadkach niedobór PTH wynikał z istnienia defektu warunkującego syntezę prekursora PTH – pre-pro-PTH (dziedziczonego autosomalnie recesywnie), lub defektu
zaburzającego powstawanie PTH z pre-pro-PTH (dziedziczonego autosomalnie dominująco) [19]. U osób z obecnością mutacji
zaburzającej dojrzewanie prekursora PTH dochodzi do obładowania przytarczyc prekursorami PTH i w następstwie do uszkodzenia tych komórek oraz ich przedwczesnej apoptozy [28].
Opisano również przypadki rodzinnej izolowanej niedoczynności przytarczyc, wynikające z dysgenezji przytarczyc,
dziedziczone autosomalnie recesywnie (mutacje czynników
transkrypcyjnych: GCMB i GCM2) lub recesywnie sprzężone
z chromosomem X (mutacja czynnika SOX3) [3].
Choroby zakaźne
W przeciwieństwie do schorzeń płata przedniego przysadki,
gonad, nadnerczy i tarczycy, zajęcie przytarczyc było bardzo
rzadko obserwowane w przebiegu zakażenia wirusem HIV [33].
Opisano jednak kazuistyczne przypadki objawowej niedoczynności przytarczyc, której towarzyszyło niskie stężenie kalcytriolu. W przypadkach tych obserwowano poprawę pod wpływem
podania egzogennego kalcitriolu [33]. W ostatnich latach pojawiły się również nieliczne przypadki tego schorzenia o podłożu grzybiczym, rozwijające się zwykle u osób w starszym
wieku, chorujących na niewyrównaną cukrzycę lub wyniszczonych [18, 19].
Synteza nieaktywnego PTH
U nielicznych chorych niedoczynność przytarczyc może stanowić konsekwencję wydzielania hormonu pozbawionego
aktywności biologicznej [19]. W tych przypadkach pomimo
objawów klinicznych niedoboru PTH stężenie tego hormonu jest prawidłowe, i dopiero testy oceniające działanie PTH
na poziomie receptorowym dowodzą braku jego aktywności
hormonalnej [28].
Przejściowa niedoczynność przytarczyc noworodków
Przypadki przejściowej niedoczynności przytarczyc obserwowano u noworodków matek, u których w trakcie ciąży nie
rozpoznano – i w konsekwencji nie leczono – nadczynności
przytarczyc lub innego stanu związanego z hiperkalcemią oraz
u noworodków matek z hipokalcemią, u których stosowano
nieadekwatnie duże dawki wapnia i/lub analogów witaminy
D [34]. W konsekwencji dochodziło do przenikania nadmiernej ilości wapnia przez łożysko i przejściowego zahamowania
funkcji przytarczyc [34].
Inne choroby
Jak dotąd opisano jedynie pojedyncze przypadki niedoczynności przytarczyc u osób leczonych jodem radioaktywnym
lub poddanych napromieniowaniu szyi promieniami rentgenowskimi [1]. Dokładny patomechanizm niedoczynności
pozostaje w tych przypadkach niejasny.
Do rozwoju niedoczynności przytarczyc dochodziło ponadto
rzadko w przebiegu schorzeń naciekowych, ziarniniakowych oraz
naczyniowych. Poza podanymi powyżej należą do nich: zwyrodnienie wątrobowo-soczewkowe, histiocytoza X, skrobiawica,
21
sarkoidoza, przerzuty nowotworowe, krwawienie do przytarczyc
lub ich martwica niedokrwienna [2, 3, 35]. U osób z chorobami
naciekowymi lub ziarniniakowymi zajęcie przytarczyc stanowi
zwykle jedną z wielu lokalizacji procesu chorobowego. Ponieważ
do wykazania prawidłowej aktywności hormonalnej wymagane
jest zachowanie funkcji jednego płatu, dlatego niedoczynność
przytarczyc jest stwierdzana tylko u części chorych z obecnością procesu spichrzeniowego lub zmian ziarniniakowych w tym
gruczole [5].
Opisano ponadto pojedyncze przypadki niedoczynności
przytarczyc po urazach szyi i zapaleniu tarczycy oraz u osób
leczonych cinakalcetem [7, 35].
Objawy kliniczne
W przypadkach jatrogennych niedoczynność przytarczyc
rozwijać się może w różnym wieku, zwykle w ciągu kilku
dni po zabiegu [4, 5]. Natomiast u osób z APS1 niedoczynność przytarczyc, podobnie jak inne manifestacje kliniczne,
ujawnia się prawie zawsze w ciągu pierwszych 30 lat życia [11]. Średni wiek wystąpienia zmian w przytarczycach
w tym schorzeniu przypada na 8. rok życia, co oznacza,
że ujawniają się one zwykle później niż grzybica śluzówkowo-skórna (średnio około 5. roku życia), a wcześniej
niż choroba Addisona (średnio około 12. roku życia) [10].
Z uwagi jednak na różnorodną manifestację kliniczną tego
zespołu, kolejność pojawiania się jego składowych może
różnić się od podanej, zaś odstęp czasu pomiędzy jedną
z chorób a kolejnymi może być bardzo zmienny (w skrajnych przypadkach sięgać może nawet dziesiątek lat) [9, 12].
Im wcześniej jednak ujawniają się pierwsze objawy choroby
tym bardziej prawdopodobne jest zajęcie wielu narządów,
natomiast im później dochodzi do ich wystąpienia tym
przebieg schorzenia jest łagodniejszy [10].
W każdym przypadku niedoczynności przytarczyc przy
znacznie obniżonym poziomie wapnia występować mogą napady tężyczkowe, równoważniki tężyczki lub tężyczka utajona.
Nasilenie tężyczki nie koreluje jednak ze stopniem hipokalcemii. Tężyczka manifestuje się drętwieniem palców, warg, języka
(objawy czuciowe), bolesnym skurczem mięśni rąk („ręka położnika”), stóp (ustawienie końsko-szpotawe), i twarzy, groźnym dla życia skurczem krtani (objawy ruchowe) i przebiega
z zachowaną świadomością [36-38]. U niektórych chorych ma
ona jednak charakter utajony i dlatego do jej ujawnienia wymagane jest zadziałanie bodźca prowokacyjnego. Może nim być
uderzenie młotkiem neurologicznym w brzeg mięśnia żwacza
(około 2 cm do przodu od płatka usznego), powodujący skurcz
mięśni mimicznych twarzy (objaw Chvostka), wystąpienie ręki
położnika pod wpływem wypełnienia mankietu ciśnieniomierza powietrzem, powodującego niedokrwienie obwodowych
części kończyny górnej (objaw Trousseau) oraz odruchowe
zgięcie stopy w odpowiedzi na uderzenie młoteczkiem neurologicznym nerwu strzałkowego (objaw Ibrahima-Lusta) [39, 40].
Natomiast tzw. równoważniki tężyczki są konsekwencją izolowanego skurczu komórek mięśniowych w różnych narządach [18]. Wynikiem obkurczenia naczyń wieńcowych mogą
być objawy choroby wieńcowej, naczyń mózgowych – objawy niedokrwienia ośrodkowego układu nerwowego, naczyń
brzusznych – objawy angina abdominalis, naczyń obwodo-
22
wych – objawy przypominające zespół Raynauda. Skurcz głośni
powodować może cechy laryngospasmus, oskrzeli – napady
astmy oskrzelowej, mięśni gałek ocznych – światłowstręt oraz
podwójne widzenie [39, 40]. Spośród innych objawów neurologicznych na wymienienie zasługuje możliwość wystąpienia
napadów padaczkowych (w tym typu „grand mal”), objawów
parkinsonizmu, pląsawicy oraz porażeń spastycznych [38]. Ta
bardzo różnorodna manifestacja kliniczna powoduje, że w każdym przypadku powyższych objawów, zwłaszcza jeśli są one
oporne na standardowe leczenie, wymagane jest przeprowadzenie diagnostyki w kierunku niedoczynności przytarczyc [37].
Do innych wykładników niedoczynności przytarczyc należą zwapnienia w obrębie mózgu (zespół Fahra), pogrubienie
warstwy korowej kości, zaćma o wczesnym początku, zapalenie
spojówek, zmiany troficzne skóry i jej przydatków oraz obrzęk
tarczy nerwu wzrokowego [37]. Zwapnienia mają charakter niemiażdżycowy, zwykle symetryczny i dotyczą najczęściej jąder
podstawy mózgu oraz – choć rzadziej – kory mózgowej. Skóra
jest sucha i wykazuje tendencję do łuszczenia się [39]. Włosy są
często suche i szczeciniaste, zaś paznokcie wykazują zwiększoną
łamliwość oraz bruzdowanie [40]. Hipoplazja szkliwa dotyczy
wyłącznie zębów stałych i jest stwierdzana u większości, lecz
nie u wszystkich chorych [40]. Często ubytki szkliwa mają charakter punkcikowaty. Ciekawym odkryciem było stwierdzenie
u osób z niedoczynnością przytarczyc, zwłaszcza wchodzącą
w skład zespołu APS1 wyraźnie zaznaczonych zwapnień zlokalizowanych w błonie bębenkowej [10].
Do mniej specyficznych objawów należą: lęk, przewlekłe
zmęczenie, obniżenie nastroju, zaburzenia procesów pamięciowych oraz bóle głowy [36, 38]. Znane są opisy pacjentów
leczonych z powodu nerwicy, depresji czy nawet stanów psychotycznych [39].
W ostatnich latach zwrócono ponadto uwagę na stosunkowo częstą obecność u osób z niedoczynnością przytarczyc
biegunki tłuszczowej [41]. Wydaje się ona być wtórna do niedostatecznego wydzielania cholecystokininy pod wpływem posiłku, a w postaciach o podłożu autoimmunologicznym wynikać
dodatkowo ze współistnienia choroby trzewnej [41].
U części osób z niedoczynnością przytarczyc w postaciach
uwarunkowanych autoimmunologicznie obserwuje się zmiany
grzybicze. Są one obserwowane zwłaszcza w APS1 i charakteryzują się występowaniem zmian pleśniawkowych na języku,
błonach śluzowych, w przełyku i na paznokciach [14]. Drożdżyca
ma zawsze charakter powierzchniowy i nigdy nie towarzyszą jej
cechy grzybicy układowej [9]. Prawdopodobnie taki charakter
zmian jest konsekwencją selektywnego defektu limfocytów T
reagujących z Candida albicans, przy zachowanej prawidłowej
odpowiedzi B-komórkowej, chroniącej przed uogólnieniem
powyższej infekcji [10]. Pomimo braku zmian narządowych
stwierdza się zwykle zwiększone ryzyko nowotworów płaskonabłonkowych jamy ustnej, języka i przełyku oraz gruczolakoraka
żołądka [10]. U osób tych stwierdza się zwykle istnienie anergii na antygeny Candida albicans i na tuberkulinę [14]. Należy
podkreślić, że u niektórych osób z niedoczynnością przytarczyc
dochodzi do rozwoju w paznokciach zagłębień (pitted nails),
które nie wykazują związku z kandydozą paznokci [10].
Stosunkowo słabo znanym i po części niedocenianym objawem niedoczynności przytarczyc są powikłania ze strony
układu sercowo-naczyniowego (niskie ciśnienie, bradykardia,
nasilenie niewydolności serca oraz nagłe zatrzymanie krążenia
z powodu migotania komór) [35, 36].
Diagnostyka
Do najważniejszych badań potrzebnych do postawienia rozpoznania niedoczynności przytarczyc należą równoległa ocena stężenia wapnia i parathormonu w osoczu. Przy ocenie
stężenia PTH należy stosować metodę mierzącą wyłącznie
natywny PTH (tak zwany PTH intact), a nieuwzględniającą
nieaktywnych C- i co się podkreśla szczególnie w ostatnich
latach – N-końcowych fragmentów, których stężenie, zwiększone szczególnie w niewydolności nerek, nie odzwierciedla
czynności hormonalnej przytarczyc [42]. Przy ocenie stężenia
PTH należy pamiętać, iż powinno być ono każdorazowo oceniane w warunkach normomagnezemii. Zarówno bowiem hiper-, jak i hipomagnezemia zaburzać mogą sekrecję PTH [42].
W pierwszym przypadku jest ono konsekwencją faktu, że jony
magnezu – podobnie jak jony wapnia – wykazują powinowactwo do receptora wrażliwego na wapń (CaR) i na poziomie
tego receptora naśladują działanie jonów wapnia [3]. Natomiast hipomagnezemia powoduje bezpośrednio defekt sekrecji
hormonu oraz jego działania receptorowego [17]. Najbardziej
typową konstelacją zmian w badaniach laboratoryjnych osoby
z niedoczynnością przytarczyc jest równoległy spadek stężenia wapnia oraz PTH [36]. W większości przypadków spadek
stężenia dotyczy zarówno wapnia całkowitego, jak i zjonizowanego [36]. Choć zaletą oceny wapnia zjonizowanego jest
brak wpływu na wynik jego oznaczenia: hipoalbuminemii,
paraproteinemii, przetoczeń krwi, transplantacji wątroby, pozycji ciała czy stanu żył obwodowych, bardzo istotnym ograniczeniem jego oznaczenia jest fakt, że – w przeciwieństwie do
wapnia całkowitego – stężenie wapnia zjonizowanego zależy
od stanu gospodarki kwasowo-zasadowej (wzrost w kwasicy,
spadek w zasadowicy) [38, 42]. Dlatego ocena stężenia wapnia zjonizowanego jest nieprzydatna (jest ono niskie) w diagnostyce różnicowej tężyczek normokalcemicznych przebiegających ze współistniejącą zasadowicą (w tym w tężyczce
hiperwentylacyjnej). W każdym jednak przypadku ocena
stężenia wapnia całkowitego powinna uwzględniać korektę
wynikającą ze zmiennego stężenia albumin u poszczególnych
chorych. Celem oceny skorygowanego stężenia wapnia w osoczu najczęściej posługujemy się następującą formułą: skorygowane stężenie wapnia (mg/dl) = oznaczone stężenie wapnia
(mg/dl) + 0,8 (4 – stężenie albumin (g/dl)) [3, 7].
Do innych odchyleń obserwowanych w niedoczynności
przytarczyc należą: hiperfosfatemia, obniżone stężenie 1,25
(OH)2D3 oraz najczęściej prawidłowe stężenie fosfatazy alkalicznej w osoczu. Stężenie 25(OH)D3 jest zwykle prawidłowe [2].
Niskie wartości przemawiają albo za niedoborem witaminy D
albo za współistnieniem obu tych schorzeń [35]. W różnicowaniu pomocny jest fakt, że w stanach niedoboru witaminy D
stężenie fosforanów jest obniżone lub mieści się w granicach
normy, zaś poziom PTH podwyższony [19].
Pośrednimi cechami mogącymi przemawiać za niedoczynnością przytarczyc są odzwierciedlające hipokalcemię wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie oraz nieprawidłowy
zapis elektromiograficzny [35].
Za autoimmunologicznym podłożem niedoczynności przytarczyc przemawia obecność stwierdzanych u 11-38 % osób
z niedoczynnością tych gruczołów, przeciwciał reagujących
z antygenem mitochondrialnym przytarczyc [10]. W diagnostyce APS1 coraz większe znaczenie przypada stwierdzeniu
obecności przeciwciał przeciw NALP5, stwierdzanych u co
drugiej osoby z tym zespołem [11]. W nielicznych przypadkach niedoczynności przytarczyc u osób z zespołem APS1 oraz
innych postaciach autoimmunologicznego zespołu wielogruczołowego obserwowano ponadto występowanie przeciwciał
przeciwko receptorowi wrażliwemu na wapń [17].
W niektórych ośrodkach wysokospecjalistycznych przeprowadza się genetyczne badania przesiewowe w kierunku
mutacji, zwłaszcza genu AIRE1 oraz GATA3 [3].
W każdym przypadku, nawet najmniejszego podejrzenia
APS1 wymagane jest przeprowadzenie diagnostyki w kierunku
niedoboru hormonów kory nadnerczy (przeciwciała, testy prowokacyjne) [8]. Za obecnością niedoczynności nadnerczy, poza
jej typowymi objawami klinicznymi, przemawia wystąpienie
hiperkalcemii [10].
Leczenie
Podstawową formą terapii niedoczynności przytarczyc jest
podawanie soli wapnia (najczęściej w dawce 1,5-3 g/dobę)
i czynnych metabolitów witaminy D3 [43]. W przebiegu napadu
tężyczkowego lub w innych postaciach zaostrzeń niedoczynności przytarczyc preferuje się dożylne podawanie soli wapnia,
najczęściej glukonianu (1-2 g w powolnym bolusie z następczym 24-48-godzinnym wlewem kroplowym w 5 % glukozie
z początkową szybkością 1-3 mg/kg/h, którą stopniowo zmniejsza się) [3]. Kontynuacją wlewu, jak również postępowaniem
z wyboru w przypadkach mniej gwałtownych jest uzupełnianie
niedoborów wapnia drogą doustną [43]. Preferowane jest stosowanie węglanu, chlorku, octanu lub cytrynianu wapnia z uwagi na relatywnie dużą zawartość procentową wapnia w tych
związkach [18]. Z uwagi na wchłanianie, cytrynian wapnia jest
zalecany u chorych ze współistniejącą achlorhydrią lub stosujących inhibitory pompy protonowej [3]. Preparaty wapnia nie
powinny być stosowane z posiłkami, gdyż mogą zmniejszać
wchłanianie magnezu [43]. Choć jeszcze kilkanaście lat temu
w terapii niedoczynności przytarczyc stosowano natywną witaminę D3, obecnie postępowanie takie uznać można za przestarzałe [37]. Zdecydowanie bowiem preferuje się podawanie
czynnych analogów witaminy D, hydroksylowanych w pozycji 1
(kalcitriol, alfakalcidiol, dihydrotachysterol). Wynika to z faktu, iż natywny PTH wykazuje zdolność stymulacji konwersji
25(OH)D3 do 1,25(OH)2D3 [7, 43]. Dlatego w stanach niedoboru
PTH powstawanie 1,25(OH)2D3 jest upośledzone i – co za tym
idzie – do wykazania tego samego efektu biologicznego wymagane są bardzo duże i nierzadko źle tolerowane dawki natywnej
witaminy D3 [7]. Ponadto analogi wykazują swój efekt kliniczny
znacznie szybciej (np. kalcitriol po zaledwie 1-2 dniach stosowania), w porównaniu z 2-4-tygodniowym okresem oczekiwania
na wystąpienie zadowalającego efektu klinicznego witaminy
D3 [1]. Zalecane dawki dobowe analogów witaminy D wynoszą:
kalcitriol – 0,25-1 µg, alfakalcidiol – 0,5-3 µg, dihydrotachysterol – 0,2-1 mg [3]. Ten ostatni powinien być preferowany u osób
z dużymi wahaniami kalcemii [11]. Prawidłowo prowadzone
23
leczenie niedoczynności przytarczyc powinno zapewniać utrzymywanie się stężenia wapnia całkowitego w dolnych granicach
normy (8,0-8,5 mg/dl), iloczynu stężeń wapnia i fosforanów
(podawanych w mg/dl) nieprzekraczającego 55 oraz dobowego
wydalania wapnia znacznie poniżej 300 mg [3]. Wynika to z faktu, iż przy wyższej wartości tego iloczynu zwiększa się ryzyko
zwapnień metastatycznych [37].
Należy również pamiętać o unikaniu pokarmów bogatych
w fosforany (mleko i produkty mlekopochodne, napoje typu
cola), gdyż wiążąc jony wapnia zmniejszają ich wchłanianie w jelitach [2]. Alternatywą dla takiej diety jest stosowanie związków
wiążących fosforany w przewodzie pokarmowym (chlorowodorek sewelameru, węglan lantanu) [1, 43]. Pewne znaczenie
pomocnicze w terapii przypada diuretykom tiazydowym, które
zmniejszając wydalanie wapnia z moczem, zwiększają jego stężenie w osoczu i zmniejszają ryzyko rozwoju kamicy nerkowej [35].
Podawanie tiazydów (łącznie z ograniczeniem podaży sodu)
jest uzasadnione zwłaszcza w przypadku dobowej utraty wapnia
powyżej 250 mg [3].
Choć najbardziej fizjologiczną formą leczenia niedoczynności
przytarczyc powinno być podawanie natywnego hormonu lub
jego pochodnych (zwłaszcza teriparatydu), brakuje jednoznacznych danych by postępowanie takie, które jest znacznie droższe
i wymaga wykonywania iniekcji podskórnych lub zastosowania
pompy, było istotnie korzystniejsze od podawania wapnia i analogów witaminy D. Potwierdzają to wyniki dwóch trzyletnich badań
klinicznych, których uczestnicy: osoby dorosłe [44] i dzieci [45]
(otrzymujący sole wapnia) byli randomizowani do teriparatydu lub kalcitriolu. Choć podawanie teriparatydu związane było
ze znacznie mniejszą utratą wapnia z moczem, wyraźniejszymi zmianami stężenia markerów obrotu kostnego i było dobrze
tolerowane, nie wykazano różnic w gęstości mineralnej tkanki
kostnej w obu ocenianych grupach [44, 45]. Istnieją jednak dane
przemawiające za zasadnością takiego postępowania. Obserwowano bowiem lepszą jakość życia osób leczonych wstrzykiwaniem
PTH lub teriparatydu oraz zwiększenie (w przeciwieństwie do
aktywnych analogów witaminy D) stężenia markerów kościotworzenia i – choć w mniejszym stopniu – resorpcji kości [46].
To ostatnie działanie może normalizować obrót kostny, który
u chorych z niedoczynnością przytarczyc leczonych kalcitriolem
jest niski, co może mieć znaczenie w zachowaniu prawidłowej
mikroarchitektury kości i zapobieganiu złamaniom [7]. Należy
podkreślić, że w przeciwieństwie do terapii osteoporozy, w której
istotne znaczenie przypada szczytowemu stężeniu N-końcowego
fragmentu PTH, w leczeniu niedoczynności przytarczyc wskazane
jest przewlekłe utrzymywanie prawidłowego stężenia tego hormonu [46]. Stąd też zaleca się, by wstrzyknięcia leku dokonywać
w okolicę uda, nie zaś w powłoki brzuszne [46].
Bardzo rzadko stosowaną opcją leczenia niedoczynności
przytarczyc, która nie znalazła jak dotąd szerszego zastosowania
praktycznego, pozostaje przeszczepianie tych gruczołów. Zabieg
może mieć charakter allotransplantacji lub autotransplantacji.
Ograniczeniem przeszczepiania przytarczyc od innej osoby jest
konieczność stosowania immunosupresji (choć obserwowano
kilkumiesięczne utrzymywanie się przeszczepów bez stosowania immunosupresji), której ryzyko jest większe od ryzyka tradycyjnego leczenia niewydolności przytarczyc [1, 43].
Natomiast autotransplantacja polegająca na przeszczepieniu,
24
najczęściej w przedramię, zabezpieczonej wcześniej tkanki
przytarczyc, przynosi powodzenie u około 50 % chorych [1].
Ponadto znajduje ona zastosowanie jedynie w wybranych grupach pacjentów, u których przewiduje się możliwość wystąpienia niedoczynności przytarczyc i z tego względu można
zabezpieczyć tkankę wcześniej (przed zabiegiem operacyjnym
lub też poddać krioprezerwacji) [43].
U chorych z zespołem podniebienno-sercowo-twarzowym
najczęściej istnieje okresowo konieczność stosowania antybiotykoterapii. W schorzeniu tym coraz częściej podejmuje się próby
korekcji chirurgicznej wrodzonych wad serca oraz przeszczepiania
grasicy i szpiku kostnego [21]. Z kolei w zespole APS1 często zachodzi konieczność stosowania chemioterapii przeciwgrzybiczej
i leczenia niedoczynności nadnerczy [11, 14].
Ciąża i laktacja
Jak dotąd opisano jedynie nieliczne przypadki niedoczynności przytarczyc w okresie ciąży i laktacji. Być może jest to
uwarunkowane często niespecyficznym obrazem klinicznym
oraz wpływem ciąży na wyniki oznaczeń gospodarki wapniowo-fosforanowej [47, 48]. Przy interpretacji niskiego stężenia wapnia należy pamiętać, że w ciąży hipokalcemia może
stanowić konsekwencję obniżenia stężenia albumin i dlatego
lepszym markerem w tym okresie czasu jest oznaczenie stężenia wapnia całkowitego z uwzględnieniem korekty na stężenie
albumin [49, 50]. Natomiast stężenie wapnia zjonizowanego może nieznacznie przekraczać górną granicę normy [47].
Należy również bezwzględnie przestrzegać zalecenia oceny
stężenia PTH intact, które w ciąży fizjologicznej nie ulega
zmianie lub nieznacznie spada w przeciwieństwie do wzrostu
stężenia całkowitego PTH [48]. Natomiast w czasie laktacji
dochodzić może do obniżenia stężenia PTH intact i zwiększenia fosfatemii [50].
W przeszłości, chorobowość i śmiertelność matek i płodów
spowodowana nieleczeniem niedoczynności przytarczyc była
wysoka. Obecnie w dobie powszechnego stosowania witaminy
D i jej aktywnych analogów rokowanie uległo zdecydowanej
poprawie i dlatego w przypadkach, w których w okresie ciąży
stężenia wapnia utrzymywane są w granicach normy, rokowanie
jest najczęściej dobre [51, 52]. W przypadkach nieleczonych, niedoczynność przytarczyc u matki powodować może powiększenie przytarczyc u płodu i doprowadzać do rozwoju przejściowej
hiperkalcemii, jako reakcji kompensacyjnej na hipokalcemię
u matki [34]. Niskie stężenie wapnia zwiększać może pobudliwość mięśnia macicy, redukować potencjał czynnościowy i wpływać na częstość wyładowań we włóknach mięśniowych, co może
tłumaczyć zwiększone w tym schorzeniu ryzyko spontanicznych
poronień [52]. Natomiast stosowanie zbyt dużych dawek wapnia i/lub witaminy D sprzyjać może wtórnej atrofii przytarczyc
u płodu z następczą hipokalcemią, rozwijającymi się w wyniku przechodzenia jonów wapnia z organizmu matki [49, 34].
Ponadto nie można wykluczyć, iż nadmierne stężenie wapnia
w okresie ciąży, uwarunkowane zbyt intensywnym leczeniem, doprowadza do objawów klinicznych zbliżonych do stwierdzanych
w przebiegu idiopatycznej hiperkalcemii w ciąży [48, 53]. Do
objawów tych należą: obecność elfiej twarzy, zaburzenia rozwoju
umysłowego, zahamowanie wzrostu, przedwczesne zarośnięcie ciemiączek, zaburzenia rozwojowe szkliwa zębów, zwężenie
tętnicy płucnej i nadzastawkowe zwężenie aorty, przepuklina
pachwinowa, wnętrostwo oraz przedwczesny rozwój wtórnych
cech płciowych [49, 53].
Naturalny przebieg niedoczynności przytarczyc w ciąży
może wykazywać istotne różnice. U większości kobiet ciąża
wykazuje korzystny wpływ na powyższe schorzenie, objawiający się mniejszą liczbą objawów klinicznych oraz mniejszym zapotrzebowaniem na wapń i kalcitriol [47, 51]. Poprawa stanowi
najprawdopodobniej konsekwencję wytwarzania przez łożysko,
a później również i przez organizm płodu, białka podobnego
do PTH (PTHrP – parathyroid hormone-related protein), wykazującego zbliżony wpływ do PTH na gospodarkę wapniową
na poziomie kości i nerek, oraz zwiększającego wytwarzanie
25-(OH)2-D3 [51]. Istnieje jednak nieliczna podgrupa kobiet,
u których w celu uniknięcia hipokalcemii wymagane jest zwiększenie dawki kalcitriolu [48].
Zdaniem wielu autorów karmienie piersią stanowi przeciwwskazanie do leczenia witaminą D3 z uwagi na wydzielanie
znacznych ilości tej witaminy z mlekiem (potwierdza je obecność wysokich stężeń 25-(OH)-D3 w mleku matek stosujących
duże dawki tej witaminy), co może skutkować rozwojem hiperwitaminozy u dziecka [48]. Jeśli jednak takie leczenie jest kontynuowane to należy pamiętać, że karmienie piersią zmniejsza
zapotrzebowanie na kalcitriol, najprawdopodobniej wtórnie
do zwiększenia syntezy i wydzielania PTHrP w odpowiedzi na
ssanie [47, 48]. Dlatego kontynuacja podawania tych samych
dawek witaminy D lub jej analogów zwiększać może ryzyko
hiperkalcemii [49, 52].
WTÓRNA NIEDOCZYNNOŚĆ PRZYTARCZYC
Wtórna niedoczynność przytarczyc jest stanem chorobowym,
w którym niedostateczna sekrecja PTH stanowi odpowiedź na
hiperkalcemię, aktywującą mutację receptora wrażliwego na
wapń (calcium-sensing receptor) lub aktywującą mutację receptora typu 1 dla parathormonu (receptor dla PTH/PTHrP).
Hiperkalcemia
Warunkiem wystąpienia wtórnej niedoczynności przytarczyc
w warunkach podwyższonego stężenia wapnia jest zachowana
reaktywność komórek przytarczyc na jony wapnia [2]. Stan ten
rozwija się u chorych z hiperkalcemią niezależnie od jej przyczyny (za wyjątkiem pierwotnej nadczynności przytarczyc),
najczęściej w przebiegu nowotworów złośliwych [18].
Hipokalcemia dziedzicząca się autosomalnie dominująco
Hipokalcemia dziedzicząca się autosomalnie dominująco (autosomal dominant hypocalcemia), określana również nazwami: hipokalcemia dziedzicząca się autosomalnie dominująco
z hiperkalciurią (autosomal dominant hypocalcemia with hypercalciuria) oraz rodzinna hipokalcemia hiperkalciuryczna
(familiar hypercalcuric hypocalcemia), stanowi konsekwencję
mutacji aktywującej receptora wrażliwego na wapń [54, 55].
Receptor ten, należący do grupy receptorów związanych
z białkami G, występuje w dużej liczbie w przytarczycach,
komórkach C gruczołu tarczowego i w nerkach, odgrywając
kluczowe znaczenie w regulacji gospodarki wapniowej [56].
Wskutek obecności mutacji już niewielkie stężenia wapnia
wykazują zdolność hamowania wydzielania PTH.
Pacjenci z hipokalcemią dziedziczącą się autosomalnie dominująco relatywnie często nie wykazują żadnych objawów klinicznych hipokalcemii [56]. Prawdopodobieństwo manifestacji
klinicznej wzrasta w przypadkach występowania mutacji de novo
[28]. Jeśli objawy kliniczne są obecne, najczęściej przypominają stwierdzane w innych typach pierwotnej niedoczynności
przytarczyc. Ponadto, u niektórych chorych, stwierdzać można
objawy zbliżone do zespołu Barttera i cechy osteoarthritis [17].
W przeciwieństwie do innych postaci niedoczynności przytarczyc w hipokalcemii dziedziczącej się autosomalnie dominująco,
nawet nieleczonej, stwierdza się obecność powikłań ze strony
nerek, do których należą kamica nerkowa, nefrokalcynoza, upośledzona zdolność konserwacji sodu oraz niewydolność nerek
[55]. Ryzyko ich wystąpienia, wynikające ze zwiększonej kalciurezy, jest szczególnie duże w przypadkach leczonych aktywnymi
analogami witaminy D [57].
W badaniach dodatkowych chorych na hipokalcemię dziedziczącą się autosomalnie dominująco stwierdza się niewielkie
lub umiarkowane obniżenie poziomu wapnia (bardzo niska kalcemia przemawia za pierwotną niedoczynnością przytarczyc),
nieprawidłowo wysoką kalciurię w dobowej zbiórce moczu
(stosunek wapń:kreatynina powyżej 0,3), niski lub prawidłowy
poziom PTH (w przedziale 1-3,5 pmol/l (10-33 ng/l)) oraz
w większości przypadków niski poziom magnezu (<0,7 mmol/l)
[56]. W leczeniu zastosowanie znajduje podawanie analogów
witaminy D. Z uwagi na szczególnie duże ryzyko powikłań
nerkowych w hipokalcemii dziedziczącej się autosomalnie dominująco, dawki aktywnych metabolitów witaminy D powinny
być tak niskie, jak jest to możliwe [57]. Ponadto z racji zwiększonej utraty wapnia istotne korzyści przynosi zastosowanie
diuretyków tiazydowych [57].
Chondrodystrofia Jansena
Chondrodystrofia Jansena jest schorzeniem dziedziczącym się
autosomalnie dominująco, spowodowanym aktywującą mutacją receptora typu 1 dla PTH [1]. Konsekwencją tej mutacji jest
występowanie objawów nadczynności przytarczyc, zwłaszcza
łagodnej hiperkalcemii, pomimo niskiego lub prawidłowego
stężenia PTH [58]. W schorzeniu tym dochodzi do nasilenia
proliferacji i upośledzenia dojrzewania chondrocytów, zaburzających funkcję płytki wzrostowej i doprowadzających do
zaburzeń rozwojowych kośćca. U chorych z tym zespołem
stwierdza się obecność karłowatości, współistniejącej z niedorozwojem kończyn oraz łukowatym wygięciem kości długich [58]. Za obecnością chondrodystrofii Jansena przemawia
współistnienie niezwiększonego stężenia PTH w osoczu ze
zwiększoną zawartością w moczu cAMP [58].
RZEKOMA NIEDOCZYNNOŚĆ PRZYTARCZYC
Rzekoma niedoczynność przytarczyc jest rzadko występującym schorzeniem (3 przypadki na milion osób), rozpoznawanym dwukrotnie częściej u kobiet niż mężczyzn, które stanowi
konsekwencję oporności tkanek obwodowych na PTH [59].
Przyczyną większości przypadków tego schorzenia jest obecność mutacji genu GNAS1, kodującego syntezę podjednostki
α aktywującego białka Gs (Gsα), w wyniku której stwierdza
się zmniejszoną wrażliwość na efekty biologiczne PTH [35].
W następstwie występowania oporności receptora dochodzi
25
do typowych wykładników niedoczynności przytarczyc: hipokalcemii oraz hiperfosfatemii, w warunkach podwyższonego
stężenia PTH we krwi [59]. Jest to bardzo istotne kryterium
różnicujące to schorzenie z pierwotną niedoczynnością przytarczyc. W oparciu o manifestację kliniczną oraz wyniki badań
dodatkowych rzekoma niedoczynność przytarczyc jest dzielona
na trzy główne typy.
Rzekoma niedoczynność przytarczyc typu I
Wbrew pierwotnym przypuszczeniom pojęcie rzekomej niedoczynności przytarczyc typu I obejmuje przynajmniej trzy
różne jednostki kliniczne różniące się od siebie fenotypem oraz
typem oporności hormonalnej. U wszystkich chorych z rzekomą
niedoczynnością przytarczyc typu I zwraca uwagę hipokalcemia i hiperfosfatemia, stanowiące konsekwencję utraty działania fosfaturycznego PTH na poziomie proksymalnej części
cewki nerkowej [60]. Warunkiem rozpoznania tego schorzenia
jest wykazanie braku wpływu na fosfaturię oraz wydalanie
z moczem cAMP egzogennego PTH, oceniane w tzw. teście
Ellwortha-Howarda.
Rzekoma niedoczynność przytarczyc typ Ia
Charakterystyczną i często mającą istotne znaczenie w ustaleniu rozpoznania, cechą rzekomej niedoczynności przytarczyc
typu Ia, czyli osteodystrofii Albrighta, jest typowa prezentacja fenotypowa pacjentów, obejmująca: otyłość, niski wzrost,
okrągłą twarz, skrócenie czwartej i piątej kości śródręcza
oraz trzeciej i czwartej kości śródstopia, hipoplazję zębów
oraz zaburzenia rozwoju umysłowego [61]. Do mniej stałych
objawów klinicznych należą: opóźnione dojrzewanie płciowe,
obecność zwapnień metastatycznych w tkance podskórnej
oraz występowanie zwapnień w obrębie ośrodkowego układu
nerwowego [62]. U niektórych chorych stwierdza się dodatni
wywiad w kierunku występowania w okresie noworodkowym
przejściowej hipokalcemii [63]. U większości chorych hipokalcemia pojawia się jednak dopiero powyżej 5. roku życia.
W przypadku młodszego dziecka za możliwą jej obecnością
przemawia równoczesne występowanie hiperfosfatemii i nadmiernego poziomu PTH [63].
Typową cechą osteodystrofii Albrighta jest istnienie oporności na PTH zarówno w tkance kostnej, jak i w proksymalnym
odcinku cewek nerkowych, jak również współistniejąca oporność na inne hormony białkowe, których działanie wymaga
aktywacji białka Gsα (TSH, somatoliberyna, gonadotropiny,
kalcytonina, sekretyna). Natomiast reaktywność tkanek docelowych na ACTH, glukagon, wazopresynę i izoproterenol nie ulega
zaburzeniu [64]. Konsekwencją oporności na PTH w nerkach
jest zmniejszenie aktywności 1-α−hydroksylazy i – co za tym
idzie – zmniejszone powstawanie 1,25-(OH)2D3 [34]. Natomiast
reaktywność cewki dystalnej na PTH jest zwykle zachowana
i dlatego u większości chorych egzogenny PTH redukuje wydalanie wapnia z moczem w takim stopniu jak u osób z niedoczynnością przytarczyc [61].
Przyczyna niskiego wzrostu w zespole Albrighta jest złożona. Niedobór GH jest obserwowany u około 70 % chorych na
osteodystrofię Albrighta i jest najczęściej wtórny do oporności
na somatoliberynę [65]. Ponadto, w wyniku upośledzonego
działania PTH, dochodzi do wypadnięcia negatywnej regulacji
26
różnicowania chondrocytów płytki wzrostowej przez białko
Gsα i przedwczesnego zarośnięcia chrząstek nasadowych [65].
Podobnie złożony jest mechanizm otyłości, która u tych chorych występuje dwukrotnie częściej, a w przypadku otyłości
chorobowej 3,5-krotnie częściej niż w populacji ogólnej [66].
Jest ona ponadto częściej stwierdzana niż w rzekomo-rzekomej
niedoczynności przytarczyc [66]. Choć przyczyna kumulacji
tkanki tłuszczowej u tych chorych nie jest znana, wydaje się być
złożona i obejmować: niedostateczne wydzielanie GH, oporność
receptora typu 4 na melanokortynę oraz najprawdopodobniej
również bezpośredni niedobór białka Gsα [61, 63, 66].
Rzekoma niedoczynność przytarczyc Ib
W przeciwieństwie do typu Ia, w typie Ib rzekomej niedoczynności przytarczyc stwierdza się najczęściej prawidłową
wrażliwość na PTH jego receptora w tkance kostnej, zachowaną wrażliwość na PTHrP oraz zachowaną u większości
pacjentów prawidłową wrażliwość na inne hormony. Istnieją jednak pojedyncze dane, że u podgrupy chorych z typem
Ib obserwuje się niewielką oporność na TSH, przy czym jej
częstość, jak i znaczenie kliniczne pozostają nieustalone [60].
Klinicznym wykładnikiem tych różnic jest brak charakterystycznych cech fenotypowych tego schorzenia. Z racji powyższego faktu, jak również z uwagi na zmienny obraz kliniczny
i niewielką świadomość lekarzy co do jej istnienia, częstość
rozpoznawania typu Ib rzekomej niedoczynności przytarczyc
jest najprawdopodobniej znacznie mniejsza od rzeczywistej
częstości występowania [59].
Większość opisanych przypadków rzekomej niedoczynności
przytarczyc typu Ib miało charakter sporadyczny. Jednak w niektórych przypadkach występowała ona rodzinnie, dziedzicząc
się autosomalnie recesywnie lub autosomalnie dominująco [65].
Aktywność białka Gsα w tym podtypie rzekomej niedoczynności przytarczyc jest prawidłowa [60]. U niektórych chorych
obserwowano defekt metylacji eksonu 1 genu GNAS-1 [67].
W przypadkach uwarunkowanych autosomalnie dominująco
stwierdzano delecję fragmentu o długości 3kb zlokalizowanego
w odległości 200 kb od genu GNAS-1 [59]. Zdaniem innych
autorów u niektórych osób z tym typem rzekomej niedoczynności przytarczyc dochodzić może do zaburzeń w imprintingu
matczynego allelu genu GNAS-1 [67, 68].
Typową cechą rzekomej niedoczynności przytarczyc typu Ib
jest istnienie defektu receptorowego na poziomie nerek, podczas
gdy reaktywność kośćca nie jest zaburzona [61]. Pod wpływem
wysokich stężeń PTH rozwija się zwiększona resorpcja kości,
która – choć minimalizuje skutki nerkowej utraty wapnia – może
potęgować obserwowaną u chorych hiperfosfatemię [60]. Tak
więc na poziomie tkanki kostnej dochodzi do stanu nadmiernego działania PTH i tym samym rozwijać się mogą powikłania
charakterystyczne dla pierwotnej nadczynności przytarczyc,
między innymi zmiany o morfologii osteitis fibrosa cystica [65].
Zmiany te w skrajnych przypadkach osiągają tak duże nasilenie,
że upoważniają do rozpoznawania u chorych stanu, określanego
w języku angielskim nazwą: pseudohypohyperparathyroidism
[59]. Typową cechą objawów klinicznych rzekomej niedoczynności przytarczyc typu Ib jest możliwość bardzo zmiennej manifestacji klinicznej tego schorzenia u członków danej rodziny [60]
oraz możliwa sezonowa zmienność nasilenia dolegliwości [61].
Z jednej strony obserwuje się chorych ze skąpo-, a nawet bezobjawowym przebiegiem choroby, podczas gdy z drugiej może
dochodzić do głębokiej, manifestującej się drgawkami hipokalcemii [35].
Rzekoma niedoczynność przytarczyc typu Ic
Typ Ic przypomina pod względem obrazu klinicznego i odchyleń w zakresie badań biochemicznych i hormonalnych typ Ia.
Choć przez lata zakładano, że w typie tym nie występuje żadna
mutacja białka Gsα, w ostatnich latach u niektórych chorych
wykazano mutację w obrębie eksonu 13 tego genu [59].
Rzekoma niedoczynność przytarczyc typu II
W typie II rzekomej niedoczynności przytarczyc manifestacja
kliniczna przypomina typ Ib, co oznacza, że nie stwierdza
się w nim żadnych nieprawidłowości w zakresie szkieletu
ani zaburzeń rozwojowych. Typową cechą rzekomej niedoczynności przytarczyc typu II jest brak wzrostu fosfaturii
w odpowiedzi na egzogenny PTH, który – w przeciwieństwie
do typu I – współistnieje ze zwiększonym (a nie zmniejszonym) stężeniem cAMP [63]. W typie tym defekt genetyczny
wydaje się zmniejszać aktywność szlaku kinazy białkowej A,
odgrywającej istotną rolę w regulacji ekspresji receptora dla
PTH/PTHrP [59, 68].
Rzekomo-rzekoma niedoczynność przytarczyc
U niektórych osób stwierdza się obraz fenotypowy bardzo podobny do obserwowanego u chorych z osteodystrofią Albrighta,
pomimo nieobecności zaburzeń gospodarki wapniowo-fosforanowej. W większości takich przypadków niedobór wzrostu
i otyłość są zwykle słabiej wyrażone niż w typie Ia rzekomej
niedoczynności przytarczyc [62]. U osób takich rozpoznaje się
tzw. rzekomo-rzekomą niedoczynność przytarczyc (pseudopseudohypoparathyroidism) [69]. Funkcjonuje ona również pod
innymi nazwami, takimi jak: rzekoma niedoczynność przytarczyc ahipokalcemiczna (a-hypocalcemic-pseudohypoparathyroidism) lub rzekoma niedoczynność przytarczyc ahiperfosfatemiczna (a-hyperphosphatemic-pseudohypoparathyroidism [60].
Przypadki takie relatywnie często obserwowano u potomstwa
chorych na osteodystrofię Albrighta [68]. Co ciekawe, rzekomo-rzekoma niedoczynność przytarczyc rozwijała się wówczas,
gdy na osteodystrofię chorował ojciec, podczas gdy w przypadku choroby u matki dochodziło do rozwoju klasycznej niedoczynności przytarczyc typu Ia [69].
U podłoża różnej manifestacji klinicznej zaburzeń funkcji
tego samego genu leży zjawisko alternatywnego składania (splicingu) mRNA poszczególnych eksonów genu GNAS-1 [68].
Gen ten ma złożoną strukturę. Z 13 wchodzących w jego skład
eksonów, wszystkie poza jednym (ekson 1) stanowią matrycę
tego samego transkryptu [62]. W zależności od sekwencji mRNA
eksonu 1 dochodzi do powstawania różnych jego produktów:
1) białka Gsα; 2) białka XLαs (z allelu ojcowskiego), stymulującego cyklazę adenylową; oraz 3) białka NESP55 (z allelu
matczynego), spełniającego funkcje sekrecyjne. Czwartym jego
produktem (z allelu ojcowskiego) jest antysensowy transkrypt,
niekodujący żadnego znanego białka [67]. Manifestacja kliniczna jest uzależniona od względnej proporcji poszczególnych
produktów genu GNAS-1 w różnych tkankach [67].
Obecność oporności hormonalnej tylko w wybranych narządach może być tłumaczone tym, że w narządach dotkniętych
procesem chorobowym ekspresja genu GNAS-1 ma charakter
monoalleliczny. Natomiast w pozostałych tkankach ekspresja
tego genu najprawdopodobniej zależy od obu alleli, i dlatego
w warunkach mutacji jednego z nich poziom cAMP jest wystarczająco duży, aby zapewnić efekt biologicznego działania
hormonu [64].
Leczenie
Farmakoterapia rzekomej niedoczynności przytarczyc nie
odbiega od stosowanej w pierwotnej niedoczynności tego
gruczołu i polega na podawaniu soli wapnia, aktywnych metabolitów witaminy D oraz związków wiążących fosforany
i tym samym hamujących ich wchłanianie w przewodzie pokarmowym [62]. Przyjmuje się, że leczenie jest uzasadnione
nawet w przypadkach izolowanego wzrostu stężenia PTH,
któremu nie towarzyszy hipokalcemia [64]. Zwraca uwagę
zmienne zapotrzebowanie na analogi witaminy D u poszczególnych chorych, choć ich dawki są zasadniczo mniejsze niż
w terapii pierwotnej niedoczynności przytarczyc [60]. Ryzyko rozwoju jatrogennej kamicy nerek jest znacznie mniejsze
niż w pierwotnej niedoczynności przytarczyc [35]. Istnieją
również dane przemawiające za korzyściami ze stosowania
rekombinowanego GH celem uzyskania korzystnego wzrostu
ostatecznego i zmniejszenia masy ciała [62, 67].
Ciąża i laktacja
W pojedynczych opisanych przypadkach ciąża wykazywała korzystny wpływ na przebieg rzekomej niedoczynności
przytarczyc, stanowiący konsekwencję łożyskowej sekrecji
kalcitriolu, i cechujący się utrzymywaniem prawidłowych
stężeń wapnia i fosforanów pomimo niestosowania farmakoterapii [48, 50].
Choć brakuje danych klinicznych, należy oczekiwać korzyści w postaci zmniejszenia stopnia oporności tkanki kostnej
również w okresie laktacji z uwagi na współistniejącą zwiększoną sekrecję PTHrP przez sutki oraz stan niedoboru estrogenów [47, 48].
PODSUMOWANIE
Przytarczyce stanowią jedne z najważniejszych gruczołów wydzielania wewnętrznego, zaś ich schorzenia należą
do istotnych przyczyn zaburzeń gospodarki wapniowo-fosforanowej. Dlatego upośledzone wydzielanie PTH lub
nieprawidłowe działanie receptorowe tego hormonu w niekorzystny sposób wpływa na chorobowość, a prawdopodobnie i śmiertelność chorych. Ryzyko to potęgują dodatkowo
obserwowane niekiedy u chorych schorzenia współistniejące. Chociaż nadal większość opisanych przypadków tego
schorzenia ma charakter jatrogenny, w coraz większym
odsetku jest ono uwarunkowane istnieniem procesu autoimmunologicznego. Ponadto, istotny postęp ostatnich lat
umożliwił rozpoznawanie oraz ustalenie podłoża nowych
jednostek klinicznych, warunkujących zaburzoną sekrecję i działanie receptorowe PTH. Podsumowanie podziału
etiopatogenetycznego niedoczynności przytarczyc przedstawiono w tabeli I.
27
Tabela I. Etiopatogeneza niedoczynności przytarczyc
Rzekoma
Wtórna
Pierwotna
Niedoczynność
Mechanizm
Uwagi kliniczne
Pooperacyjna
Autoimmunologiczna
• Autoimmunologiczny zespół wielogruczołowy typu 1
Choroby spichrzeniowe
• Hemochromatoza
• Beta-talasemia
Zespoły genetyczne i postaci dziedziczne
• Zespół DiGeorge’a
• Zespół Bakarata
• Zespół Sanjada-Sakatiego
• Zespół Kenny-Caffeya
• Choroby mitochondrialne (MELAS, MERFF, MTPDS, zesp.
Kearns-Sayre, zesp
• Rodzinna izolowana niedoczynność przytarczyc
Choroby zakaźne
Destrukcja indukowana promieniowaniem
Synteza nieaktywnego PTH
Schorzenia naciekowe/ziarniniakowe/naczyniowe
Najczęstsza forma niedoczynności przytarczyc (80-85% przypadków)
Izolowana bądź wchodząca w skład APS 1
Współwystępowanie m.in. niedoczynności przytarczyc oraz nadnerczy z kandydozą skóry i błon śluzowych
Rzadka forma spowodowana odkładaniem złogów żelaza w przytarczycach
Hiperkalcemia
Hipokalcemia dziedziczona autosomalnie dominująco
Chondrodystrofia Jansena (mutacja rec. t.1 dla PTH)
Typ I
• Ia (osteodystrofia Albrighta)
• Ib
• Ic
Typ II
Rzekomo-rzekoma niedoczynność przytarczyc
Niedoczynności przytarczyc towarzyszą:
– wady rozwojowe podniebienia, serca, twarzy
– głuchota czuciowo-nerwowa, zaburzenie rozwojowe nerek
– opóźnienie rozwoju umysłowego, drgawki, wady rozwojowe twarzy
– makrocefalia, postnatalne zahamowanie wzrostu, nadwzroczność, mikroftalmia
– wysokie stężenie kwasu mlekowego w płynie mózgowo-rdzeniowym (przekraczające 100 mg/dl), obecność
postrzępionych czerwonych włókien mięśniowych
– zaburzenie syntezy prekursora PTH
Sporadycznie – podłoże wirusowe (HIV) lub grzybicze
Sporadycznie – po terapii jodem radioaktywnym/napromieniowaniu szyi
Rzadko – stężenie PTH w normie pomimo objawów klinicznych niedoboru
Rzadko – skrobiawica, sarkoidoza, przerzuty nowotworowe, krwawienie do przytarczyc lub ich martwica
niedokrwienna
Najczęściej w przebiegu przerzutów nowotworowych
Często bez objawów klinicznych hipokalcemii
Łagodna hiperkalcemia pomimo ↓ lub prawidłowego stężenia PTH
Hipokalcemia i hiperfosfatemia, brak ↑ fosfaturii w odpowiedzi na egzogenny PTH oraz:
– otyłość, niski wzrost, okrągła twarz, wady kości śródręcza i śródstopia,
– brak charakterystycznych cech fenotypowych
– fenotyp jak w typie Ia
Brak charakterystycznych cech fenotypowych
Fenotyp jak w typie Ia, ale bez zaburzeń gospodarki Ca-P
Referencje
[6]
[9-16]
[18,19]
[20]
[21-23]
[24, 25]
[26, 27]
[28, 29]
[31-32]
[19, 28]
[18, 19, 33]
[1]
[28]
[2, 3, 35]
[18]
[54-57]
[58]
[60-68]
[68]
[69]
PTH – parathormon; APS1 – autoimmunologiczny zespół wielogruczołowy typu 1; gospodarka Ca-P – gospodarka wapniowo-fosforanowa; ↓spadek; ↑ wzrost
Leczenie niedoczynności przytarczyc polega na stosowaniu
soli wapnia, aktywnych analogów witaminy D, a także – choć
rzadziej – związków wiążących fosforany w przewodzie pokarmowym oraz diuretyków tiazydowych. W przeciwieństwie do
innych niedoczynności hormonalnych nie wykazano jak dotąd
istotnej przewagi wynikającej z terapii PTH lub jego analogami.
Pełniejsze zrozumienie regulacji sekrecji oraz mechanizmów
działania receptorowego PTH pozwala mieć nadzieję, że już
w nieodległej przyszłości niedoczynność przytarczyc będzie
efektywniej rozpoznawana i skuteczniej leczona.
PIŚMIENNICTWO
1. Marx S.J.: Hyperparathyroid and hypoparathyroid disorders. N. Engl. J. Med. 2000, 343,
1863-1875.
2. Mihai R., Farndon J.R.: Parathyroid disease and calcium metabolism. Br. J. Anaesth. 2000, 85, 29-43.
3. Shoback D.: Clinical practice. Hypoparathyroidism. N. Engl. J. Med. 2008, 359, 391-403.
4. Bell W.C.: Surgical pathology of the parathyroid glands. Adv. Exp. Med. Biol. 2005. 56. 1-9.
5. Carty S.E.: Prevention and management of complications in parathyroid surgery. Otolaryngol.
Clin. North Am. 2004, 37, 897-890.
6. Testini M., Gurrado A., Lissidini G., Nacchiero M.: Hypoparathyroidism after total thyroidectomy. Minerva Chir. 2007, 62, 409-415.
7. Khan M.I., Waguespack S.G., Hu MI.: Medical management of postsurgical hypoparathyroidism. Endocr. Pract. 2011, 17 (Suppl. 1), 18-25.
8. Michels A.W., Gottlieb P.A.: Autoimmune polyglandular syndromes. Nat. Rev. Endocrinol.
2010, 6, 270-277.
9. Betterle C., Greggio N.A., Volpato M.: Autoimmune polyglandular syndrome type 1. J. Clin.
Endocrinol. Metab. 1998, 83, 1049-1055.
10. Betterle C., Zanchetta R.: Update on autoimmune polyendocrine syndromes (APS). Acta
Biomed. 2003, 74, 9-33.
28
11. Husebye E.S., Perheentupa J., Rautemaa R., Kämpe O.: Clinical manifestations and
management of patients with autoimmune polyendocrine syndrome type I. J. Intern. Med.
2009, 265, 514-529.
12. Michels A.W., Eisenbarth G.S.: Autoimmune polyendocrine syndrome type 1 (APS-1) as
a model for understanding autoimmune polyendocrine syndrome type 2 (APS-2). J. Intern.
Med. 2009, 265, 530-540.
13. Lankisch T.O., Jaeckel E., Strassburg C.P.: The autoimmune polyendocrinopathy-candidiasisectodermal dystrophy or autoimmune polyglandular syndrome type 1. Semin. Liver Dis. 2009,
29, 307-314.
14. Betterle C., Morlin L.: Autoimmune Addison’s disease. Endocr. Dev. 2011, 20, 161-172.
15. Akirav E.M., Ruddle N.H., Herold K.C.: The role of AIRE in human autoimmune disease. Nat.
Rev. Endocrinol. 2011, 7, 25-33.
16. Ruan Q.G., She J.X.: Autoimmune polyglandular syndrome type 1 and the autoimmune regulator. Clin. Lab. Med. 2004, 24, 305-317.
17. Brown E.M.: Anti-parathyroid and anti-calcium sensing receptor antibodies in autoimmune
hypoparathyroidism. Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 2009, 38, 437-445.
18. Wen H.Y., Schumacher H.R. Jr, Zhang L.Y.: Parathyroid disease. Rheum. Dis. Clin. North Am.
2010, 36, 647-664.
19. Shaw N.: A practical approach to hypocalcaemia in children. Endocr. Dev. 2009, 16, 73-92.
20. Al-Elq A.H., Al-Saeed H.H.: Endocrinopathies in patients with thalassemias. Saudi Med. J. 2004,
25, 1347-1351.
21. Gothelf D.: Velocardiofacial syndrome. Child Adolesc Psychiatr Clin. N. Am. 2007, 16, 677-693.
22. Sullivan K.E.: DiGeorge syndrome/velocardiofacial syndrome: the chromosome 22q11.2 deletion
syndrome. Adv. Exp. Med. Biol. 2007, 601, 37-49.
23. Cuneo B.F.: 22q11.2 deletion syndrome: DiGeorge, velocardiofacial, and conotruncal anomaly
face syndromes. Curr. Opin. Pediatr. 2001, 13, 465-472.
24. Bernardini L., Sinibaldi L., Capalbo A. i wsp.: HDR (Hypoparathyroidism, Deafness,
Renal dysplasia) syndrome associated to GATA3 gene duplication. Clin. Genet. 2009, 76,
117-119.
25. Taslipinar A., Kebapcilar L., Kutlu T. i wsp.: HDR syndrome (hypoparathyroidism, sensorineural
deafness and renal disease) accompanied by renal tubular acidosis and endocrine abnormalities.
Intern. Med. 2008, 47, 1003-1007.
26. Al Tawil K., Shataiwi A., Mutair A., Eyaid W., Saif S.A.: Hypoparathyroidism–retardation–dysmorphism (HRD) syndrome in triplets. Am. J. Med. Gen. 2005, 135,
200-201.
27. Naguib K.K., Gouda S.A., Elshafey A. i wsp.: Sanjad-Sakati syndrome/Kenny-Caffey syndrome
type 1: a study of 21 cases in Kuwait. East Mediterr. Health J. 2009, 15, 345-352.
28. Ramasamy I.: Inherited disorders of calcium homeostasis. Clin. Chim. Acta 2008, 394, 22-41.
29. Khan A.O., Al-Assiri A., Al-Mesfer S.: Ophthalmic features of hypoparathyroidism-retardationdysmorphism. J AAPOS 2007, 11, 288-290.
30. DiMauro S.: Mitochondrial diseases. Biochim. Biophys. Acta 2004, 1658, 80-88.
31. Gillis L., Kaye E.: Diagnosis and management of mitochondrial diseases. Pediatr. Clin. North
Am. 2002, 49, 203-219.
32. Harvey J.N., Barnett D.: Endocrine dysfunctions in Kearns-Sayre syndrome. Clin. Endocrinol.
1992, 37, 97-104.
33. Chiarelli F., Verrotti A., Galli L., Basciani F., de Martino M.: Endocrine dysfunction in children
with HIV-1 infection. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 1999, 12, 17-26.
34. Hsu S.C., Levine M.A.: Perinatal calcium metabolism: physiology and pathophysiology. Semin.
Neonatol. 2004, 9, 23-36.
35. Maeda S.S., Fortes E.M., Oliveira U.M., Borba V.C., Lazaretti-Castro M.: Hypoparathyroidism
and pseudohypoparathyroidism. Arq. Bras. Endocrinol. Metabol. 2006, 50, 664-673.
36. Cooper M.S., Gittoes N.J.: Diagnosis and management of hypocalcaemia. BMJ 2008, 336,
1298-1302.
37. Moe S.M.: Disorders involving calcium, phosphorus, and magnesium. Prim. Care 2008, 35,
215-237.
38. Bosworth M., Mouw D., Skolnik D.C., Hoekzema G.: Clinical inquiries: what is the best workup
for hypocalcemia? J. Fam. Pract. 2008, 57, 677-679.
39. Yasuda T., Niimi H.: Hypoparathyroidism and pseudohypoparathyroidism. Acta Paediatr. Jpn.
1997, 39, 485-490.
40. Breslau N.A., Pak C.Y.: Hypoparathyroidism. Metabolism 1979, 28, 1261-1276.
41. Abboud B., Daher R., Boujaoude J.: Digestive manifestations of parathyroid disorders. World
J. Gastroenterol. 2011, 17, 4063-4066.
42. Goodman W.G.: The evolution of assays for parathyroid hormone. Semin. Dial. 2005, 18, 296-301.
43. Schäffler A.: Hormone replacement after thyroid and parathyroid surgery. Dtsch. Arztebl. Int.
2010, 107, 827-834.
44. Winer K.K., Ko C.W., Reynolds J.C. i wsp.: Long-term treatment of hypoparathyroidism:
a randomized controlled study comparing parathyroid hormone-(1-34) versus calcitriol
and calcium. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003, 88, 4214-4220.
45. Winer K.K., Sinaii N., Reynolds J., Peterson D., Dowdy K., Cutler G.B. Jr: Long-term treatment
of 12 children with chronic hypoparathyroidism: a randomized trial comparing synthetic human
parathyroid hormone 1-34 versus calcitriol and calcium. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010, 95,
2680-2688.
46. Sikjaer T., Rejnmark L., Mosekilde L.: PTH treatment in hypoparathyroidism. Curr. Drug Saf.
2011, 6, 89-99.
47. Mestman J.H.: Parathyroid disorders of pregnancy. Semin. Perinatol. 1998, 6, 485-496.
48. Kovacs C.S., El-Hajj Fuleihan G.: Calcium and bone disorders during pregnancy and lactation.
Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 2006, 35, 21-51.
49. Cooper M.S.: Disorders of calcium metabolism and parathyroid disease. Best Pract. Res Clin.
Endocrinol. Metab. 2011, 25, 975-983.
50. Kovacs C.S.: Calcium and bone metabolism in pregnancy and lactation. J. Clin. Endocrinol.
Metab. 2001, 86, 2344-2348.
51. Kovacs C.S., Kronenberg H.M.: Maternal-fetal calcium and bone metabolism during
pregnancy, puerperium and lactation. Endocr. Rev. 1997, 18, 832-872.
52. Mitchell D.M., Jüppner H.: Regulation of calcium homeostasis and bone metabolism
in the fetus and neonate. Curr. Opin Endocrinol. Diabetes Obes. 2010, 17, 25-30.
53. Kulie T., Groff A., Redmer J., Hounshell J., Schrager S.: Vitamin D: an evidence-based
review. J. Am. Board Fam. Med. 2009, 22, 698-706.
54. Brown E.M., Chattopadhyay N., Bai M.: Inherited and acquired disorders of extracellular calcium (Ca2+)-sensing. Calcium: The molecular basis of calcium action in biology
and medicine. Kluwer Academic Publishers 2005, 415-422.
55. D’Souza-Li L.: The calcium-sensing receptor and related diseases. Arq. Bras. Endocrinol. Metabol.
2006, 50, 628-639.
56. Gunn I.R., Gaffney D.: Clinical and laboratory features of calcium-sensing receptor disorders: a systematic review. Ann. Clin. Biochem. 2004, 41, 441-458.
57. Egbuna O.I., Brown E.M.: Hypercalcaemic and hypocalcaemic conditions due to calcium-sensing receptor mutations. Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. 2008, 22, 129-148.
58. Calvi L.M., Schipani E.: The PTH/PTHrP receptor in Jansen’s metaphyseal chondrodysplasia. J. Endocrinol. Invest. 2000, 23, 545-554.
59. Bastepe M.: The GNAS locus and pseudohypoparathyroidism. Adv. Exp. Med. Biol.
2008, 626, 27-40.
60. Bastepe M., Juppner H.: Pseudohypoparathyroidism. New insights into an old disease.
Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 2000, 29, 569-589.
61. Levine M.A.: Clinical spectrum and pathogenesis of pseudohypoparathyroidism. Rev.
Endocr. Metab. Disord. 2000, 1, 265-274.
62. Germain-Lee E.L.: Short stature, obesity, and growth hormone deficiency in pseudohypoparathyroidism type 1a. Pediatr. Endocrinol. Rev. 2006, 3, 318-327.
63. Shalitin S., Davidovits M., Lazar L., Weintrob N.: Clinical heterogeneity of pseudohypoparathyroidism: from hyper- to hypocalcemia. Horm. Res. 2008, 70, 137-144.
64. Bastepe M., Juppner H.: Pseudohypoparathyroidism and mechanisms of resistance
toward multiple hormones: molecular evidence to clinical presentation. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003, 88, 4055-4054058.
65. Wilson L.C., Hall C.M.: Albright’s hereditary osteodystrophy and pseudohypoparathyroidism. Semin. Musculoskelet Radiol. 2002, 6, 273-283.
66. Krysiak R.: Choroby endokrynologiczne powodujące przyrost masy ciała. Otyłość:
spojrzenie kardiodiabetologiczne. Danbert. Kraków 2008, 49-72.
67. Mantovani G., Spada A.: Resistance to growth hormone releasing hormone and
gonadotropins in Albright’s hereditary osteodystrophy. J. Pediatr. Endocrinol. Metab.
2006, 19, 663-670.
68. Brandi M.L.: Genetics of hypoparathyroidism and pseudohypoparathyroidism.
J. Endocrinol. Invest. 2011, 34 (7 Suppl.), 27-34.
69. Ma R.C., Cockram C.S.: Pseudopseudohypoparathyroidism. Lancet 2009, 374, 2090.
Robert Krysiak
Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej
Katedra Farmakologii, Śląski Uniwersytet Medyczny
tel./fax (32) 252-39-02
29
Prace poglądowe
Review articles
Ultrasonografia w diagnostyce przyczyn nietrzymania moczu
u kobiet po menopauzie. Część II – ultrasonografia trójwymiarowa
Ultrasonography in the diagnostics of reasons for the urinary
incontinence at the postmenopausal woman.
Part II – three-dimensional ultrasonography
Norbert Stachowicz1, Dorota Morawska1, Sylwia Stachowicz2, Jan Kotarski1
¹I Katedra i Klinika Ginekologii Onkologicznej i Ginekologii, UM w Lublinie
²Katedra i Klinika Neurologii, UM Lublin
STRESZCZENIE
W pracy przedstawiono możliwości diagnostyki dolnego odcinka układu moczowego w trójwymiarowej ultrasonografii. Opisano elementy składowe
badania pozwalające szczegółowo oceniać zmiany anatomiczne zachodzące u pacjentek z objawami nietrzymania moczu.
SŁOWA KLUCZOWE: nietrzymanie moczu, ultrasonografia trójwymiarowa
ABSTRACT
In this article a new abilities of lower urinary tract diagnosis in three-dimensional sonography were shown. The examination’s components, which allow
us to estimate anatomical changes in patients with urinary incontinence were described.
KEY WORDS: urinary incontinence, three-dimensional sonography
Wiad Lek 2013, 66 (1), 30-34
Nietrzymanie moczu (NM) wg definicji International Continence Society (ICS) określane jest jako wykazany w sposób
obiektywny, brak kontroli nad oddawaniem moczu. Występuje
najczęściej u kobiet w okresie zwłaszcza pomenopauzalnym,
a częstość jego występowania dochodzić może wg różnych
danych nawet do 60 % [1, 2, 3, 4, 5, 6].
Jak przedstawiono w I części pracy (Wiad. Lek. 2012, 65(4),
216-219) szerokie zastosowanie w ocenie anatomii dolnego odcinka układu moczowego ma również ultrasonografia
dwuwymiarowa [1, 7]. Jednak trudności konwencjonalnej
dwuwymiarowej ultrasonografii mogą często pojawiać się
w precyzyjnej ocenie narządów i dna miednicy mniejszej.
Wprowadzenie trójwymiarowej ultrasonografii pozwoliło
rozwiązać część z tych problemów [8, 9, 10, 11, 12, 13, 14].
Obrazowanie trójwymiarowe w USG może być aktualnie
uzyskiwane przy wykorzystaniu kilku różnych sposobów.
Najprostszą metodą jest obrazowanie objętościowe opisane
przez Kossoffa i wsp. [15]. Cylindryczna soczewka rozpraszająca jest przytwierdzona do standardowej sondy liniowej,
której ruch umożliwia uzyskanie skanu objętościowego. Kliniczne zastosowanie tej metody w perinatologii pozwala na
trójwymiarową wizualizację twarzy lub ciała płodu. Metoda ta
30
nie może być jednak wykorzystana w ginekologii ze względu
na trudności w umieszczeniu stosunkowo dużej głowicy na
sondzie dopochwowej [16]. Bardziej złożone metody mające
na celu generowanie obrazów trójwymiarowych oparte są na
zapamiętywaniu dużej liczby kolejnych przekrojów warstw
badanego narządu. Skanowanie objętościowe odbywa się
dzięki ruchowi przetwornika. Orientacja przestrzenna sonogramów jest następnie zachowywana w pamięci komputera
jako zbiór objętościowy. Względna pozycja w tomogramach
3D może być ustalona przy użyciu metody mechanicznej,
elektromagnetycznej lub akustycznej. Baza danych objętościowych może być analizowana przy pomocy szeregu metod,
do których należą: rekonstrukcja częściowa bryły, rendering
powierzchniowy i objętościowy [16, 17].
Możliwość zapamiętywania i późniejszego odtwarzania
uzyskanych obrazów wielu płaszczyzn pozwala wybrać optymalny przekrój mierzonej bryły, tak, aby dokonać prawidłowych pomiarów np. tylnych kątów cewkowo-pęcherzowych
[18]. Jednocześnie odtworzenie wielu przekrojów i możliwość
rotacji uzyskanej bryły również pozawala nam na zobrazowanie
optymalnej płaszczyzny do wykonania pomiarów opisanych
w części pierwszej takich jak tylny kąt cewkowo-pęcherzowy,
Ultrasonografia w diagnostyce przyczyn nietrzymania moczu u kobiet po menopauzie
Ryc. 1. Sposób pomiaru objętości pęcherza w trójwymiarowej ultrasonografii.
kąt rotacji, kąt pochylenia czy stopień obniżenia cewki moczowej [4, 18, 19].
Kolejną zaletą 3D USG jest możliwość dokładniejszego pomiaru objętości ocenianych brył, a co za tym idzie dokładnej
oceny objętości np. pęcherza moczowego czy zwieracza cewki
moczowej. Na rycinie 1 przedstawiono tradycyjny sposób pomiaru objętości wykorzystujący elipsę i cięciwę zaznaczonego
obszaru oraz pomiar w opcji 3D. Z założenia wiemy, że badany
pęcherz moczowy zwykle nie pozwala się obrysować elipsą i tu
przychodzi z pomocą ocena „VOCAL” w 3D USG. Pozwala ona
na dokładne obrysowanie granic pęcherza moczowego w wielu
(od 6 do 30) płaszczyznach i stworzenie szczegółowej bryły i oceny jej najbardziej realnej objętości (w konkretnym przypadku
różnica pomiędzy nimi wynosi aż 180 ml) [18, 20]. Ocena pęcherza moczowego jest możliwa praktycznie w każdym badaniu
ultrasonograficznym pod warunkiem wypełnienia go, chociaż
w niewielkim stopniu, jednak badanie w opcji 3D wydaje się
bardziej dokładne.
Dodatkową zaletą są możliwości oceny poszczególnych
przestrzeni zarówno w projekcji statycznej, jak i dynamicznej, co umożliwia oglądanie różnych patologii np. pęcherza
moczowego pod różnym kątem, jak również dokładniejszej
diagnostyki np. jego patologii takich jak polipy, wyrośla, guzy.
Na rycinie 2 przedstawiono obraz trójwymiarowy ropnia ściany pęcherza z widoczną przetoką do światła pęcherza, który
w badaniu 2D imitował guza litego.
Następną nowoczesną zaletą 3D USG jest uzyskiwanie
trzeciej płaszczyzny – płaszczyzny czołowej. Do momentu
wprowadzenia opcji 3D uzyskiwanie takich obrazów możliwe było tylko w tomografii komputerowej lub rezonansie magnetycznym (ryc. 3 i 4) Wykorzystanie tej metody
stworzyło nowe możliwości dodatkowego różnicowania
przyczyn NM [18, 20]. Możliwość oceny struktur anatomicznych w płaszczyźnie czołowej pozwala na lepszą ocenę
dna miednicy mniejszej u kobiet [21]. W płaszczyźnie tej
można oceniać poszczególne struktury anatomiczne dna
miednicy. Możliwość zmiany oglądanej warstwy pozwala
wybrać najlepszy obraz do oceny poszczególnych struktur
anatomicznych [16]. Obecnie płaszczyzna czołowa pozwala jedynie na badanie mięśnia dźwigacza odbytu, chociaż
Ryc. 2. Obraz ropnia ściany pęcherza moczowego w badaniu 3D USG.
Ryc. 3. Widok dna miednicy w badaniu 3D USG – płaszczyzna czołowa.
Ryc. 4. Przykład ultrasonograficznego badania trójwymiarowego techniką przezkroczową. W dolnym lewym rogu obraz wrót dźwigacza w płaszczyźnie czołowej.
Oznaczenia: CM – cewka moczowa; WD – wrota dźwigacza, WNM – wysiłkowe nietrzymanie moczu.
31
Norbert Stachowicz i wsp.
Ryc. 5. Przykład wykonywania pomiarów wrót dźwigacza w przypadku braku
nietrzymania (A) i wysiłkowego (B) nietrzymania moczu. Obraz uzyskany w trójwymiarowej ultrasonografii przezkroczowej w płaszczyźnie czołowej.
Ryc. 6. Przykład wykonywania pomiarów pola powierzchni wrót dźwigacza u kobiet
zdrowych (A) i wysiłkowego (B) nietrzymania moczu.
Ryc. 7. Przykład pomiarów grubości ramion mięśni dźwigaczy odbytu: 3 – ramię
lewe, 4 – ramię prawe.
32
już niedługo postęp technologiczny pozwoli również na
ocenę tkanek okołopochwowych i okołocewkowych [22,
23]. Przezwargowe badanie USG oraz badania MRI [24,
25, 26] uwidaczniają, że główne morfologiczne zaburzenia
w strukturze i funkcji dźwigacza odbytu występują przeważnie u kobiet, które rodziły drogami natury [27] i ostatnio
udowodniono, że te zaburzenia nie występują z powodu
porodów pochwowych [28].
Po uzyskaniu odpowiedniego przekroju można oceniać
wymiary oraz pole powierzchni wrót dźwigacza odbytu [21].
Shek i Dietz oceniali budowę dna miednicy u kobiet w wieku
18-24 lat bez objawów nietrzymania moczu [29], Stachowicz
i wsp. porównali wymiary i powierzchnię wrót dźwigacza
odbytu u kobiet zarówno z objawami NM jak i bez tych objawów (ryc. 5 i 6). Przeprowadzone badania potwierdziły
istotnie statystycznie większe wymiary: przednio-tylny i poprzeczny oraz istotnie statystycznie większą powierzchnie
wrót mięśnia dźwigacza odbytu u pacjentek z WNM [21,
30]. Uraz okołoporodowy wydaje się być istotną przyczyną
powiększenia tego pola [31].
Kolejnym parametrem umożliwiającym ocenę funkcji
dna miednicy są pomiary grubości oraz powierzchni obu
ramion mięśnia dźwigacza odbytu [32, 33, 34]. Autorzy analizujący oba parametry stwierdzili, podobnie jak inni badacze, że kobiety z WNM mają mniejszą statystycznie grubość
i powierzchnię ramion mięśnia dźwigacza odbytu w porównaniu do kobiet bez objawów NM [32, 34, 35]. Na rycinach
7 i 8 przedstawiono pomiar grubości i powierzchni ramion
mięśnia dźwigacza odbytu.
Kolejnym czynnikiem, który można oceniać w płaszczyźnie czołowej jest kąt rozwarcia ramion dźwigacza. Stachowicz
S. w swojej pracy analizowała spoczynkowe wartości kąta
miedzy ramionami MDO u kobiet z i bez objawów NM. Na
podstawie przeprowadzonych przez siebie badań stwierdziła
istotnie statystycznie większe wartości kąta między oboma
ramionami u pacjentek z potwierdzonym wysiłkowym nie-
Ryc. 8. Przykład pomiaru powierzchni ramion mięśni dźwigaczy odbytu.
Ultrasonografia w diagnostyce przyczyn nietrzymania moczu u kobiet po menopauzie
Ryc. 9. Przykład pomiaru kąta między ramionami mięśni dźwigaczy odbytu.
trzymaniem moczu w porównaniu do grupy bez objawów NM
[32]. Do podobnych wniosków doszedł również Dietz, jednak
podaje on również, że zwiększenie tego kąta ściśle koreluje ze
stopniem zaburzeń statyki narządu płciowego [35]. Przykład
pomiaru kąta rozwarcia ramion m. dźwigacza odbytu przedstawiono na rycinie 9.
Należy również wspomnieć o dostępnej od kilku lat technice obrazowania dna miednicy za pomocą sondy rotacyjnej
firmy B-K Medical 8658 Biplane z dostępu przezpochwowego
z automatyczną akwizycją danych z prostopadłym do struktur miednicy formowaniem wiązki ultradźwiękowej, dającej
dodatkowy wgląd w ocenę mięśni powierzchownych krocza.
Uzyskane dane możliwe są do oceny w trzech równoległych
do siebie płaszczyznach w opcji tzw. rekonstrukcji wielopłaszczyznowej. Technika ta daje większe możliwości w bardziej
szczegółowej ocenie mięśni dna miednicy, cewki moczowej
i jej zwieraczy oraz wzajemnych między nimi zależności [36].
Przykładowy obraz z badania przedstawiono na rycinie 10. Natomiast możliwość przemieszczania poszczególnych płaszczyzn
oraz ich pochylania pod różnymi kątami w jednym obrazie
jest przydatne w diagnostyce przedoperacyjnej i ocenie prawidłowości wykonanego zabiegu. Badania te mogą być wykonywane zarówno w spoczynku jak i w trakcie próby Valsalvy,
a ich dynamika pozwala na ocenę np. symetrii położenia cewki
moczowej i odbytu [37, 38]. Badania te umożliwiają również
różnicowanie poszczególnych warstw mięśniówki otaczającej
światło cewki moczowej oraz rozkład naczyń krwionośnych
w otaczającym fragmencie tkanki [39]. Jednak wadą tych badań
jest wprowadzenie sondy do pochwy, co może fałszować ocenę
poprzez przemieszczenie badanych struktur, zwłaszcza przy
zaburzeniach statyki.
Wspomnieć również należy o zastosowaniu trójwymiarowej
ultrasonografii w ocenie prawidłowości wykonanych zabiegów
z użyciem materiałów syntetycznych takich, jak slingi podcewkowe (ryc. 11). Technika ta pozwala na ocenę prawidłowego
umiejscowienia i przebiegu taśm, siatek, ich symetrii oraz wzajemnych stosunków [38].
Ryc. 10. Przykładowy obraz dna miednicy uzyskany za pomocą sondy rotacyjnej.
Ryc. 11. Przykładowy obraz umiejscowienia taśmy podcewkowej w badaniu 3D USG
sondą przezwargową (góra) oraz za pomocą sondy rotacyjnej (dół).
Podobnie jak inni autorzy oceniający możliwości diagnostyki ultrasonograficznej nietrzymania moczu u kobiet uważamy,
że zarówno ultrasonografia w projekcji dwuwymiarowej, jak
i trójwymiarowej jest kolejnym użytecznym narzędziem poprawiającym skuteczność tej diagnostyki.
Piśmiennictwo
1. Stachowicz N., Morawska D., Stachowicz S., Kotarski J.: Ultrasonografia w diagnostyce przyczyn nietrzymania moczu u kobiet po menopauzie. Część I – ultrasonografia dwuwymiarowa.
Wiad. Lek. 2012, 65(4), 216-219.
2. Abrams A. i wsp.: Incontinence. 1 International Consultation on Incontinence Monaco 1998,
Health Publication Ltd.1999.
33
Norbert Stachowicz i wsp.
3. Konon H., Kisiel A., Oszukowski P.: Retrospektywna ocena efektów leczenia operacyjnego
drogą brzuszną i pochwową wysiłkowego nietrzymania moczu. Gin. Prakt. 2001, 7, 89-91.
4. Stachowicz N., Bednarek W., Czekierdowski A., Kotarski J.: Ultrasound examination of the
urinary tract after hysterectomy. Materiały zjazdowe – Kongres International Continence Society
(ICS) 30th Annual Meeting 28-31.8.2000 Tampere, Finland.
5. Toozs-Hobson P., Khullar V., Cardozo L.: Three-dimensional ultrasound: a novel technique
for investigating the urethral sphincter in the third trimester of pregnancy. Ultrasound Obstet.
Gynecol. 2001, 17, 421-424.
6. Yarnell J.W. i wsp.: The prevalence and severity of urinary incontinence in women. J. Epidemiol.
Community Health 1981, 35, 71-73.
7. Kotarski J.: Urologia ginekologiczna. W: „Położnictwo i Ginekologia” t. 2 red. Bręborowicz G.H.,
PZWL Warszawa 2005, 651-666.
8. Riccabona M., Nelson T.R., Pretorius D.H., Davidson T.E.: Distance and volume measurement
using three-dimensional ultrasonography. J. Ultrasound Med. 1995, 14, 881-886.
9. Raga R., Bonilla_Musoles F., Blanes J. i wsp.: Congenital Mullerian anomalies: diagnostic
accuracy of three-dimensional ultrasound. Fertil. Steril. 1996, 65, 523-528.
10. Bonilla-Musoles F., Raga F., Osborne N.G., Blanes J., Coelho F.: Three-dimensional hysterosonography for the study of endometrial tumors: comparison with conventional transvaginal
sonography, hysterosalpingography and hysteroscopy. Gynecol. Oncol. 1997, 65, 245-252.
11. Kurjak A., Kupesic S., Breyer B., Sparac V., Jukic S.: The assessment of ovarian tumor angiogenesis:
what does three-dimensional power Doppler add? Ultrasound Obstet. Gynecol. 1998, 12, 136-146.
12. Raine-Fenning N., Campbell B., Collier J., Brincat M., Johnson I.: The reproducibility of
endometrial volume acquisition and measurement with the VOCAL-imaging program. Ultrasound
Obstet. Gynecol. 2002, 19, 69-75.
13. Jurkovic D.: Three-dimensional ultrasound in gynecology: a critical evaluation. Ultrasound
Obstet. Gynecol. 2002, 19, 109-117.
14. Bordes A., Bory A.M., Benchaib M., Rudigoz R.C., Salle B.: Reproducibility of transvaginal
three-demensional endometrial volume measurments with virtual organ computer-aided
analysis (VOCAL) during ovarian stimulation. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2002, 19, 76-80.
15. Kossoff G., Griffiths K.A., Kadi A.P., Warren P.S.: Principles of three-dimensional volume
imaging in sonography. W: Three-Dimensional Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. red.
Baba K., Jurkovic D. Carnforth: Parthenon Publishing, 1997, 21-28.
16. Stachowicz N.: Badania nad przydatnością diagnostyczną ultrasonografii z kolorowym obrazowaniem przepływu naczyniowego i ultrasonografii trójwymiarowej u kobiet z krwawieniami
z macicy. Rozprawa Doktorska, AM Lublin 2002.
17. Baba K.: Basis and principles of three-dimensional ultrasound. W Three-Dimensional Ultrasound in
Obstetrics and Gynecology. red. Baba K., Jurkovic D. Carnforth: Parthenon Publishing, 1997, 1-20.
18. Stachowicz N., Daniłoś J., Czekierdowski A., Bednarek W., Kotarski J.: Trójwymiarowa
ultrasonografia – możliwości jej zastosowania w ocenie tylnego kąta cewkowo-pęcherzowego
u kobiet z nietrzymaniem moczu. Urol. Pol. 2003, 56(1), 59-61.
19. Stachowicz N., Czekierdowski A., Bednarek W., Kotarski J.: Zastosowanie trójwymiarowej ultrasonografii w ocenie tylnego kąta cewkowo-pęcherzowego u kobiet z wysiłkowym nietrzymaniem moczu.
Zjazd Założycielski Sekcji Uroginekologii PTG. 19-20.04.2002 r. Lublin Materiały zjazdowe. s. 41-42.
20. Sudoł-Szopińska I., Cendrowski K., Jakubowski W., Sawicki W., Stelmachów J.: Możliwości
trójwymiarowej endosonografii w ocenie dolnych dróg moczowych u kobiet z nietrzymaniem
moczu. Gin. Prakt. 2002, 2, 11-16.
21. Stachowicz N., Czekierdowski A., Smoleń A., Stachowicz S., Maciejewski R., Kotarski J.:
Zastosowanie trójwymiarowej ultrasonografii w pomiarach wrót dźwigacza u kobiet z nietrzymaniem moczu. Ultrason. Gin. Pol. 2005, 1, 55-57.
22. Dietz H., Shek K., Clarke B.: Biometry of the pubovisceral muscle and levator hiatus by threedimensional pelvic floor ultrasound. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2005, 25, 580-585.
23. Dietz H.P.: Why pelvic floor surgeons should utilize ultrasound imaging. Ultrasound Obstet.
Gynecol. 2006, 28, 629-634.
24. DeLancey J.O., Speights S.E., Tunn R. i wsp.: Localized levator ani muscle abnormalities seen
in MR images: site, size and side of occurrence. Int. Urogynecol. J. 1999, 10, 20-S21.
25. DeLancey J.O., Kearney R., Chou Q. i wsp.: The appearance of levator ani muscle abnormalities
in magnetic resonance images after vaginal delivery. Obstet. Gynecol. 2003, 101, 46-53.
26. Kearney R., Miller J., Ashton-Miller J. i wsp.: Obstetric factors associated with levator ani
muscle injury after vaginal birth. Obstet. Gynecol. 2006, 107, 144-149.
27. Dietz H., Steensma A.: The prevalence of major abnormalities of the levator ani in urogynaecological patients. BJOG 2006, 113, 225-230.
28. Dietz H., Lanzarone V.: Levator trauma after vaginal delivery. Obstet. Gynecol. 2005, 106,
707-712.
29. Shek K., Dietz H.: Biometry of the puborectalis muscle and hiatus by 3D pelvic floor ultrasound.
Neurourology Urodynamics 2004, 23, 577-578.
30. Stachowicz N., Stachowicz S., Maciejczyk-Pencuła M., Smoleń A., Kotarski J.: Ocena powierzchni wrót dźwigacza u kobiet z nietrzymaniem moczu przy zastosowaniu trójwymiarowej
ultrasonografii (3D USG) – doniesienie wstępne. Family Medicine & Primary Care Review 2006,
8, 4, 1256-1258.
31 Dietz H.P.: The classification of major morphological abnormalities of the pubovisceral muscle.
ICS Annual Scientific Meeting, 2006, Christchurch, New Zeland.
32. Stachowicz S.: Zmiany parametrów morfologicznych dolnego odcinka układu moczowego
u kobiet leczonych z powodu nietrzymania moczu. Rozprawa Doktorska, AM Lublin 2002.
33. Yang J.M., Yang S.H., Huang W.C.: Biometry of the pubovisceral muscle and levator hiatus in
nulliparous Chinese women. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2006, 28, 710-716.
34. Stachowicz N., Stachowicz S., Smoleń A., Morawska D., Kotarski J.: Ultrasonograficzna
ocena mięśnia dźwigacza odbytu u kobiet z wysiłkowym nietrzymaniem moczu. Ginekol. Pol.
2012, vol. 83 nr 9, 669-673.
35. Dietz H.P., Steensma A.B.: Dimensions of the levator hiatus in symptomatic women. Ultrasound
Obstet. Gynecol. 2005, 26, 369-370.
36. Santoro G.A., Wieczorek A.P., Wozniak M.M., Bogusiewicz M., Rechberger T.: High-resolution three-dimensional endovaginal ultrasonography In the assesment of pelvic
floor anatomy: a preliminary study. Int. Urogynecol. J. Pelvic. Floor. Dysfunct. 2009, 20(10),
1213-1222.
37. Stankiewicz A., Wieczorek A.P., Woźniak M.M. i wsp.: Comparison of accuracy of functional
measurements of the urethra in transperineal vs. endovaginal ultrasound in incontinent women.
Pelviperoneology 2008, 27(4), 145-147.
38. Wieczorek A.P.: Możliwości ultrasonografii w diagnostyce narządów miednicy mniejszej u kobiet
z zaburzeniami statyki i nietrzymania moczu. Ultrasonografia 2009, 39, 62-72.
39. Wieczorek A.P., Wodniak M.M., Stankiewicz A. i wsp.: The assessment of norma female
urethral vascularity with Color Doppler endovaginal ultrasonography: preliminary report.
Pelviperineology 2009, 28, 59-61.
Norbert Stachowicz
I Katedra i Klinika Ginekologii Onkologicznej i Ginekologii UM
20-081 Lublin, ul. Staszica 16
tel. (81) 532-78-47
34
Prace poglądowe
Review articles
Nocturnal enuresis in children – how to diagnose, how to treat?
Medyczne Centrum Diagnostyki Urodynamicznej URODYN, Warszawa
STRESZCZENIE
Celem artykułu jest przedstawienie wytycznych International Children’s Continence Society odnośnie zalecanej diagnostyki i leczenia moczenia
nocnego u dzieci.
Termin moczenie nocne określa sytuację, gdy dziecko po ukończeniu 5. roku życia nadal moczy się w czasie snu. Moczenie nocne jest jednym z najczęstszych schorzeń u dzieci.
Termin monosymptomatyczne moczenie nocne (MMN) oznacza, że poza moczeniem nocnym dziecko nie ma innych problemów z oddawaniem moczu.
Natomiast moczenie nocne współistniejące z zaburzeniami oddawania moczu występującymi w ciągu dnia (nietrzymanie moczu, naglące parcia,
częstomocz) określa się jako niemonosymptomatyczne moczenie nocne (NMMN).
W celu postawienia właściwego rozpoznania lekarz powinien przeprowadzić dokładny wywiad chorobowy, zlecić dzienniczek mikcji, zbadać pacjenta,
wykonać badanie ogólne moczu i badanie USG jamy brzusznej z oceną układu moczowego. U dzieci z MMN nie są konieczne badania urodynamiczne,
radiologiczne czy endoskopowe.
Obecnie zalecane metody terapii moczenia nocnego to leczenie niefarmakologiczne i leczenie farmakologiczne (desmopresyna). W postępowaniu
niefarmakologicznym stosuje się następujące metody: terapia motywacyjna, trening pęcherza, modyfikacja nawyków dziecka odnośnie picia i jedzenia oraz alarm wybudzeniowy. Leczenie moczenia nocnego alarmem wybudzeniowym lub desmopresyną należy poprzedzić postępowaniem
wspomagająco-motywującym.
SŁOWA KLUCZOWE: moczenie nocne, nocna poliuria, nadaktywny pęcherz moczowy, desmopresyna, alarm wybudzeniowy
ABSTRACT
The aim of this article is to review International Children’s Continence Society guidelines on the recommended diagnostic evaluation and therapy for
children with nocturnal enuresis.
Nocturnal enuresis (NE) is the condition describing the symptom of wetting during sleep above the age of 5 years. NE is one of the most common disorders
among children.
Enuresis is characterised as monosymptomatic nocturnal enuresis (MNE) if there are no additional voiding problems. Children with other daytime symptoms
(daytime incontinence, urgency, frequency) and nocturnal enuresis are said to have non-monosymptomatic nocturnal enuresis (NMNE).
A careful medical history, including bladder diary, physical examination, urinalysis, an ultrasound of the urinary tract system will usually provide sufficient
information for the physician to arrive at a diagnosis. Urodynamic, radiologic and endoscopic evaluation are not necessary in children with monosymptomatic nocturnal enuresis.
Two first line treatment options of MNE are currently recommended: nonpharmacologic treatment and pharmacologic treatment (desmopressin). Nonpharmacologic treatment of enuresis includes motivational therapy, bladder-training exercises, fluid and food intake and enuresis alarm. Before using
alarm treatment or desmopressin, simple therapeutic interventions should be considered.
Children with nocturnal poliuria and normal bladder capacity will be more sensitive to desmopressin.
KEY WORDS: nocturnal enuresis, nocturnal polyuria, overactive bladder, desmopressin, enuresis alarmy
Wiad Lek 2013, 66 (1), 35-44
Wstęp
Celem artykułu jest przedstawienie podziału i terminologii
moczenia nocnego u dzieci oraz postępowania diagnostyczno-terapeutycznego zgodnego z zaleceniami Komitetu Standaryzacji International Children’s Continence Society i wytycznymi
opracowanymi przez grupę ekspertów Polskiego Towarzystwa
Urologii Dziecięcej oraz Polskiego Towarzystwa Nefrologii
Dziecięcej powołaną przez Ministra Zdrowia RP.
Moczenie nocne jest jednym z najczęstszych schorzeń
w medycynie wieku rozwojowego. Dane szacunkowe podają
35
liczbę ponad 100 milionów dzieci z moczeniem nocnym na
świecie. W Polsce każdej nocy około 250 tysięcy dzieci kładzie
się spać z obawą, że rano obudzi się w mokrym łóżku. Mimo tak
dużej liczby dzieci cierpiących z powodu moczenia nocnego,
problem ten nadal nie jest odpowiednio rozwiązywany.
Wynika to z kilku powodów:
• rodzice moczącego się dziecka szukają pomocy u specjalistów z różnych dziedzin medycyny. Jeżeli rodzice zgłoszą się
z dzieckiem do psychologa lub psychiatry, to zwykle podejmowane są próby wyjaśnienia przyczyny moczenia nocnego
jako zaburzenia związanego ze sferą emocjonalną dziecka
lub nieprawidłowymi stosunkami panującymi w rodzinie.
Neurolog przeważnie wiąże moczenie nocne ze zwiększoną
nadpobudliwością dziecka lub schorzeniem układu nerwowego. Z kolei nefrolog lub urolog stara się znaleźć przyczynę
moczenia w obrębie układu moczowego,
• moczenie nocne nie jest schorzeniem stanowiącym zwykle
zagrożenia dla zdrowia bądź życia pacjenta i w związku
z tym nie poświęca się temu zagadnieniu należytej uwagi,
• w przeszłości istniało wiele teorii, które próbowały wyjaśnić
przyczyny moczenia nocnego. Z tych teorii wynikały liczne
metody terapii. Moczenie nocne leczono u dzieci bioenergoterapią, ziołolecznictwem, homeopatią, akupunkturą, hipnozą,
psychoterapią, różnorodnymi preparatami farmakologicznymi, a nawet operacyjnie.
W związku z tym dzieci z moczeniem nocnym nie były
traktowane w jednolity sposób. Oczywiście nie znaczy to, że
u wszystkich dzieci jest ono spowodowane tą samą przyczyną,
dlatego powinno być traktowane jako objaw schorzenia mającego
wieloczynnikową etiologię. Dolegliwość ta może być związana z różnymi schorzeniami układu moczowego, nerwowego,
może też być jedynym odchyleniem od stanu prawidłowego.
I dlatego tak ważne jest jednolite postępowanie diagnostyczne,
aby odpowiednio zakwalifikować dziecko do dalszego leczenia.
Od kilkunastu lat trwają prace nad opracowaniem standardu
diagnostyki i leczenia moczenia nocnego.
Moczenie nocne pomimo powszechnego występowania
jest problemem nadal często bagatelizowanym zarówno przez
rodziców, jak i środowisko medyczne. Bardzo rzadko jest tematem artykułów w czasopismach medycznych. Brak informacji
sprzyja utrwalaniu się różnorodnych mitów i pojawianiu się
błędnych koncepcji odnośnie przyczyn moczenia nocnego oraz
postępowania z moczącym się dzieckiem.
Przez wiele lat moczenie nocne było traktowane jako nieprawidłowy nawyk lub nawet lenistwo dziecka. Takie podejście opóźniało
uzyskanie fachowej porady. Niestety wciąż duża liczba moczących
się dzieci nie trafia do lekarza lub zgłasza się zbyt późno.
Część dzieci „wyrasta” samoistnie z moczenia nocnego. Każdego roku przestaje się moczyć około 15 % dzieci (tak zwane
spontaniczne ustępowanie moczenia nocnego). Nie wiadomo
jednak, kiedy to nastąpi u konkretnego dziecka, a przecież utrzymujące się moczenie u pozostałych 85 % dzieci spowoduje wtórne
zaburzenia emocjonalne oraz będzie przyczyną nieprawidłowych kontaktów z rówieśnikami i konfliktów w rodzinie. Ponadto
przyjmowanie postawy wyczekującej wobec dziecka moczącego
się w nocy wiąże się z ryzykiem przeoczenia wad i chorób układu
moczowego, w przypadku których jednym z objawów może być
właśnie moczenie nocne.
36
Moczenie nocne – skutek, czy przyczyna
zaburzeń emocjonalnych?
Do niedawna moczenie nocne u dzieci było najczęściej traktowane jako zaburzenie pochodzenia emocjonalnego i zwykle
w takich sytuacjach stawiano rozpoznanie „moczenie na tle
psychogennym”. Zastosowanie psychoterapii nie odnosiło
zwykle oczekiwanych efektów, co było dodatkowym źródłem
frustracji dla całej rodziny, a przede wszystkim dla dziecka.
Badania epidemiologiczne prowadzone na dużych grupach
dzieci nie potwierdziły związku między moczeniem nocnym
pierwotnym (czyli moczeniem nocnym, które utrzymuje się od
wczesnego dzieciństwa – bez przerwy dłuższej niż 6 miesięcy), a stresem psychicznym u dziecka, stosunkami panującymi
w rodzinie, bądź warunkami socjoekonomicznymi.
W przypadku moczenia nocnego wtórnego (to znaczy takiego, które pojawiło się u dziecka dopiero w wieku 8-10 lat
po okresie, kiedy w nocy nie moczyło się) można brać pod
uwagę zaburzenia emocjonalne. Zwłaszcza, gdy wystąpienie
moczenia wiąże się z silnym stresem (śmierć bliskiej osoby,
rozwód rodziców). Jednak również w takich sytuacjach należy
w pierwszej kolejności wykluczyć takie przyczyny, jak: wada
układu moczowego, zakażenie dróg moczowych, choroba układu nerwowego i dopiero wtedy można zgłosić się z dzieckiem
na konsultację do psychologa lub psychiatry.
U starszych dzieci z utrzymującym się moczeniem nocnym
zwiększa się ryzyko wystąpienia wtórnych zaburzeń emocjonalnych. Stwierdza się u nich nadmierną nerwowość, obniżoną samoocenę, trudności z koncentracją, gorszy kontakt
z rówieśnikami. Często w takich sytuacjach błędnie stwierdza
się moczenie na tle psychogennym. W rzeczywistości jest odwrotnie – zaburzenia emocjonalne są skutkiem moczenia,
a nie jego przyczyną. Świadczy o tym najlepiej fakt, że u dziecka,
u którego udało się opanować moczenie ustępują wszelkie
problemy natury psychogennej.
Moczenie nocne staje się szczególnie dokuczliwe w okresie
wyjazdów, takich jak: wycieczki szkolne, kolonie, obozy, ferie
zimowe czy „zielone szkoły”. Moczące się dzieci są zawstydzane,
poniżane, nierzadko narażone na odrzucenie i uwagi ze strony
rówieśników. Rozwija się u nich poczucie winy i kompleks niższości. Obawiając się reakcji rówieśników, wzbraniają się przed
wyjazdem. Powoduje stopniowe pogarszanie się samooceny
dziecka, jego izolację w środowisku i trudności w nawiązywaniu kontaktów.
Problem moczenia nocnego jest wyjątkowo wstydliwy nie
tylko dla dzieci, ale również ich rodziców. Stanowi to jedną
z przyczyn zbyt późnego szukania pomocy, gdyż rodzice niechętnie zgłaszają ten problem lekarzowi – uważając, że ich
sytuacja rodzinna jest przyczyną moczenia nocnego.
Diagnostyka moczenia nocnego
Moczenie nocne jest schorzeniem o niejednolitej etiologii,
dlatego powinno być traktowane jak objaw wymagający odpowiedniej diagnostyki różnicowej, a nie jak rozpoznanie
ostateczne. W planowaniu badań dodatkowych i wynikającym
z nich dalszym leczeniu podstawową rolę odgrywa dokładne
określenie charakteru zaburzeń oddawania moczu. Jest to
możliwe na podstawie dokładnie zebranego wywiadu chorobowego.
Rozmowę z rodzicami i dzieckiem należy rozpocząć od
ustalenia, czy moczenie nocne ma charakter pierwotny czy
wtórny.
Moczenie nocne pierwotne jest najczęściej związane
z opóźnioną regulacją czynności układu moczowego. Natomiast w diagnostyce różnicowej moczenia wtórnego należy
brać pod uwagę zakażenia układu moczowego, zaburzenia
emocjonalne lub seksualne wykorzystywanie dziecka.
Następna informacja o podstawowym znaczeniu to, czy
zaburzenia oddawania moczu występują u dziecka w dzień
i w nocy (niemonosymptomatyczne moczenie nocne –
NMMN), czy tylko w nocy (monosymptomatyczne moczenie
nocne – MMN)?
U dzieci z niemonosymptomatycznym moczeniem nocnym w pierwszej kolejności powinno się rozpatrywać przyczyny organiczne (anatomiczne bądź neurogenne). W dalszej
kolejności zakażenia układu moczowego, choroby nerek, cukrzycę, lub nieprawidłową czynność dolnych dróg moczowych (dysfunkcja pęcherzowo-cewkowa). Jeżeli mamy do
czynienia z monosymptomatycznym moczeniem nocnym,
to należy rozważyć dwie najczęstsze przyczyny moczenia:
nocną poliurię lub zmniejszoną pojemność czynnościową
pęcherza moczowego.
Kolejny, bardzo istotny element wywiadu chorobowego
u dzieci z NMMN to, czy dziecko jest stale mokre, tzn. czy mocz
wycieka stale i nie ma w ciągu dnia okresu, gdy między prawidłowym oddawaniem moczu porcjami bielizna jest sucha?
Jeżeli tak, to w diagnostyce różnicowej należy brać pod
uwagę neurogenne zaburzenia mikcji powodujące obniżone
napięcie zwieraczy cewki moczowej. Natomiast gdy dotyczy
to dziewczynki zgłaszającej się z powodu zaburzeń oddawania
moczu – powinno się również rozważyć tak zwane moczenie
moczowodowe spowodowane ektopowym ujściem moczowodu spotykanym w przypadku podwojenia układu moczowego.
Objawy są na tyle charakterystyczne, że rozpoznanie można
postawić już na podstawie dokładnie zebranego wywiadu. Rodzice zgłaszają, że dziewczynka ma praktycznie stale mokrą
bieliznę, gdyż pozazwieraczowe ujście moczowodu do cewki
moczowej powoduje stały, kroplowy wyciek moczu.
godz
napoje (ml)
godz
Zadanie rodzicom poniższych pytań podczas wywiadu
chorobowego pomoże wyjaśnić, czy przyczyną zaburzeń oddawania moczu jest nieprawidłowa czynność dolnych dróg
moczowych.
1.Czy przed epizodem „popuszczenia” dziecko sygnalizuje
naglącą potrzebę oddania moczu, próbując powstrzymać
ją zaciskaniem nóg, kucaniem, uciskaniem krocza?
2.Czy dziecko może świadomie powstrzymać potrzebę oddania moczu i na jak długo, czy raczej w chwili zgłoszenia
potrzeby oddania moczu, rodzice muszą natychmiast umożliwić dziecku załatwienie pilnej potrzeby fizjologicznej?
3.Czy dziecko musi częściej korzystać z toalety w porównaniu do swoich rówieśników?
4.Czy dziecko wspomaga mikcję tłocznią brzuszną?
5.Czy strumień moczu jest nieregularny, przerywany?
Odpowiedź twierdząca na powyższe pytania sugeruje
zaburzenia czynności pęcherza i cewki moczowej. U dzieci
najczęściej mamy do czynienia z nadczynnością wypieracza
i dyskoordynacją wypieraczowo-zwieraczową.
6.Czy do moczenia dochodzi w kilkanaście minut po oddaniu moczu?
U dziewczynek taki objaw może sugerować odpływ cewkowo-pochwowy. Pojawia się przeważnie u dziewczynek w wieku
9-11 lat i jest spowodowany zaciekiem niewielkiej ilości moczu
do pochwy w trakcie mikcji. U chłopców należy podejrzewać
uchyłek cewki moczowej.
7.
Czy oddawaniu moczu towarzyszy niepokój dziecka,
zgłaszanie dolegliwości bólowych, pieczenie oraz czy nie
zdarzały się stany gorączkowe bez uchwytnej przyczyny?
Występowanie wyżej wymienionych objawów może świadczyć o zakażeniach układu moczowego u dziecka, mogących
prowadzić do przejściowych zaburzeń mikcji.
Zwykle rodzice mają problemy z udzieleniem odpowiedzi
na powyższe pytania. Dlatego podstawowym elementem w diagnostyce zaburzeń oddawania moczu u dzieci uzupełniającym
wywiad chorobowy jest dzienniczek mikcji (ryc. 1). Dzięki
obserwacjom wykonanym przez rodziców lekarz uzyskuje wiele
cennych informacji o tym, jak w warunkach domowych dziecko
oddaje mocz.
mocz (ml)
naglące parcia
moczenie bielizny
I dzień
II dzień
Ryc. 1. Dzienniczek mikcji
37
Pomiary i obserwacje dotyczące oddawania moczu w dzień
najlepiej wykonać w sobotę lub niedzielę, poświęcając minimum
2 dni. Rodzice notują godzinę każdej mikcji i mierzą ilość oddanego moczu. Obserwują zachowanie dziecka przed pójściem
do toalety i sprawdzają, jak często dochodzi do popuszczenia
moczu. Zapisują też, ile dziecko wypija napojów w ciągu całego
dnia. Dzienniczek mikcji powinien być okresowo powtarzany
w trakcie leczenia. Jest to pomocne nie tylko w ocenie skuteczności prowadzonej terapii, ale również wyrabia u dziecka nawyk
regularnego opróżniania pęcherza i zapobiega nadmiernemu
wstrzymywaniu oddawania moczu.
Natomiast karta obserwacji dziecka moczącego się w nocy
powinna być wykonana przez 2-4 tygodnie w zależności od nasilenia moczenia (ryc. 2). Należy zaznaczać nie tylko noce suche
i mokre, ale również samodzielne wstawanie dziecka w nocy do
ubikacji lub „wysadzanie” dziecka przez rodziców.
Istotnym elementem obserwacji jest ustalenie, czy dziecko nie
ma problemów z oddawaniem stolca (nieregularne oddawanie
stolca, zaparcia, popuszczanie stolca – encopresis). Te wszystkie
informacje pomogą ustalić dalszy przebieg diagnostyki moczenia
nocnego.
Dni obserwacji
1
2
3
4
12
13
14
moczenie nocne
wstawanie w nocy do toalety
moczenie bielizny w dzień
naglące parcia
oddawanie stolca
popuszczanie stolca
Ryc. 2. Karta obserwacji dziecka moczącego się w nocy.
Następnie należy określić diurezę nocną. Ilość moczu produkowanego w nocy, to porcja moczu w trakcie wysadzenia
dziecka w nocy plus pierwsza porcja moczu oddana po nocy.
Można również zważyć mokrą pieluchę i po odjęciu wagi suchej
pieluchy do uzyskanej różnicy dodać pierwszą porcję moczu
oddaną rano (ryc. 3).
Noce
Godzina i ilość moczu
w trakcie wysadzenia dziecka
1
2
3
4
5
6
7
Ryc. 3. Pomiar ilości moczu nocnego.
38
Godzina i ilość moczu
z I porannej porcji
Ilość moczu nocnego
Dzienniczek mikcji i kontrola moczenia nocnego informuje
lekarza o:
1.przeciętnej pojemności czynnościowej pęcherza moczowego,
2.częstotliwości oddawania moczu,
3.nasileniu nietrzymania moczu w dzień i występowaniu
epizodów naglących parć,
4. ilości i rozłożeniu wypijanych napojów w ciągu dnia,
5.liczbie mokrych nocy w ciągu tygodnia/miesiąca,
6.ilości moczu oddawanego w godzinach nocnych w stosunku do ilości moczu „dziennego” i w stosunku do pojemności pęcherza moczowego,
7.oddawaniu stolca i epizodach nietrzymania stolca.
Pojemność pęcherza moczowego u dziecka określamy na
podstawie wykonanej w domu kontroli oddawania moczu.
Maksymalną ilość moczu oddanego na porcję w warunkach
domowych (z wyłączeniem pierwszej porcji moczu oddanego po
nocy) porównujemy z oczekiwaną pojemnością pęcherza (OPP)
należną dla wieku dziecka wyliczoną na podstawie wzoru (reguła
ICCS – International Children’s Continence Society):
V (ml) = (30 x wiek dziecka w latach) + 30
Powyższy wzór ma zastosowanie dla dziecka do 12. roku
życia. U dzieci powyżej 12. roku życia pojemność pęcherza moczowego powinna wynosić około 390 ml.
Jeżeli u dziecka ilość moczu oddanego na porcję:
– jest mniejsza od 65 % OPP, to mamy do czynienia ze
zmniejszoną objętością mikcji wynikającą ze zmniejszonej
pojemności pęcherza moczowego,
– przekracza 135 % OPP, to określamy to jako dużą objętość
mikcji.
Gdy ilość moczu nocnego jest większa od 130 % OPP, to
mówimy o nocnej poliurii.
Na podstawie analizy danych z dzienniczka mikcji i pomiaru
ilości moczu nocnego można wyróżnić cztery podtypy monosymptomatycznego moczenia nocnego:
1.dziecko z prawidłową pojemnością pęcherza moczowego
(65-135 % OPP) oraz prawidłową ilością moczu nocnego
(<130 % OPP),
2.dziecko ze zmniejszoną pojemnością pęcherza moczowego (<65 % OPP) oraz prawidłową ilością moczu nocnego
(<130 % OPP),
(65-135 % OPP) oraz ilością moczu nocnego większą od
130 % OPP,
4.dziecko ze zmniejszoną pojemnością pęcherza moczowego (<65 % OPP) oraz ilością moczu nocnego większą od
130 % OPP.
W dalszej części wywiadu chorobowego należy koniecznie
ustalić, czy u dziecka występują lub występowały:
– wady, choroby, urazy układu nerwowego,
– wady, schorzenia, urazy układu moczowego,
– zakażenia dróg moczowych,
– kamica układu moczowego,
– wady lub urazy kręgosłupa,
– wady kości krzyżowej,
Następnym etapem diagnostyki różnicowej zaburzeń oddawania moczu u dzieci jest badanie przedmiotowe pacjenta
i badania dodatkowe.
W badaniu przedmiotowym dziecka należy wykonać:
–badanie zewnętrznych narządów moczowo-płciowe i okolicy krocza uwzględniając:
• prawidłowo położone ujście zewnętrzne cewki moczowej,
• wykluczenie stulejki, sklejenia warg sromowych mniejszych,
• wykluczenie stanu zapalnego sromu, żołędzi,
• prawidłowe czucie na kroczu,
– badanie okolicy krzyżowo-ogonowej uwzględniając:
• wykluczenie znamion barwnikowych, tłuszczaków, naczyniaków, przebarwień,
• symetryczną bruzdę międzypośladkową
– badanie kończyn dolnych uwzględniając:
• prawidłową siłę i napięcie mięśni,
• prawidłowe odruchy,
• prawidłowy chód.
Badania dodatkowe to wiele metod diagnostycznych, między
innymi:
– badania moczu, badania krwi,
– badanie ultradźwiękowe,
– badania radiologiczne,
– badania izotopowe nerek,
– badania endoskopowe dolnych dróg moczowych,
– badania urodynamiczne,
– diagnostyka układu nerwowego.
Wskazania do wykonania powyższych badań powinny
być u każdego dziecka z moczeniem nocnym ustalane indywidualnie w oparciu o informacje uzyskanie z wywiadu
chorobowego.
W diagnostyce należy uwzględniać proste i nieinwazyjne
metody. Zmniejszoną pojemność pęcherza można podejrzewać na podstawie dzienniczka mikcji, a zwiększoną produkcję
moczu nocnego można określić za pomocą pomiaru ilości
moczu nocnego.
U dzieci z monosymptomatycznym moczeniem nocnym
wystarczającym „zestawem” badań dodatkowych jest badanie
ogólne moczu i badanie usg jamy brzusznej z oceną zalegania
moczu w pęcherzu po mikcji (zalecenia International Children’s
Continence Society). Zgodnie z wytycznymi grupy ekspertów
Polskiego Towarzystwa Urologii Dziecięcej oraz Polskiego Towarzystwa Nefrologii Dziecięcej należy wykonać dodatkowo
oznaczenie poziomu kreatyniny w surowicy krwi.
Jeżeli wywiad chorobowy, dzienniczek mikcji i wyniki badań
dodatkowych wskazują na niemonosymptomatyczne moczenie
nocne (NMMN), to lekarz opieki podstawowej powinien skierować dziecko do ośrodka zajmującego się diagnostyką i leczeniem
zaburzeń oddawania moczu u dzieci (np. Poradnia Urologii Dziecięcej, Poradnia Nefrologii Dziecięcej), który zdecyduje o dalszym
postępowaniu diagnostyczno – terapeutycznym.
Leczenie moczenia nocnego
Dzieci z moczeniem nocnym stanowią heterogenną grupę pacjentów. Dlatego też w uzyskaniu dobrego efektu kuracji podstawowe znaczenie ma dostosowanie metody leczenia moczenia
nocnego do jego przyczyny. U każdego dziecka z monosymptomatycznym moczeniem nocnym pierwszym etapem leczenia jest
postępowanie modyfikujące dotychczasowy tryb życia dziecka.
Tabela I zawiera zalecenia dla rodziców (opiekunów) dotyczące
postępowania z dziećmi moczącymi się w nocy.
Tabela I. 1. Stopniowe zwiększanie ilość napojów wypijanych w dzień: dzieci w wieku 5-7 lat
powinny wypić do godziny 16:00-17:00 od 800 ml do 1000 ml (4-5 szklanek), starsze
dzieci około 1200-1500 ml (6-7 szklanek lub kubków).
2. Ograniczanie picia wieczorem: dzieci w wieku 5-7 lat powinny wypić 2-3 godziny
przed snem nie więcej niż 100-150 ml, starsze dzieci do 200 ml.
3. Jeżeli wieczorem dziecko odczuwa pragnienie, podajemy do picia wodę, słabą herbatę,
soki owocowe (z wyłączeniem napojów zawierających cytrusy).
4. W godzinach wieczornych należy unikać: napojów mlecznych (mleko, jogurt, kakao,
płynna czekolada), nabiału (sery, twarożki, kaszki na mleku), napojów gazowanych.
5. Wyrabianie nawyku regularnego opróżniania pęcherza w dzień: dziecko powinno
oddawać mocz co 3-4 godziny (oddanie moczu powinno być poprzedzone odczuciem
wyraźnego parcia na pęcherz), ostatnie oddanie moczu konieczne jest przed snem
(bardzo ważne by dziecko zaczęło noc z pustym pęcherzem).
6. Trening pęcherza: kilka razy w tygodniu dziecko stopniowo wydłuża przerwy między
oddawaniem moczu. Gdy dziecko chce iść do ubikacji, staramy się odwrócić jego
uwagę i opóźniamy skorzystanie z toalety. W trakcie prowadzenia treningu pęcherza
raz w tygodniu mierzymy ilość moczu oddanego po wstrzymaniu, by pokazać dziecku
postępy w zwiększaniu pojemności pęcherza.
7. Nie wolno zalecać dziecku, by przerywało oddawanie moczu! Zaciskanie zwieracza
cewki moczowej podczas oddawania moczu powoduje niekorzystny wzrost ciśnienia
w pęcherzu moczowym.
8. Unikanie ciężkostrawnych kolacji.
9. Codzienne oddawanie stolca, nie dopuszczać do zaparć!
10. Nie wolno wyśmiewać się z dziecka i karać go za „mokre łóżko”.
11. Należy wspierać i motywować moczące się w nocy dziecko do współpracy.
12. Warto pochwalić dziecko za postępy w zmianie jego dotychczasowych nawyków (np. za
picie większej ilości napojów w ciągu dnia, opróżnianie pęcherza przed snem).
W celu oceny efektów postępowania wspomagającego
rodzice prowadzą:
• kontrolę moczenia nocnego i samodzielnego wstawania
w nocy do toalety (kalendarz moczenia nocnego),
• jednodniową kontrolę oddawania moczu w dzień z oceną
ilości wypijanych napojów (dzienniczek mikcji) powtarzaną co 2 tygodnie (pomiary ilości moczu oddawanego
na każdą porcję od pierwszego oddania moczu po nocy
do ostatniego przed snem).
Jeżeli po trzymiesięcznym okresie stosowania powyższych
zaleceń nie uzyskujemy wyraźnej poprawy, przechodzimy do
kolejnego etapu leczenia.
Leczenie monosymptomatycznego moczenia nocnego opiera
się obecnie na dwóch podstawowych metodach: alarm wybudzeniowy i desmopresyna. Decyzja o wyborze metody leczenia
moczenia nocnego powinna być podjęta wspólnie z dzieckiem
i jego rodzicami. Należy bardzo dokładnie poinformować dziecko i rodziców o poszczególnych rodzajach terapii (zwłaszcza
w odniesieniu do stosowania alarmu wybudzeniowego – rodzice
muszą brać aktywny udział w leczeniu). Wybór metody leczenia
powinien być dostosowany do czterech podtypów monosymptomatycznego moczenia nocnego:
1.u dziecka z prawidłową pojemnością pęcherza moczowego
(65-135 % OPP) oraz prawidłową ilością moczu nocnego
(<130 % OPP) można zastosować albo alarm wybudzeniowy,
albo desmopresynę.
2.u dziecka ze zmniejszoną pojemnością pęcherza moczowego (<65 % OPP) oraz prawidłową ilością moczu nocnego
(<130 % OPP) lepszy efekt leczenia uzyskamy stosując alarm
wybudzeniowy,
39
(65-135 % OPP) oraz ilością moczu nocnego większą od 130 %
OPP (nocna poliuria) leczymy desmopresyną,
4.dziecko ze zmniejszoną pojemnością pęcherza moczowego (<65 % OPP) oraz ilością moczu nocnego większą od
130 % OPP powinno być leczone alarmem wybudzeniowym w połączeniu z desmopresyną.
Jeżeli pierwsza z zastosowanych metod (alarm lub desmopresyna) nie daje efektu, po 2 miesiącach można wybrać drugą
metodę lub zastosować alarm łącznie z desmopresyną (tab. II)
Tabela II. Czynniki prognostyczne pomocne w wyborze metody leczenia moczenia
nocnego.
1.
alarm wybudzeniowy: zmniejszona pojemność pęcherza moczowego u moczącego się
dziecka, rodzina zdecydowana na współpracę i zaangażowana w leczenie,
2.
desmopresyna: dziecko z monosymptomatycznym moczeniem nocnym z nocną poliurią, rodzice nie wyrażający chęci do aktywnej współpracy w leczeniu, oczekujący
szybkiego efektu terapii.
Alarmy wybudzeniowe
Metodą leczenia moczenia nocnego uznawaną za równorzędną
w stosunku do farmakoterapii jest stosowanie różnego rodzaju
urządzeń elektronicznych (enuresis alarm) reagujących na epizod
moczenia nocnego alarmem dźwiękowym. Ten sposób postępowania został wprowadzony już w 1904 roku, a spopularyzowany
w latach trzydziestych. Dynamiczny rozwój elektroniki w ostatnich latach przyczynił się do miniaturyzacji urządzeń, poprawy
ich niezawodności i uproszczenia obsługi.
Urządzenie sygnalizacyjne składa się z czujnika oraz odbiornika
generującego sygnał dźwiękowy. Obecnie stosuje się kilka rodzajów alarmów. Może znajdować się ono przy łóżku dziecka bądź być
umieszczone na górnej części piżamy lub na nadgarstku. Czujnikiem
reagującym na wilgoć może być mata rozkładana pod prześcieradłem albo detektor umieszczany w specjalnej kieszonce przyszytej
do piżamy lub mocowany klipsem. Zaletą czujnika umieszczanego
w piżamie jest szybsza reakcja na rozpoczynające się oddawanie moczu. W niektórych modelach istnieje możliwość regulacji głośności
i częstotliwości sygnału dźwiękowego. Urządzenie alarmowe może
być dodatkowo wyposażone w sygnalizator świetlny. Istnieją również
modele alarmów, w których stosuje się czujniki bezprzewodowe.
Działanie alarmu według autorów propagujących tę metodę
leczenia moczenia nocnego polega na tym, że sygnał dźwiękowy
wywołuje odruchowy skurcz mięśni dna miednicy, co z kolei hamuje skurcz wypieracza i przerwanie mikcji. Dzięki temu stopniowo
zwiększa się pojemność czynnościowa pęcherza moczowego, czego
efektem jest utrzymanie w pęcherzu do rana całej ilości moczu produkowanego przez nerki w godzinach nocnych. Tak więc stosowanie
alarmu u moczącego się dziecka zmienia informację wywołującą
skurcz wypieracza i mikcję na sygnał hamujący skurcz pęcherza
oraz wybudzenie dziecka w chwili osiągnięcia przez pęcherz pojemności czynnościowej. Pojawiają się również sugestie o zwiększaniu
wydzielania wazopresyny w odpowiedzi na stres, jakim jest nagłe
obudzenie dziecka sygnałem dźwiękowym. W efekcie zwiększa się
zagęszczanie moczu w godzinach nocnych, co może prowadzić do
ustąpienia moczenia u dzieci z nocną poliurią.
Wszystkie rodzaje alarmów działają na tej samej zasadzie.
Sygnał dźwiękowy rozlega się w chwili rozpoczęcia mikcji, gdy
mocz dociera do czujnika. Sygnał wywołany zmoczeniem łóżka
40
lub piżamy ma obudzić dziecko i przerwać mikcję. Stopniowo
dziecko powinno się budzić, zanim dojdzie do oddania moczu.
W następnym etapie stosowania alarmu pacjent potrafi się obudzić w chwili osiągnięcia przez pęcherz pojemności czynnościowej przed włączeniem alarmu. Czyli w początkowym okresie
stosowania alarmu moczenie nocne zamienia się w konieczność
oddawania moczu w nocy (nokturia). Terapia powinna doprowadzić do sytuacji, gdy w ciągu 2 tygodni uzyskamy wszystkie
noce suche. Po uzyskaniu takiego efektu należy jeszcze kontynuować stosowanie alarmu przez kilka tygodni, aby zmniejszyć
do minimum możliwość nawrotu moczenia. W sumie kuracja
trwa około 3-4 miesiące.
Ta metoda wymaga bardzo dużej motywacji i współpracy
ze strony rodziców. Rodzice muszą sobie zdawać sprawę z konieczności długotrwałego zaangażowania w leczenie, a dobre
efekty mogą się pojawić dopiero po kilku miesiącach.
Podstawowe znaczenie w osiągnięciu zadowalającego wyniku
leczenia ma również odpowiednia motywacja dziecka. Dlatego
też alarm powinien być stosowany u starszych dzieci, z którymi
można nawiązać odpowiednią współpracę. Dokładne wytłumaczenie dziecku zasady działania alarmu oraz przeszkolenie w jego
obsłudze będzie miało pozytywny wpływ na powodzenie leczenia. Przed rozpoczęciem stosowania alarmu rodzice powinni
wykonać wspólnie z dzieckiem kilka prób działania alarmu, aby
dziecko nie wystraszyło się w nocy i nie nastawiło negatywnie
do zaproponowanej metody leczenia.
Dobre efekty daje leczenie skojarzone z zastosowaniem
alarmu i desmopresyny. Desmopresyna charakteryzując się
szybkim początkiem działania zapewnia szybkie ustąpienie
moczenia nocnego. Pomagając w kontroli moczenia nocnego,
ułatwia zaadaptowanie się dziecka do „wymogów” związanych
ze stosowaniem alarmu.
Desmopresyna
Desmopresyna – syntetyczny analog wazopresyny (hormon antydiuretyczny – ADH) zwiększa zagęszczanie moczu. Efektem
tego jest produkcja zmniejszonej ilości moczu. Punktem uchwytu
w nerkach dla desmopresyny – podobnie jak w przypadku wazopresyny – są receptory V2. Endogenny hormon antydiuretyczny
ulega bardzo szybko degradacji. Desmopresyna w wyniku modyfikacji cząsteczki, jest bardziej stabilna i ma wydłużone działanie
w stosunku do wazopresyny. Jednorazowa dawka leku wywołuje
efekt antydiuretyczny przez 6-8 godzin.
W odróżnieniu od wazopresyny – jest pozbawiona efektu
presyjnego na naczynia krwionośne (nie stymuluje receptorów V1
znajdujących się w ścianie naczyń) i ma zwiększoną siłę działania
na receptory V2 w nerkach. Ponadto, co jest bardzo istotne, nie
hamuje wydzielania endogennego hormonu antydiuretycznego!
Po raz pierwszy była zastosowana u pacjentów z moczówką prostą w 1967 r. Pierwsze wyniki leczenia moczenia
nocnego u dzieci desmopresyną opublikował w 1977 roku
Dimson, następnie w 1978 roku Tuvemo. W latach osiemdziesiątych i dziewięćdziesiątych pojawiało się coraz więcej prac
potwierdzających skuteczność tej substancji w leczeniu dzieci
z moczeniem nocnym spowodowanym nocną poliurią.
W Polsce desmopresyna dostępna jest w postaci liofilizatu
o nazwie Minirin MELT (60 µg, 120 µg) podawanego pod język.
Lek stosuje się u dzieci, które ukończyły 6. rok życia. Zalecana
dawka początkowa Minirinu MELT to 120 µg wieczorem, 1 godzinę przed snem. W przypadku utrzymywania się moczenia
nocnego dawkę leku można po miesiącu zwiększyć do 240 µg.
Efekt antydiuretyczny desmopresyny zależy od dawki leku. Spadek ilości wydzielanego moczu i wzrost osmolalności moczu
wzrasta w miarę zwiększania dawki desmopresyny. Większość
pacjentów reaguje wyraźnym zmniejszeniem epizodów moczenia nocnego na dawce 120 µg wieczorem. W przypadku prawidłowej kwalifikacji do podania desmopresyny (nocna poliuria)
efekt jest zwykle widoczny już od pierwszego dnia kuracji. Jeżeli,
mimo zwiększenia dawki leku, leczenie moczenia nocnego nie
przynosi oczekiwanego efektu, należy przerwać kurację i zweryfikować rozpoznanie.
Jeżeli desmopresynę stosuje się odpowiednio, jest ona dobrze
tolerowana przez dzieci i co najważniejsze bezpieczna. W piśmiennictwie opisano pojedyncze przypadki hiponatremii spowodowanej przewodnieniem organizmu u dzieci leczonych desmopresyną.
Było to związane z nieprawidłowo ustalonymi wskazaniami do
podania leku. Aby zapobiec możliwości wystąpienia tego rzadkiego powikłania, należy poinformować rodziców o konieczności
ograniczenia ilości wypijanych napojów w godzinach wieczornych.
Zaleca się, aby nie przekraczać u dzieci ważących poniżej 34 kg – 60
ml, u dzieci o wadze od 35 kg do 45 kg – 90 ml, a u dzieci ważących
powyżej 45 kg – 120 ml napojów po podaniu desmopresyny.
Jeśli dziecko musi być obficie pojone w nocy (z powodu
biegunki lub infekcji przebiegającej z wysoką temperaturą),
należy w tym dniu przerwać kurację desmopresyną, aby uniknąć ryzyka wystąpienia wyżej wymienionych powikłań. Jeżeli
rodzice przestrzegają zaleceń dotyczących ograniczania ilości
wypijanych napojów godzinę przed i 8 godzin po podaniu
leku – nie dochodzi do przewodnienia organizmu i obniżenia
poziomu sodu w surowicy.
Okres leczenia desmopresyną powinien być również ustalany indywidualnie. Zwykle lek podaje się w ustalonej indywidualnie, skutecznej dawce przez 3 miesiące. Po tym okresie
można podjąć próbę odstawienia leku. Gdy po odstawieniu
desmopresyny dochodzi do nawrotu moczenia, nie należy
tego traktować jako niepowodzenia leczenia. Oznacza to, że
nie unormowała się jeszcze prawidłowa regulacja dobowego
rytmu wydzielania wazopresyny i dziecko wymaga dalszego
uzupełniania niedoboru wazopresyny w godzinach nocnych.
W takim przypadku kurację można powtarzać w ustalonej
poprzednio skutecznej dawce w cyklach 3 miesięcznych, aż do
ustąpienia moczenia nocnego.
U pacjentów, u których moczenie ustąpiło po odstawieniu
leku, wstępny wynik leczenia można ocenić po miesiącu od odstawienia leku. Ostateczna ocena wyniku leczenia powinna być
dokonana po 6 miesiącach od zakończenia kuracji, gdyż nawet
po 2-3-miesięcznej przerwie w moczeniu nocnym może wystąpić
nawrót moczenia.
Podsumowanie
Diagnostyka różnicowa mająca na celu wyjaśnienie etiologii
zaburzeń mikcji powinna się opierać głównie na dokładanie
zebranym wywiadzie chorobowym. Na podstawie prawidłowo
przeprowadzonego wywiadu chorobowego można w większości wypadków ustalić, czy moczenie nocne ma charakter
izolowanego schorzenia, czy jest objawem innej choroby układu
moczowego bądź nerwowego. Skuteczne i odpowiednio wcześnie podjęte leczenie moczenia nocnego wyraźnie poprawia
samoocenę dziecka, a wtórne zaburzenia emocjonalne szybko
ustępują po ustąpieniu moczenia nocnego.
Słowniczek pojęć:
Nocne nietrzymanie moczu (nocturnal incontinence) lub
moczenie nocne (nocturnal enuresis) – bezwiedne oddawanie
moczu w nocy, podczas snu, zdarzające się u dziecka, które
zakończyło już naukę świadomego oddawania moczu lub ukończyło 5 lat.
Nokturia (nocturia) – oddawanie moczu w nocy przez dziecko,
które samo się wybudza i świadomie oddaje mocz.
Monosymptomatyczne moczenie nocne (MMN) – moczenie
nocne, któremu nie towarzyszą inne objawy ze strony dolnych dróg moczowych (ok. 80 % dzieci moczących się w nocy).
MMN było poprzednio określane jako pierwotne izolowane
moczenie nocne – PIMN.
Niemonosymptomatyczne moczenie nocne (NMMN) – moczenie nocne, któremu towarzyszą inne objawy ze strony dolnych
dróg moczowych, jak np.: nietrzymanie moczu w ciągu dnia, parcia naglące, częste lub rzadkie mikcje, objaw kucania, zakażenia
układu moczowego. (ok. 20 % dzieci moczących się w nocy).
Pierwotne moczenie nocne – moczenie nocne, w trakcie którego nie wystąpił sześciomiesięczny okres suchych nocy.
Wtórne moczenie nocne – moczenie nocne, w trakcie którego wystąpił okres suchych nocy przekraczający 6 miesięcy
(najczęściej występuje u dzieci z wadami i chorobami układu
moczowego lub zaburzeniami psychicznymi).
Nocna poliuria – wzmożone wydzielanie moczu w nocy spowodowane niedoborem wazopresyny (hormon antydiuretyczny wydzielany przez przysadkę mózgową). Dziecko zazwyczaj
moczy się w nocy raz, około 3-4 godzin po zaśnięciu.
Nocna nadczynność wypieracza – niepohamowane skurcze
pęcherza występujące w ciągu nocy, powodujące zmniejszenie
oczekiwanej objętości pęcherza moczowego. Dziecko zazwyczaj moczy się kilka razy w ciągu nocy.
Dzienniczek mikcji – obserwacja dziecka prowadzona przez
48 godzin, zawierająca informacje o częstości i objętości oddawanego moczu oraz ilości i czasie przyjmowanych przez
dziecko napojów.
Piśmiennictwo
1. The Standardization of Terminology of Lower Urinary Tract Function in Children and Adolescents:
Report from the Standardisation Committee of the International Children’s Continence Society.
Tryggve Nevéus, Alexander von Gontard, Piet Hoebeke, Kelm Hjälmås, Stuart Bauer, Wendy
Bower, Troels Munch Jørgensen, Søren Rittig, Johan Vande Walle, Chung-Kwong Yeung and
Jens Christian Djurhuus. The Journal of Urology, 2006 July, Vol. 176, 314-324.
2. The Management of Dysfunctional Voiding in Children: A Report From the Standardisation
Committee of the International Children’s Continence Society. Janet Chase, Paul Austin, Piet
Hoebeke, Patrick McKenna. The Journal of Urology, 2010 April, Vol. 183, 1296-1302.
3. Evaluation of and Treatment for Monosymptomatic Enuresis: A Standardization Document From
the International Children’s Continence Society. Tryggve Neveus, Paul Eggert, Jonathan Evans,
Antonio Macedo, Søren Rittig, Serdar Tekgül, Johan Vande Walle, C. K. Yeung and Lane Robson.
The Journal of Urology, 2010 February, Vol. 183, 441-447.
4. Practical consensus guidelines for the management of enuresis. Johan Vande Walle, Søren
Rittig, Stuart Bauer, Paul Eggert, Daniela Marschall-Kehrel, Serdar Tekgül. Eur. J. Pediatr., 2012
Jun, 171(6), 971-983.
41
Medyczne Centrum Diagnostyki Urodynamicznej URODYN
02-520 Warszawa, ul. Wiśniowa 36
tel. 603-865-162
5. Wytyczne postępowania diagnostyczno-terapeutycznego z dzieckiem moczącym się w nocy.
Zalecenia opracowane przez grupę ekspertów Polskiego Towarzystwa Urologii Dziecięcej oraz
Polskiego Towarzystwa Nefrologii Dziecięcej powołaną przez Ministra Zdrowia RP. Przewodnicząca Grupy Ekspertów dr hab. n. med. Małgorzata Baka Ostrowska. Departament Matki
i Dziecka Ministerstwa Zdrowia, Warszawa 2012.
Algorytm opracowano na podstawie „Wytycznych postępowania diagnostyczno-terapeutycznego
z dzieckiem moczącym się w nocy”, przygotowanymi przez grupę
ekspertów PTUD i PTNefD powałaną przez Ministra Zdrowia
Diagnostyka moczenia nocnego u Dzieci
Cel diagnostyki: wykluczenie wad układu moczowego, zaburzeń czynnościowych dolnych dróg moczowych, chorób
ogólnoustrojowych (m in. cukrzyca, choroby nerek, moczówka prosta, choroby układu nerwowego)
i Wizyta
1.
WyWiaD choroboWy
1. Czy u dziecka występowały zakażenia układu moczowego?
2. Czy u dziecka rozpoznano wcześniej wady wrodzone układu moczowego lub nerwowego?
3. Czy u dziecka były wykonywane operacje układu moczowego lub w obrębie miednicy?
4. Czy dziecko prawidłowo oddaje stolec? (regularne, codzienne wypróżnienia, prawidłowa konsystencja stolca,
wypróżnienia bez dolegliwości bólowych, brak brudzenia bielizny stolcem (encopresis))
5. Wywiad rodzinny – czy w najbliższej rodzinie dziecka występowało moczenie nocne, inne wady lub choroby
układu moczowego?
2.
WyWiaD choroboWy określający typ moczenia nocnego
Czy moczenie nocne występuje od urodzenia? (moczenie występuje od urodzenia, bez co
najmniej 6 miesięcznej przerwy w moczeniu łóżka)
tak
nie
Moczenie nocne pierwotne
Moczenie nocne wtórne
b. Czy moczenie występuje tylko w nocy? (bez epizodów nietrzymania moczu w dzień)
tak
Moczenie nocne
nie
Moczenie nocne i nietrzymanie moczu w dzień
c. Czy dziecko prawidłowo oddaje mocz w ciągu dnia? (mikcja bez parć naglących, bez dolegliwości
dyzurycznych, bez objawów utrudnionego oddawania moczu, prawidłowa częstotliwość mikcji od 4 do
7 dziennie, objętość oddawanego moczu odpowiednia dla wieku dziecka)
tak
Monosymptomatyczne moczenie nocne
3.
baDanie pacjenta
Zewnętrzne narządy moczowo-płciowe i okolica
krocza:
prawidłowo położone ujście zewnętrzne cewki
moczowej,
wykluczenie stulejki, sklejenia warg
sromowych mniejszych,
wykluczenie stanu
zapalnego sromu, żołędzi,
prawidłowe czucie
w okolicy krocza,
•
•
•
•
brak oDchyleń w badaniu przedmiotowym
42
nie
Niemonosymptomatyczne moczenie nocne
skieroWanie
skieroWanie Do
Do specjalisty
specjalisty
a.
Okolica krzyżowo-ogonowa:
wykluczenie znamion barwnikowych, tłuszczaków,
naczyniaków, przebarwień,
symetryczna bruzda
międzypośladkowa
Kończyny dolne:
prawidłowa siła i napięcie mięśni,
prawidłowe
odruchy
prawidłowy chód
•
•
•
•
•
oDchylenia
skieroWanie Do specjalisty
4.
zalecenie proWaDzenia Dzienniczka mikcji i karty obserWacji moczenia nocnego
5.
•
•
•
•
zlecenie baDań DoDatkoWych
badanie ogólne moczu,
posiew moczu tylko u dziecka z leukocyturią i/lub klinicznymi objawami zakażenia układu moczowego
stężenie kreatyniny w surowicy krwi,
USG jamy brzusznej z oceną zalegania moczu w pęcherzu po mikcji.
i Wizyta
1.
WyWiaD choroboWy
ii Wizyta (po 1 miesiącu)
3. Czy u dziecka były wykonywane operacje układu moczowego lub w obrębie miednicy?
4. Czy dziecko prawidłowo oddaje stolec? (regularne, codzienne wypróżnienia, prawidłowa konsystencja stolca,
1.
analiza
WynikóW
przeproWaDzonych
baDań bielizny
i obserWacji
wypróżnienia
bez dolegliwości
bólowych, brak brudzenia
stolcem (encopresis))
nieprawidłowe wyniki badań dodatkowych  skierować dziecko do specjalisty, który decyduje o dalszej
układu moczowego?
diagnostyce układu moczowego.
2.
WyWiaD choroboWy określający typ moczenia nocnego
prawidłowe wyniki badań dodatkowych
 monosymptomatyczne moczenie nocne (MMN).
a. Czy moczenie nocne występuje od urodzenia? (moczenie występuje od urodzenia, bez co
•
•
nie
Moczenie nocne
pierwotne
Dzienniczek
mikcji
oraz karta obserWacji
Ocena Dzienniczka mikcji
b. Czy moczenie występuje tylko w nocy? (bez epizodów nietrzymania moczu w dzień)
oczekiwaną pojemność pęcherza moczowego (OPP) u dziecka w wieku do 12 lat wyliczamy ze wzoru:
tak
nie
OPP = 30 + (wiek
dziecka w latach x 30)
Moczenie nocne
u dzieci powyżej 12 roku życia pojemność pęcherza moczowego powinna wynosić około 390ml.
•
•
IlOść MOCZU NOCNegO totak
porcja moczu w trakcie wysadzenia dziecka w nocy lub waga
pieluchy mokrej
nie
po odjęciu
wagi suchej pieluchy
plus pierwsza
oddana po nocy
Monosymptomatyczne
moczenie
nocne porcja moczuNiemonosymptomatyczne
moczenie nocne
3.
tak
2.
baDanie pacjenta
W i okolica
celu określenia podtypu
Okolica MMN
krzyżowo-ogonowa:
Zewnętrzne narządy moczowo-płciowe
wyliczoną wartość OPP należy porównać z maksymalną
ilością
moczu
oddanego tłuszczaków,
krocza:
wykluczenie
znamion
barwnikowych,
przez dziecko
porcję oraz
ilość moczu nocnego
uzyskaną
w Dzienniczkusymetryczna
mikcji:
naczyniaków,
przebarwień,
prawidłowo położone
ujście na
zewnętrzne
cewki
bruzda
moczowej,
międzypośladkowa
Kończyny dolne:
wykluczenie stanu
jeżeli ilość
moczu
jeżeli
maksymalna
jeżeli maksymalna
maksymalna
zapalnego
sromu,
żołędzi,
prawidłowe
czucieilość
prawidłowa
siła i napięcie mięśni,jeżeliprawidłowe
> 130% OPP
moczu oddanego na
objętośćprawidłowy
moczu
objętość moczu na
wnocnego
okolicy krocza,
odruchy
chód
porcję < 65% OPP
oddanego na porcję
porcję > 135% OPP
pomiędzy 65-135% OPPoDchylenia
•
•
•
•
•
•
•
•
•
4.
zalecenie proWaDzenia Dzienniczka mikcji i karty obserWacji moczenia nocnego
nocna poliuria
moczenie wynika
moczenie może wynikać
duża objętość mikcji
ze zmniejszonej
z nocnej nadczynności
5.
wypieracza
badanie ogólne moczu,pojemności pęcherza
stężenie kreatyniny w surowicy krwi,
zalecenie
miesięcznego
postępowania
wspomagającego
i motywującego
SKIEROWANIE
USG 3jamy
brzusznej z oceną
zalegania moczu
w pęcherzu po
mikcji.
DO SPECJALISTY
•
•
•
•
brak poprawy
poprawa
desmopresyna lub alarm
wybudzeniowy
43
i Wizyta
1.
WyWiaD choroboWy
leczenie
monosymptomatycznego
3. Czy u dziecka były
wykonywane operacje
układu moczowego lub w obrębie miednicy?
4. Czy dziecko prawidłowo
oddaje stolec?
(regularne, codzienne
wypróżnienia,
prawidłowa konsystencja stolca,
moczenia
nocnego
z nocną
poliurią
wypróżnienia bez dolegliwości bólowych, brak brudzenia bielizny stolcem (encopresis))
rozpoznanie ostateczne
układu moczowego?
2.
WyWiaD choroboWy określający
typ moczenia
nocnego
monosymptomatyczne
moczenie nocne
(MMN)
Na podstawie wywiadu, badania pacjenta, badań dodatkowych, dzienniczka mikcji:
u dziecka
z prawidłową
pojemnością
pęcherzawystępuje
moczowego
(65-135%bez
OPP)
Czy moczenie
nocne występuje
od urodzenia?
(moczenie
od urodzenia,
co
i
ilością
moczu
nocnego
>
130%
OPP,
a.
u którego 3 miesięczne postępowanie wspomagająco-motywujące nie przyniosło efektu
nie
leczenie
b. Czy moczenie występuje tylko w nocy? (bezminirin
epizodów melt
nietrzymania moczu w dzień)
(desmopresyna – syntetyczny analog wazopresyny)
tak
nie
Moczenie nocne
MINIRIN Melt 120 μg
ocena efektu leczenia po miesiącu terapii
BRAK POPRAWY*
tak
POPRAWA*
Monosymptomatyczne moczenie nocne
3.
nie
ZWIĘKSZENIE DAWKI LEKU DO 240 μg
Niemonosymptomatyczne moczenie nocne
baDanie pacjenta
POPRAWA*
tak
Moczenie nocne pierwotne
BRAK POPRAWY*
Okolica krzyżowo-ogonowa:
Zewnętrzne narządy moczowo-płciowe i okolica
krocza:
wykluczenie
tłuszczaków,
KONTYNUOWANIE KURACJI W DOTYCHCZASOWEJ
DAWCE znamion barwnikowych,KONIECZNA
prawidłowo położone ujście
zewnętrzne
cewki
symetryczna
bruzda
PRZEZ
MINIMUM
3 MIESIĄCE naczyniaków, przebarwień,
WERYFIKACJA
moczowej,
międzypośladkowa
ROZPOZNANIA
Kończyny dolne:
wykluczenie stanu
I DALSZA
ODSTAWIENIE
LEKU** prawidłowa siła i napięcie mięśni,
zapalnego sromu, żołędzi,STOPNIOWE
prawidłowe
czucie
prawidłowe
DIAGNOSTYKA
w okolicy krocza,
odruchy
prawidłowy chód MOCZENIA NOCNEGO
•
•
•
•
•
•
•
•
•
USTĄPIENIE MOCZENIA NOCNEGO
NAWRÓT MOCZENIA NOCNEGO
oDchylenia
DO DALSZEJ OBSERWACJI
POWTÓRZENIE LECZENIA LEKIEM MINIRIN MELT WEDŁUG
4.
zalecenie
Dzienniczka
mikcji i karty
obserWacji
moczenia
nocnego
PRZEZ 6proWaDzenia
MIESIĘCY
WCZEŚNIEJSZYCH
ZALECEŃ
PRZEZ MINIMUM
KOLEJNE
3 MIESIĄCE
I
NASTĘPNA
PRÓBA
STOPNIOWEGO
ODSTAWIENIA
LEKU**
5.
badanie ogólne moczu,
MINIRIN Melt
podaje
się 1 razwdziennie
do 60 minut przed snem.
stężenie
kreatyniny
surowicy30krwi,
NAleŻYUSG
OgRANICZYć
PICIez oceną
NA JeDNĄ
gODZINĘ
I OSIeM
jamy brzusznej
zalegania
moczuPRZeD
w pęcherzu
pogODZIN
mikcji. PO PODANIU MINIRIN Melt.
Jeżeli dziecko musi być obficie pojone wieczorem (np. z powodu temperatury, biegunki itp.) MINIRIN Melt należy tego
dnia odstawić.
*
Ocena efektu leczenia na podstawie kalendarza moczenia nocnego prowadzonego w trakcie kuracji:
poprawa lub ustąpienie moczenia nocnego w trakcie kuracji – zmniejszenie liczby mokrych nocy o co najmniej
połowę.
brak poprawy – nadal większość nocy mokrych.
** Zaleca się stopniowe odstawianie MINIRIN Melt:
zmniejszenie dawki MINIRIN Melt ze 120 μg do 60 μg przez 2 ostatnie tygodnie kuracji,
lub podanie leku bez zmniejszania dawki co 2 dzień, po tygodniu co 3 dzień i następnie całkowite odstawienie
leku.
Kurację można kontynuować w skutecznej dawce (120 μg lub 240 μg) do czasu ustąpienia moczenia nocnego.
•
•
•
•
•
•
•
•
44
Prace poglądowe
Review articles
– charakterystyka, wskazania kliniczne do stosowania
Cow’s milk free formulas for infant and young children
– characteristics, clinical indications for use
Halina Weker1, 2, Grażyna Rowicka1
1Zakład Żywienia, Instytut Matki i Dziecka
2Zakład Żywienia Człowieka, Wydział Nauki o Zdrowiu, Warszawski Uniwersytet Medyczny
STRESZCZENIE
W pracy przedstawiono charakterystykę oraz wskazania kliniczne do stosowania aktualnie dostępnych na polskim rynku preparatów mlekozastępczych
przeznaczonych dla niemowląt i małych dzieci.
SŁOWA KLUCZOWE: preparaty mlekozastępcze, alergia na białka mleka krowiego, niemowlęta, małe dzieci
ABSTRACT
Paper presented the characteristics and clinical indications for use of currently available on the Polish market cow’s milk free formulas for infants and
young children.
KEY WORDS: cow’s milk free formulas, cow’s milk protein allergy, infants, young children
Wiad Lek 2013, 66 (1), 45-52
WPROWADZENIE
Zgodnie z obowiązującym prawem żywność znajdująca się
w obrocie rynkowym określana jest jako środki spożywcze,
natomiast gotowe przetwory produkowane z przeznaczeniem
dla niemowląt i małych dzieci – jako środki spożywcze specjalnego przeznaczenia żywieniowego (1). Według definicji – środki
spożywcze specjalnego przeznaczenia żywieniowego (śsspż) ze
względu na specjalny skład lub sposób przygotowania różnią się
od środków spożywczych powszechnie spożywanych i zgodnie
z informacją zamieszczoną na opakowaniu są wprowadzane
do obrotu z przeznaczeniem do zaspokajania szczególnych
potrzeb żywieniowych zdrowych niemowląt i małych dzieci
w wieku od 1. roku do 3 lat lub osób, których procesy trawienia
i metabolizmu są zachwiane oraz tych, które ze względu na
specjalny stan fizjologiczny, mogą odnieść szczególne korzyści
z kontrolowanego spożycia określonych substancji zawartych
w żywności [1, 2, 3]. Preparaty mlekozastępcze dla niemowląt
i małych dzieci zalicza się do środków spożywczych specjalnego
przeznaczenia żywieniowego, podgrupy – dietetyczne środki
spożywcze specjalnego przeznaczenia medycznego i wykorzystuje z określonych wskazań klinicznych.
Dietetyczne środki spożywcze specjalnego przeznaczenia
medycznego stanowią kategorię środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego, które zostały odpowiednio
przetworzone lub przygotowane i są przeznaczone do dietetycznego odżywiania pacjentów pod nadzorem lekarza. Dopuszcza
się modyfikację jednego lub więcej składników odżywczych,
zawartych w tych środkach spożywczych, jeżeli jest to konieczne
ze względu na zamierzone zastosowanie danego środka specjalnie
u niemowląt. Jeżeli nie jest to sprzeczne ze względu na zamierzone zastosowanie, środki spożywcze specjalnego przeznaczenia
medycznego dla niemowląt spełniają wymagania preparatów
do początkowego żywienia niemowląt i preparatów do dalszego
żywienia niemowląt [4].
Podstawowe wskazania i przeciwwskazania do stosowania
preparatów mlekozastępczych w profilaktyce, diagnostyce i leczeniu alergii na pokarm zależą od ich składu jakościowo – ilościowego, rodzaju hydrolizowanego białka i stopnia jego hydrolizy.
Niezależnie od rodzaju i stopnia hydrolizy białka produkty te
muszą spełniać podstawowe kryteria odnośnie do wartości odżywczej i jakości zdrowotnej uwzględnione w przepisach prawnych [2, 3, 4, 5].
45
Celem pracy było omówienie składu preparatów mlekozastępczych dostępnych w Polsce w kontekście wskazań do ich
stosowania u dzieci.
METODYKA PRACY
Przeanalizowano aktualne wytyczne międzynarodowych towarzystw naukowych – World Allergy Organization (WAO),
American Academy of Pediatrics (AAP), European Society for
Paediatric Allergology and Clinical Immunology (ESPACI), European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and
Nutrition (ESPGHAN) oraz stanowiska ekspertów powołanych
przez Konsultanta Krajowego ds. Pediatrii w Polsce dotyczące
profilaktyki i leczenia alergii na pokarm [6, 7, 8, 9, 10, 11, 12].
Do oceny składu preparatów mlekozastępczych posłużono
się aktualnymi danymi od producentów tych produktów.
OMÓWIENIE
W żywieniu najmłodszych dzieci optymalnym postępowaniem
jest wyłączne karmienie piersią przez 6 pierwszych miesięcy życia, a następnie rozszerzanie diety dziecka w II półroczu zgodnie
z modelem bezpiecznego żywienia i umiejętne przechodzenie
do lekkostrawnej diety od 2. roku życia dziecka, zgodnie z zaleceniami dotyczącymi żywienia tej grupy. W sytuacjach, kiedy
zdrowe dziecko nie jest karmione piersią zaleca się preparaty
do początkowego i dalszego żywienia, czyli mleko modyfikowane. Jeśli u dziecka występują objawy kliniczne wskazujące
na nadwrażliwość na pokarm konieczne jest wprowadzenie
diety eliminacyjnej. Dieta eliminacyjna polega na czasowym
wyeliminowaniu z żywienia dziecka szkodliwego składnika
pokarmowego z jednoczesnym wprowadzeniem w to miejsce
składnika/składników zastępczych o równoważnych wartościach odżywczych. Postępowanie to ma na celu nabycie przez
organizm dziecka tolerancji na szkodliwy składnik pokarmowy
(10). U najmłodszych dzieci najczęściej eliminowanymi składnikami są białka mleka krowiego. Białka mleka krowiego są
pierwszymi potencjalnymi alergenami pokarmowymi, z jakimi
ma kontakt niemowlę nie karmione piersią, stąd w diagnostyce
i/lub leczeniu alergii na pokarm stosuje się diety bezmleczne.
W dietach tych wykorzystuje się hydrolizaty białek mleka krowiego lub innych białek, np. soi [10, 12].
Podział i klasyfikację środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego, w tym dietetycznych środków spożywczych specjalnego przeznaczenia medycznego dla niemowląt
i małych dzieci przedstawiono na rycinie 1.
W tabeli I przedstawiono wymagania, dla preparatów
do początkowego i dalszego żywienia, w tym hydrolizatów
białkowych i izolatów sojowych stosowanych z określonych
wskazań zdrowotnych, zgodnie z Rozporządzeniem Ministra
Zdrowia z dnia 16 września 2010 r. w sprawie środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego (Dz.U. Nr 180,
poz. 1214) [4].
Skład, wartość energetyczna i odżywcza preparatów do początkowego i dalszego żywienia niemowląt, w tym preparatów
mlekozastępczych, musi zabezpieczać potrzeby żywieniowe
organizmu dziecka [2, 3, 13].
W tabeli II przedstawiono podstawowy skład preparatów
mlekozastępczych, przeznaczonych dla niemowląt i małych
dzieci, stosowanych z określonych wskazań medycznych.
W związku z danymi naukowymi dowodzącymi, że całkowite wydatkowanie energii u niemowląt i ilość energii w mleku kobiecym są niższe niż wcześniej zakładano, w obecnie
obowiązujących wymaganiach obniżono maksymalną zawartość energii, zarówno dla preparatów do początkowego,
jak i dalszego żywienia niemowląt [4]. Nie stwierdzono też
potrzeby różnicowania minimalnej i maksymalnej zawartości energii pomiędzy preparatami do początkowego jak
i dalszego żywienia niemowląt. Dla białka zaproponowano
zmianę przelicznika azotu na białko. Dla białek mleka krowiego przyjęto współczynnik 6,25, dla izolatów białka sojowego
utrzymano współczynnik 6,25. Frakcja tłuszczowa w preparatach do początkowego i dalszego żywienia niemowląt, w tym
w preparatach mlekozastępczych musi być tak tworzona, aby
Mleko
początkowe
Baza: mleko
krowie
Preparaty do
początkowego
i dalszego żywienia
niemowląt
Żywność dla
niemowląt
i małych dzieci
(ŚSSPŻ, w tym
DŚSSPM)
46
Mleko
AR
Hydrolizaty
białka mleka
krowiego
Izolaty białka
sojowego
Środki spożywcze
uzupełniające
• kaszki/kleiki
• zupy, przeciery
• soki, desery
Mleko
następne
DZIECI z alergią
na pokarm
>6 m.ż.
Wartość
dodana:
LC PUFA,
probiotyki,
prebiotyki
Hydrolizaty o nieznacznym
stopniu hydrolizy – HA
Hydrolizaty o znacznym stopniu
hydrolizy
Mieszanki elementarne
DZIECI ZDROWE
i/lub DZIECI z takimi
dolegliwościami ze strony
układu pokarmowego,
jak np.: ulewania, kolka,
zaparcia stolca
DZIECI z grupy ryzyka
alergii pokarmowej
DZIECI z alergią
na pokarm, w tym
na BMK
Ryc. 1. Środki spożywcze specjalnego przeznaczenia żywieniowego (ŚSSPŻ) dla
zdrowych niemowląt i małych dzieci, w tym dietetyczne środki spożywcze specjalnego przeznaczenia medycznego (ŚSSPM) dla niemowląt i małych dzieci z alergią na
pokarm, w tym na białka mleka krowiego (BMK).
zachowane były: odpowiednie proporcje pomiędzy kwasami
tłuszczowymi, w tym z rodziny n-3 i n-6, odpowiednia podaż
długołańcuchowych wielonienasyconych kwasów tłuszczowych, a także powinna być ograniczona do minimum podaż
izomerów trans kwasów tłuszczowych, kwasu erukowego oraz
kwasu laurynowego i mirystynowego [4]. W preparatach do
początkowego i dalszego żywienia niemowląt została dokładnie określona górna granica zawartości laktozy, sacharozy
i glukozy.
Analizowane pod względem składu, a także wskazań do stosowania preparaty mlekozastępcze muszą spełniać określone prawem rygorystyczne wymagania dotyczące ich wartości odżywczej
i jakości zdrowotnej [4, 5]. Zawartość witamin i składników mineralnych w poszczególnych preparatach mlekozastępczych jest
zróżnicowana, ale mieści się w granicach wymagań określonych
w rozporządzeniu o środkach spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego. Niektóre preparaty mlekozastępcze zawierają dodatkowo np. glicerydy zestryfikowane średniołańcuchowymi
kwasami tłuszczowymi (ang. MCT – medium-chain triglycerides) –
łatwo trawione i wchłaniane; dodatek kwasu dokozaheksaenowego
(DHA) – wpływ na rozwój mózgu i narządu wzroku; nukleotydy –
korzystny wpływ na procesy immunologiczne; kultury probiotyczne – np. Lactobacillus rhamnosus (szczep pochodzenia ludzkiego,
zdolny do przetrwania w środowisku przewodu pokarmowego,
cechujący się wysokim stopniem bezpieczeństwa).
Preparaty mlekozastępcze wprowadzane do obrotu muszą
posiadać udokumentowane dane dotyczące korzyści i bezpieczeństwa ich stosowania w żywieniu najmłodszych dzieci, pełną
i powtarzalną charakterystykę ich właściwości fizyko-chemicznych, udokumentowany brak wywoływania niepożądanych objawów, głównie ze strony układu immunologicznego, potencjalne
interakcje, a także wyniki badań długofalowych oceniających
wpływ żywienia dietą eliminacyjną z wykorzystaniem danego
preparatu na wzrost i rozwój dziecka [14, 15].
Hydrolizaty białek są preparatami mlekozastępczymi,
w których białko poddane zostało hydrolizie enzymatycznej
(np. trypsyną) i/lub termicznej, niekiedy dodatkowo ultrafiltracji.
W efekcie hydrolizy powstają peptydy o znacznie zmniejszonych
właściwościach antygenowych. Stopień fragmentacji białka jest
odwrotnie powiązany z prawdopodobieństwem alergizacji. Im
większy stopień hydrolizy białka tym mniejsze prawdopodobieństwo alergizacji dziecka [16]. Hydrolizaty białek mleka krowiego w zależności od rodzaju hydrolizowanego białka podzielić
można na hydrolizaty serwatki i hydrolizaty kazeiny, natomiast
w zależności od stopnia hydrolizy białka preparaty te możemy
podzielić na produkty o nieznacznym i znacznym stopniu hydrolizy oraz mieszanki elementarne.
Preparaty o nieznacznym stopniu hydrolizy białka, umiarkowanie zmniejszonej alergenności stosuje się tylko w profilaktyce chorób alergicznych/alergii na białka mleka krowiego
u dzieci z potwierdzonym obciążeniem rodzinnym chorobą
atopową [11, 17].
Preparaty o znacznie zmniejszonej alergenności, inaczej hydrolizaty o znacznym stopniu hydrolizy białka mogą być stosowane
w profilaktyce, diagnostyce oraz leczeniu alergii na pokarm, przy
niedoborach disacharydaz, przewlekłej biegunce, a także w zaburzeniach trawienia i wchłaniania związanych, na przykład z zespołem krótkiego jelita, niektórymi postaciami niewydolności
zewnątrzwydzielniczej trzustki. U niemowląt z enteropatią – do
czasu powrotu prawidłowego wchłaniania zaleca się preparaty
o znacznie zmniejszonej alergenności lub mieszanki elementarne,
bezlaktozowe, zawierające tłuszcze z MCT (glicerydy z kwasami
tłuszczowymi średniołańcuchowymi) [6, 9, 12, 18].
Według ekspertów AAP, stosowanie hydrolizatów może
opóźnić lub zapobiec zachorowaniom na choroby atopowe,
zwłaszcza AZS jednak nie wszystkie hydrolizaty są równie
skuteczne [7].
Mieszanki elementarne, w których frakcję białkową stanowią wolne aminokwasy, są zalecane w leczeniu alergii na
białka mleka krowiego (ABMK) opornej na inne metody terapii
żywieniowej oraz w diagnostyce alergii na pokarm [10].
W leczeniu alergii na białka mleka krowiego, zgodnie
ze stanowiskiem ESPGHAN jak i AAP, nie należy stosować
preparatów sojowych w pierwszych sześciu miesiącach życia
dziecka [10].
Z uwagi na korzystniejszy smak w porównaniu z hydrolizatami
białek mleka krowiego preparaty sojowe, które są zawsze bezlaktozowe, można wprowadzać do diety dzieci od II półrocza ich życia,
pod warunkiem dobrej tolerancji soi [10]. Przeciwwskazaniem do
stosowania preparatów sojowych są objawy enteropatii u dziecka.
Ograniczeniem do ich stosowania jest także zagrożenie wystąpienia reakcji krzyżowej z białkami mleka krowiego obserwowane
u 10-14 % z alergią na te białka, a także objawy niepożądane związane z zawartymi w nasionach soi fitoestrogenami [12].
U dzieci leczonych preparatami mlekozastępczymi niezbędne
jest przeprowadzanie co 6-12 miesięcy weryfikacji wskazań co do
Tabela I. Skład i wartość odżywcza preparatów do początkowego i dalszego żywienia niemowląt, w tym preparatów mlekozastępczych stosowanych z określonych wskazań
medycznych podlegający określonym przepisom prawnym [4].
Składniki
Rozp. MZ z dn. 16 września 2010 r. w sprawie środ. spoż. spec. przezn. żyw.
Preparaty do początkowego żywienia niemowląt
Minimum
Maksimum
ENERGIA
60 kcal/100 ml (250 kJ/100 ml)
70 kcal/100 ml (295 kJ/100 ml)
Białko mleka krowiego
Izolaty białka soi
Hydrolizaty białka
BIAŁKO
1,8-3,0 g/100 kcal
2,25-3,0 g/ 100 kcal
1,8-3,0 g/100 kcal
47
Tabela I. cd.
Składniki
Dodatek L-karnityny do izolatów białka soi i hydrolizatów białka
Dodatek tauryny
Cholina
≥1,2 mg/100 kcal
≤12 mg/100 kcal
7-50 mg/100 kcal
Tłuszcz całkowity
Fosfolipidy
Inozytol
Kwas laurynowy i mirystynowy
Kwas linolowy
Kwas alfa-linolenowy
Stosunek kwasu linolowego do alfa-linolenowego
TŁUSZCZ
4,4-6,0 g/100 kcal
≤2g/L
4-40 mg/100 kcal
oddzielnie lub razem ≤20% całkowitej zawartości tłuszczu
300-1200 mg/100 kcal
≥50 mg/100 kcal
min 5:1 max 15:1
Kwasy omega 6 LCPUFA
Kwas arachidonowy
Stosunek EPA/DHA
Olej z nasion bawełny/olej sezamowy
Sprzężony kwas linolowy (CLA)
Kwasy tłuszczowe trans
Kwas erukowy
Mleko początkowe z dodatkiem LCPUFA
≤2% tłuszczu
≤1% tłuszczu
≤1% tłuszczu
≤1 – DHA nie może przekraczać zawartości n-6 WKT
zabronione
nie określony dodatek
≤3% całkowitej ilości tłuszczu
Węglowodany ogółem
Laktoza (nie dotyczy prep. zaw. izolaty białek soi >50% białek og.)
Laktoza w preparatach z białka soi
Sacharoza
Fruktoza
Glukoza
Maltoza, maltodekstryny
Skrobia
Frukto-oligosacharydy i galakto-oligosacharydy
WĘGLOWODANY
9-14g/100 kcal
≥4,5g/100 kcal
nie oznaczona
w preparatach opartych na hydrolizatach białka ≤20% całkowitej zawartości węglowodanów
nie dopuszczona
≤2 g/100 kcal w preparatach opartych na hydrolizatach białka
nie limitowane
skrobia preparowana i/lub skrobia skleikowana ≤2 g/100 ml i 30% całkowitej zawartości węglowodanów
≤0,8 g/100 ml mieszaniny 90% oligogalaktozylolaktoza 10% oligofruktozylosacharoza
Sód
Potas
Chlorki
Wapń
SKŁADNIKI MINERALNE
20-60 mg/100 kcal
60-160 mg/100 kcal
50-160 mg/100 kcal
50-140 mg/100 kcal
Fosfor
25-90 mg/100 kcal
Magnez
5-15 mg/100 kcal
Żelazo
0,3-1,3 mg/100 kcal
Cynk
Miedź
Jod
Selen
Mangan
Fluor
0,5-1,5 mg/100 kcal
35-100 µg/100 kcal
10-50 µg/100 kcal
1-9 µg/100 kcal
1-100 µg/100 kcal
≤100 µg/100 kcal
Witamina A
Witamina D
Witamina E
Witamina K
48
30-100 mg/100 kcal – w preparatach wytwarzanych z izolatów białek sojowych
oddzielnie lub w mieszaninie z białkami mleka krowiego
0,45-2 mg/100 kcal – w preparatach wytwarzanych z izolatów białek sojowych
WITAMINY
60-180 µg RE/100 kcal
1-2,5 µg /100 kcal
≥0,5 mg d-alfa tokoferolu/g PUFA w żadnym przypadku nie mniej niż 0,5 mg/100 dostępnych kcal
wartość maksymalna 5 mg/100 kcal
4-25 µg/100 kcal
Tabela I. cd.
Składniki
Witamina B1
Witamina B2
Witamina B3 (niacyna)
Witamina B6
Witamina B12
Kwas pantotenowy
Kwas foliowy
Witamina c
Biotyna
60-300 µg/100 kcal
80-400 µg/100 kcal
300-1500 µg/100 kcal
35-175 µg/100 kcal
0,1-0,5 µg/100 kcal
400-2000 µg/100 kcal
10-50 µg/100 kcal
10-30 mg/100 kcal
1,5-7,5 µg/100 kcal
Preparaty do dalszego żywienia niemowląt
Minimum
Maksimum
ENERGIA
60 kcal/100 ml (250 kJ/100 ml)
70 kcal/100 ml (295 kJ/100 ml)
Białko mleka krowiego
Białka soi
Hydrolizaty białka
Dodatek tauryny
BIAŁKO
1,8-3,5 g/100 kcal
2,25-3,5 g/ 100 kcal
2,25-3,5 g/100 kcal
≤12 mg/100 kcal
Olej z nasion bawełny/olej sezamowy
Sprzężony kwas linolowy (CLA)
Kwasy tłuszczowe trans
Kwas erukowy
TŁUSZCZ
4,0-6,0 g/100 kcal
≤2g/L
oddzielnie lub razem ≤20% całkowitej zawartości tłuszczu
300-1200 mg/100 kcal
≥50 mg/100 kcal
min 5:1 max 15:1
Preparat z dodatkiem LCPUFA
≤2% tłuszczu
≤1% tłuszczu
≤1% tłuszczu
≤1
DHA nie może przekraczać zawartości n-6 WKT
zabronione
nie określony dodatek
węglowodany ogółem
Laktoza (nie dotyczy prep. zaw. izolaty białek soi >50% białek og.)
Laktoza w preparatach z białka soi
Sacharoza, fruktoza, miód
Fruktoza
Glukoza
Frukto-oligosacharydy i galakto-oligosacharydy
WĘGLOWODANY
9-14g/100 kcal
≥4,5g/100 kcal
nie oznaczona
suma sacharozy, fruktozy i miodu ≤ 20% węglowodanów całkowitych
dopuszczona
≤2 g/100 kcal tylko w preparatach opartych na hydrolizatach białka
≤0,8 g/100 ml mieszaniny 90% oligogalaktozylaktozy 10% oligofruktozylosacharozy
Sód
Potas
Chlorki
Wapń
20-60 mg/100 kcal
60-160 mg/100 kcal
50-160 mg/100 kcal
50-140 mg/100 kcal
Fosfor
25-90 mg/100 kcal
Magnez
5-15 mg/100 kcal
Tłuszcz całkowity
Fosfolipidy
Kwas laurynowy i mirystynowy
Kwas linolowy
Kwas alfa-linolenowy
Stosunek kwasu linolowego do alfa-linolenowego
Kwas arachidonowy
Stosunek EPA/DHA
30-100 mg/100 kcal – w preparatach wytwarzanych z izolatów białek sojowych
49
Tabela I. cd.
Składniki
Żelazo
0,6-2 mg/100 kcal
Cynk
Miedź
Jod
Selen
Mangan
Fluor
0,5-1,5 mg/100 kcal
35-100 µg/100 kcal
10-50 µg/100 kcal
1-9 µg/100 kcal
1-100 µg/100 kcal
≤100 µg/100 kcal
0,9-2,5 mg/100 kcal – w preparatach wytwarzanych z izolatów białek sojowych
WITAMINY
60-180 µg RE/100 kcal
1-3 µg /100 kcal
≥0,5 mg/g wielonienasyconych kw. tłuszcz. wyrażonych w postaci kw. linolowego, lecz w żadnym przypadku nie
mniej niż 0,5 mg/100 kcal
wartość maksymalna 5 mg/100 kcal
4-25 µg/100 kcal
60-300 µg/100 kcal
80-400 µg/100 kcal
300-1500 µg/100 kcal
35-175 µg/100 kcal
0,1-0,5 µg/100 kcal
400-2000 µg/100 kcal
10-50 µg/100 kcal
10-30 mg/100 kcal
1,5-7,5 µg/100 kcal
Witamina A
Witamina D
Witamina E
Witamina K
Witamina B1
Witamina B2
Witamina B3 (niacyna)
Witamina B6
Witamina B12
Kwas pantotenowy
Kwas foliowy
Witamina C
Biotyna
Tabela II. Zestawienie wartości energetycznej i odżywczej preparatów mlekozastępczych dla niemowląt i małych dzieci, dostępnych aktualnie w Polsce (100 ml preparatu
gotowego do spożycia).
WARTOŚĆ ENERGETYCZNA
BIAŁKO jako
= równoważnik białka
= hydrolizat serwatki
= hydrolizat kazeiny
WĘGLOWODANY ogółem
Laktoza
Glukoza
Maltoza
Dekstryny
TŁUSZCZE
kwasy tłuszczowe:
nasycone
jednonienasycone
wielonienasycone
kwas linolowy (LA)
kwas α-linolenowy (ALA)
50
kJ/
280/68 280/68 285/68 285/68 280/67 280/67 280/66 275/66 286/68 335/80
kcal
1,9
1,9
1,7
1,7
2,4
g
1,6
1,6
1,6
1,89
g
1,8
g
g
7,5
7,5
8,6
8,6
7
7,1
8
6,8
7
7,8
g
<0,01
2,9
2,9
2,9
<0,1
6
g
0,3
g
g
g
g
g
mg
mg
3,4
3,4
2,9
1,46
1,46
1,23
610
54
610
46
470
44
2,9
470
41
3,5
0,3
2,6
0,6
473
86
3,5
1,5
1,4
0,6
456
84
3,5
3,1
1,4
1,2
0,5
413
76
2,1
0,8
0,6
455
88
3,6
4,4
Humana SL
Isomil 2
Izolaty białka sojowego
Bebilon
sojowy 2
EleCare
Bebilon
Neocate
Nutramigen
AA
Pepti
MCT
Pepti 2
Pepti
płyn
Bebilon
2GG
2
1GG
1
Nutramigen
Pepti 1
Jednostki
Składniki
Preparaty mlekozastępcze
Serwatkowe
Kazeinowe
285/68 289/69 281/67
1,7
2,3
1,7
8,1
8,03
7,8
3,07
0,2
2,7
4,9
3,3
3,1
10,7
4,8
3,2
1,2
1,4
0,7
580
54
526
52
840
485
83
580
58
Tabela II. cd.
Jednostki
kwas LCPUFA:
kwas arachidonowy (ARA)
kwas dokozaheksaenowy (DHA)
kwas elkozapentaenowy (EPA)
Tri glicerydy średniołańcuchowe (MCT)
BŁONNIK POKARMOWY
Sód
Potas
Chlorki
Wapń
Fosfor
Magnez
Żelazo
Cynk
Miedź
Mangan
Jod
Selen
Chrom
Molibden
WITAMINY
mg
mg
mg
g
g
mg
mg
mg
mg
mg
mg
mg
mg
mg
µg
µg
µg
µg
µg
µg
32
83
65
64
53
6,8
1,22
0,48
51
41
14,3
1,5
1,5
3,8
32
83
65
77
53
6,8
1,22
0,48
51
41
14,3
1,5
1,5
3,8
25
83
54
94
50
6,8
1,2
0,75
51
41
12
1,9
3
3,7
Wit A
µg ER
61
60
Wit D3
µg
mg
α-TE
µg
mg
µg
µg
mg NE
µg
µg
µg
µg
µg
1,02
53
53
58
52
60
1,1
1,3
1,3
1,4
1,3
0,85
0,75
0,75
1,1
1,1
1,1
1
8,8
14,3
54
61
0,68
41
10,9
0,2
2,0
340
8,8
6,8
80
122
1,05
105
10,9
0,12
1,5
450
8,8
13,1
80
120
1,05
110
10,9
0,12
1,5
450
4,7
8,3
50
100
0,43
40
9
0,18
2,2
330
4,7
8,3
50
100
0,88
40
9
0,18
2,2
330
5
8,3
50
111
0,88
40
8,4
0,18
2
332
11,6
12,9
4,1
1,70
11,6
16,3
4,1
1,70
11,6
20
4,1
1,5
11,6
20
4,1
1,5
3,2
9,8
5,2
1
3,2
3,2
9,8
5,2
1
3,2
260
258
325
310
265
250
20
75
41
42
30
5,0
0,53
0,5
40
8
12
61
61
1,0
1,1
0,91
0,91
8,8
8,2
54
61
0,68
41
10,9
0,2
2,0
340
2
25
83
54
94
50
6,8
1,2
0,75
51
41
12
1,7
3
3,7
1GG
0,6
Isomil 2
32
75
48
100
50
10
0,9
0,7
80
10
25
1,9
0,6
Bebilon
sojowy 2
Bebilon
Neocate
47
110
86
94
52
11
1,8
1
75
60
15
2,8
6,6
6,6
1,7
EleCare
Nutramigen
AA
18
65
42
50
28
5,1
0,77
0,5
40
42
12
1,4
6,65
6,76
1,63
23
11,6
Izolaty białka sojowego
45
150
60
116
84,2
8,4
1,8
1,15
126
84
8,9
2,6
2,3
2,5
24
71
48
66
37
4,8
1,1
0,52
41
30
12
1,6
35
100
65
95
66
8,7
1,2
0,79
66
43
14,5
1,4
27
77
47
68
40
6,6
0,9
0,7
54
28
8,6
1,5
1,8
3,0
220 (g RE)
(6,6 g RE karotenu)
Pepti
MCT
25
78
42
62
36
5,4
1
0,5
40
7,6
12
1,2
Pepti 1
20
75
41
47
26
5,1
0,53
0,5
40
7,5
12
1,2
Pepti
płyn
25
17
2GG
23
11,5
0,8
6,7
6,7
1,4
1,8
0
23
11,6
1
OSMOLARNOŚĆ
mg
mg
mg
mg
mg
mOsmol/l
Wit K
Wit C
Wit B1
Wit B2
Niacyna
Wit B6
Kwas foliowy
Wit B12
Biotyna
Kwas pantotenowy
INNE
Inozytol
Cholina
Tauryna
L-karnityna
NUKLEOTYDY
Bebilon
Pepti 2
Nutramigen
Humana SL
Składniki
Wit E
Preparaty mlekozastępcze
Serwatkowe
Kazeinowe
82
59
78,9
68
5,0
1,5
1,4
1,0
0,9
1,34
3,0
2,1
1,2
1,1
0,9
4,7
9,3
49
99
0,94
40
8,9
0,18
1,7
330
8
12
8
9
1
6
16
0,3
3
500
6,6
16
140
200
3
120
48
0,2
3
1000
13
9
210
105
1,68
84,2
29,5
0,4
4,2
421
5,1
8,5
51
120
0,81
40
9,3
0,18
1,8
340
5,5
7,7
97
110
1,25
140
7,0
0,14
3,0
430
5,9
8,4
61
102
0,676
63
8,4
0,14
2,0
439
3,2
9,9
5,3
1,2
3,2
3,3
10
5,3
1,1
3,2
17
24
6
2
30
10
5,5
2,0
5,1
15
3,4
10
5,4
0,95
260
190
312
260
350
6,3
8,4
5,0
1,67
1,3
160
51
dalszego ich stosowania. Takie postępowanie jest niezbędne, ponieważ więcej niż 75 % dzieci z alergią na białka mleka krowiego
(ABMK) osiąga tolerancję na białka mleka krowiego (BMK) do
trzeciego roku życia, a więcej niż 90 % do 6 roku życia [10].
PODSUMOWANIE
Dostępne aktualnie na polskim rynku preparaty mlekozastępcze spełniają kryteria żywności bezpiecznej. Wykazują różnice
w składzie i dlatego wskazania do ich stosowania powinny być
ustalane przez lekarza, indywidualnie dla każdego dziecka.
Stosowanie preparatów mlekozastępczych przy braku wskazań lub zbyt długie ich podawanie prowadzić może do zaburzeń
wzrastania dziecka, jest związane z gorszą jakością życia dziecka
i jego rodziny, ponadto generuje zbędne koszty.
PIŚMIENNICTWO
1. Ustawa z dnia 25 sierpnia 2006 r. o bezpieczeństwie żywności i żywienia – tekst jednolity
(Dz.U. Nr 136, poz. 914).
2. Codex Alimentarius: Codex Standard for Infant Formula (STAN 72-1981). 1981.
3. European Union: Commission Directive 2006/141/EC on infant formule and follow-on formule
and amending Directive 1999/21/EC.2006.
4. Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 16 września 2010 r. w sprawie środków spożywczych
specjalnego przeznaczenia żywieniowego (Dz.U. Nr 180, poz. 1214).
5. Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 22 listopada 2010 r. w sprawie dozwolonych substancji
dodatkowych (Dz.U. Nr 232, poz. 1525, ze zm.).
6. Fiocchi A., Brozek J., Schünemenn H., Bahna S.L., von Berg A., Beyer K., Bozzola M.,
Bradsher J., Compalati E., Ebisawa M., Guzman M.A., Li H., Heine R.G., Keith P., Lack G.,
Landi M., Martelli A., Rancé F., Sampson H., Stein A., Terracciano L., Vieths S.: World Allergy
Organization (WAO). Diagnosis and Rationale for Action against cow’s milk allergy (DRACMA)
guidelines. Pediatr. Allergy Immunol., 2010, 21(Suppl 21), 1-125.
7. Greer F. R., Sicherer S.H., Burks A.W., American Academy of Pediatrics Committee
on Nutrition; American Academy of Pediatrics Section on Allergy and Immunology:
Effects of early nutritional interventions on the development of atopic disease in infants and
children: the role of maternal dietary restriction, breastfeeding, timing of introduction of
complementary foods, and hydrolyzed formulas. Pediatrics 2008, 121(1), 183-191.
8. Høst A., Koletzko B., Dreborg S., Muraro A., Wahn U., Aggett P., Bresson J.L., Hernell
O., Lafeber H., Michaelsen K.F., Micheli J.L., Rigo J., Weaver L., Heymans H., Strobel S.,
Vandenplas Y.: Dietary products used in infants for treatment and prevention of food allergy.
Joint Statement of the European Society for Pediatric Allergology and Clinical Immunology
(ESPACI) Committee on Hypoallergenic Formulas and the European Society for Pediatric Gas-
troenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) Committee on Nutrition. Arch. Dis. Child.,
1999, 81(1), 80-84.
9. NIAID – National Institute of Allergy and Infectious Disease (NIAID Sponsored Expert
Panel), Boyce J.A., Assa’ad A., Burks A.W., Jones S.M., Sampson H.A., Wood R.A., Plaut
M., Cooper S.F., Fenton M.J., Arshad S.H., Bahna S.L., Beck L.A., Byrd-Bredbenner C.,
Camargo C.A. Jr., Eichenfield L., Furuta G.T., Hanifin J.M., Jones C., Kraft M., Levy B.D.,
Lieberman P., Luccioli S., McCall K.M., Schneider L.C., Simon R.A., Simons F.E., Teach S.J.,
Yawn B.P., Schwaninger J.M.: Guidelines for the diagnosis and management of food allergy
in the United States: report of the NIAID – sponsored expert panel. J. Allergy Clin. Immunol.
2010, 126 (6 Suppl) S1-58).
10. Koletzko S., Niggemann B., Arato A., Dias J.A., Heuschkel R., Husby S., Mearin M.L.,
Papadopoulou A., Ruemmele F.M., Staiano A., Schäppi M.G., Vandenplas Y.: Diagnostic
approach and management of cow’s milk protein allergy in infants and children: ESPGHAN GI
Committee practical guidelines. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 2012, 55(2), 221-229.
11. Høst A., Halken S., Muraro A., Dreborg S., Niggemann B., Aalberse R., Arshad S.H., von
Berg A., Carlsen K.H., Duschén K., Eigenmann P.A., Hill D., Jones C., Mellon M., Oldeus
G., Oranje A., Pascual C., Prescott S., Sampson H., Svartengren M., Wahn U., Warner J.A.,
Warner J.O., Vandenplas Y., Wickman M., Zeiger R.S.: Dietary prevention of allergic diseases
in infants and small children. Pediatr. Allergy Immunol., 2008, 19(1), 1-4.
12. Kaczmarski M., Wasilewska J., Jarocka-Cyrta E., Cudowska B., Żur E., Matuszewska E.,
Stańczyk-Przyłuska A., Zeman K., Kamer B., Korotkiewicz-Kaczmarska E., Czaja-Bulsa
G., Czerwionka-Szaflarska M., Iwańczak B., Iwańczak F., Kamińska B., Korzon M.,
Maciorkowska B., Obuchowicz A., Socha J., Walkowiak J., Wąsowska-Królikowska K.,
Woś H., Grzybowska-Chlebowczyk U., Toporowska-Kowalska E., Fyderek K., Adamska
I., Kwiecień J., Jastrzębska-Piotrowska J.: Polish statement on food allergy in children and
adolescent. Post. Dermatol. Alergol., 2011, XXVIII(5), 331-367.
13. Jarosz M., Bułhak-Jachymczyk B.: Normy żywienia człowieka. Podstawy prewencji otyłości i chorób niezakaźnych. Instytut Żywności i Żywienia, Wydawnictwo Lekarskie PZWL,
Warszawa 2008.
14. Haschke F., Klassen-Wigger P.: Sustainable clinical research, health economic aspects and
medical marketing: drivers of product innovation W: Koletzko B., Koletzko S., Ruemmele F. [ed.]:
Drivers of innovation in pediatric nutrition. Nestlé Nutrition Institute Workshop Series Pediatric
Program, Vol. 66, Nestlé Nutrition Institute, Switzerland 2010, 125-141.
15. Rai D., Larson B.: Driving research in infant and children’s nutrition: a perspective on industry.
Am. J. Clin. Nutr., 2009, 89(5), 1530S-1532S.
16. Kaczmarski M., Maciorkowska E., Semeniuk J.: Zasady postępowania diagnostyczno-leczniczego i profilaktycznego w alergii i nietolerancji pokarmowej u dzieci i młodzieży. Standard.
Med., 2000, 2(3), 16-28.
17. Szajewska H., Horvath A.: Meta-analysis of the evidence for a partially hydrolyzed
100% whey formula for the prevention of allergic diseases. Curr. Med. Res. Opin., 2010,
26(2), 423-437.
18. De Greef E., Hauser B., Devreker T., Veereman-Wauters G., Vandenplas Y.: Diagnosis and
management of cow’s milk protein allergy in infants. World J. Pediatr. 2012, 8(1), 19-24.
Halina Weker
Zakład Żywienia
Instytut Matki i Dziecka
01-211 Warszawa, ul. Kasprzaka 17a
52
Prace poglądowe
Review articles
Skale klinimetryczne stosowane w uszkodzeniu rdzenia
kręgowego
Clinimetrical scales in spinal cord lesion
Piotr Józefowski, Jadwiga Kuciel-Lewandowska, Małgorzata Paprocka-Borowicz
Katedra Fizjoterapii, Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu
STRESZCZENIE
Klinimetria jest specyficzną dziedziną wiedzy medycznej, nauką o pomiarach zjawisk klinicznych występujących u pacjenta. Celem klinimetrii jest
konstrukcja skal oceniających wskaźniki kliniczne. Ujęcie stanu pacjenta w wartość punktową pozwala na zobiektywizowanie, porównywanie i kontrolę
wyników leczenia oraz przeprowadzenie analizy matematyczno-statystycznej w badaniach naukowych.
Dokonano przeglądu skal klinimetrycznych stosowanych w uszkodzeniu rdzenia kręgowego zarówno w zakresie skal uszkodzeń, jak i skal funkcjonalnych.
Opisano najnowsze narzędzia służące do oceny funkcjonalnej pacjentów po uszkodzeniu rdzenia kręgowego – Rdzeniowy Pomiar Niezależności – Spinal
Cord Independence Measure (SCIM) oraz Indeks Chodzenia po Urazie Rdzenia Kręgowego – Walking Index for Spinal Cord Injury (WISCI). Właściwie
dobrane i należycie zastosowane skale pozwalają osiągnąć cel, którym jest jednoznaczne, powtarzalne i ilościowe zestawienie zjawisk klinicznych.
SŁOWA KLUCZOWE: klinimetria, uszkodzenie rdzenia kręgowego, skale uszkodzeń, skale funkcjonalne
ABSTRACT
Clinimetrics is a specific field of medical science, it is the science of measurement of clinical occurrence in a patient. The aim of clinimetrics is to construct
scales to evaluate patients with clinical indicators. The inclusion of the patient’s condition in the point value allows to objectified, compare and evaluate
treatment and to carry out mathematical and statistical analysis in science researches.
A review of clinimetrical methods used in spinal cord lesion was made in reference to both injury and functional scales. The latest tools for functional assessment of patients after spinal cord injury – Spinal Cord Independence Measure (SCIM) and Walking Index for Spinal Cord Injury (WISCI) – were described.
Properly selected and used the scales let achieve a goal, which is unambiguous, repeatable and quantitative summary of clinical phenomena.
KEY WORDS: clinimetrics, spinal cord lesion, functional scales, injury scales
Wiad Lek 2013, 66 (1), 53-57
Wstęp
Objawy choroby, stan kliniczny i funkcjonalny w codziennej
praktyce fizjoterapeutycznej określa się często jakościowo
i dokumentuje w formie opisu. Badania naukowe wymagają
jednak ściśle określonych, jednakowych kryteriów oceny i interpretacji objawów klinicznych, które można poddać analizom matematycznym.
Klinimetria (ang. clinimetrics), jest dziedziną wiedzy medycznej, której celem jest opracowanie i stosowanie metod
(skal) służących do pomiaru zjawisk klinicznych występujących
u chorych. Metody klinimetryczne obiektywizują stan pacjenta
i ujmują go w wartość punktową. Pozwalają na porównywanie
oraz kontrolę wyników leczenia.
Pierwsze skale punktowe dotyczyły udaru mózgu i były już
znane znacznie wcześniej – przed podaniem przez Einsteina
i Asplunda definicji klinimetrii w 1987 roku [1, 2].
Uszkodzenie rdzenia kręgowego (URK) w zdecydowanej
większości przypadków wiąże się z trwałą niepełnosprawnością. W zależności od wysokości i stopnia uszkodzenia rdzenia
następuje porażenie i zniesienie czucia poniżej poziomu urazu.
Wiąże się to z różnorodnością objawów klinicznych i ze zróżnicowanym stanem funkcjonalnym tych chorych.
Najczęściej stosowanymi narzędziami badawczymi, w których kryteria oceny objawów klinicznych są jednoznacznie
określone, a wynik badania ma wartość liczbową, są skale.
Wybierając skalę, należy dokładnie określić cel badania oraz
uwzględnić stan kliniczny chorych. Skale powinny być odpowiednio czułe i wykrywać istotne zmiany kliniczne i funkcjonalne. Przy wyborze narzędzia badawczego należy przestrzegać
trzech podstawowych zasad. Test powinien być [3]:
1.Trafny. Przez trafność rozumie się zdolność testu do
mierzenia tego, co ma mierzyć, aby wartość uzyskana
53
Piotr Józefowski i wsp.
za pomocą pomiaru była zgodna z wartością prawdziwą. Aby określić trafność badania, należy wyniki testu
zestawić z wynikiem innego badania.
2.Czuły i swoisty. Czułość określa proporcję osób z testem dodatnim wśród osób chorych, a swoistość proporcję z testem ujemnym wśród osób zdrowych.
3.Powtarzalny i zgodny. Zgodność jest miarą tych samych wyników przy zastosowaniu testu przez różne
osoby badające. Powtarzalność jest miarą możliwości
uzyskania tych samych wyników podczas badania pacjenta w niewielkim odstępie czasowym.
Uwzględniając przeznaczenie skal, można je podzielić na
trzy grupy. Skale uszkodzeń są skalami diagnostycznymi, służącymi do różnicowania objawów i pomiaru nasilenia deficytu
neurologicznego. Skale funkcjonalne służą do oceny sprawności
funkcjonalnej, określają stopień niepełnosprawności i możliwości wykonywania czynności dnia codziennego. Trzecia grupa
skal pozwala na ocenę jakości życia i funkcjonowania chorych
z punktu widzenia pacjenta [4].
Skale uszkodzeń
Na podstawie badania neurologicznego i czynnościowego pacjentów po URK można określić poziom uszkodzenia oraz
stwierdzić czy jest ono całkowite czy częściowe. Do oceny
ciężkości urazu rdzenia kręgowego wykorzystuje się skalę
Frankela oraz standardy Amerykańskiego Towarzystwa Urazów Rdzenia Kręgowego [5].
Skala Frankela
Skala Oceny Funkcji Ruchowej Frankela dzieli chorych na
5 grup [5]: A – pacjenci z całkowitym uszkodzeniem rdzenia kręgowego, B – pacjenci z zachowanym czuciem, ale bez
czynności ruchowej poniżej poziomu uszkodzenia, C – chorzy
z częściowo zachowaną, ale w praktyce bezużyteczną funkcją
ruchową, D – pacjenci, u których użyteczna funkcja ruchowa
jest zachowana mimo niedowładu, E – chorzy bez deficytu
neurologicznego.
Skala Frankela, aczkolwiek bardzo użyteczna, nie oddaje
całościowego obrazu stanu neurologicznego chorego po urazie
rdzenia kręgowego. Skala jest dość subiektywna, co utrudnia
porównywanie i przekazywanie wyników badań [6, 7].
Skala ASIA (American Spinal Injuries Association)
W Stanach Zjednoczonych została opracowana przez Amerykańskie Towarzystwo Urazów Rdzenia Kręgowego –
American Spinal Injuries Associaton (ASIA) neurologiczna
klasyfikacja urazów rdzenia. Kilkakrotnie modyfikowana,
w 1996 roku została wydana w wersji jako Międzynarodowe Standardy Neurologicznej i Funkcjonalnej Klasyfikacji
Urazów
Rdzenia Kręgowego, ogólnie znane jako Skala ASIA. Skala ta stanowi zobiektywizowaną, zintegrowaną ocenę funkcji
ruchowych, czuciowych i odruchowych pacjentów po urazie
rdzenia. Skala ASIA zalecana jest przez Międzynarodowe Medyczne Towarzystwo Paraplegii [7].
Klasyfikacja ASIA wymaga szczegółowego badania zaburzeń czucia dotyku i siły mięśniowej określonych zespołów
dynamicznych. Badanie czucia obejmuje 28 par dermatomów
54
od C2 do S5 i oceniane jest wg 3-punktowej skali: 0 = brak
czucia, 1 = upośledzenie czucia (niedoczulica, przeczulica),
2 = czucie prawidłowe. Badanie siły mięśniowej obejmuje 10
par miotomów, z których każdy reprezentowany jest przez
odpowiednie grupy mięśni: zginacze stawu łokciowego (C5),
prostowniki nadgarstka (C6), prostowniki stawu łokciowego (C7), zginacze palców (C8), mięsień odwodziciel palca
małego (Th1), zginacze stawu biodrowego (L2), prostowniki
stawu kolanowego (L3), zginacze grzbietowe stopy (L4), mięsień prostownik długi palucha (L5) i zginacze podeszwowe
stopy (S1). Przy badaniu siły mięśniowej wykorzystuje się
6-stopniową skalę Lovetta. Suma punktów z oceny mięśniowej przy prawidłowym ich stanie wynosi 100. Porównanie
sumarycznej liczby punktów w badaniu wstępnym oraz po
zakończeniu leczenia stanowi o stopniu uzyskanej poprawy
neurologicznej [7, 8].
Skale Ashwortha i Taridieu
Jako narzędzie kliniczne do ilościowej oceny spastyczności
wykorzystuje się skalę Ashwortha i skalę Taridieu.
Spastyczność jest częstym następstwem uszkodzenia rdzenia kręgowego. Dotyczy to uszkodzeń rdzenia w odcinku szyjnym i piersiowym. Uszkodzenie rdzenia w odcinku lędźwiowym powoduje porażenie wiotkie.
Skala Ashwortha została opisana 1964 roku. Obiektywna
ocena spastyczności opiera się na prostej klasyfikacji klinicznej
stworzonej przez Ashwortha. Badanie odbywa się podczas leżenia pacjenta w pozycji rozluźnionej i polega na wykonywaniu
ruchów biernych kończynami. Opór powstający przeciwko ruchowi biernemu odnotowywany jest według pięciostopniowej
skali od 0 do 4. W 1987 roku Bohannon i Smith zmodyfikowali
skalę Ashwortha, której celem była poprawa czułości. Wprowadzono dodatkową kategorię +1, tak że skala składa się z sześciu
poziomów zamiast pięciu [9].
Zmodyfikowana skala Ashwortha:
0 – bez zwiększenia napięcia mięśniowego;
1 – niewielkie zwiększenie napięcia mięśniowego przejawiające się „przytrzymywaniem” i „zwalnianiem” lub minimalnym
oporem na końcu zakresu ruchu;
1+ – niewielkie zwiększenie napięcia mięśniowego przejawiające się „przytrzymywaniem” z następczym minimalnym
oporem przez pozostałą część (mniej niż połowę) zakresu
ruchu;
2 – bardziej wyrażone wzmożenie napięcia mięśniowego przez
większość zakresu ruchu lecz ruch można prowadzić łatwo;
3 – znaczne zwiększenie napięcia mięśniowego, trudno wykonać ruch bierny;
4 – część ciała usztywniona w zgięciu lub wyproście.
Ashworth nie wymienia szybkości biernego poruszania
kończyną. Bohannon i Smith proponują wykonać cały zakres
ruchu w stałym tempie 1 sekundy [9].
Skala spastyczności Taridieu została opisana przez Graciesa
w roku 1990 na podstawie badań i koncepcji spastyczności
Taridieu. Skala Taridieu ocenia ilościowo napięcie mięśniowe
określając intensywność reakcji mięśniowej przy określonych
szybkościach. Skala odnotowuje jakość reakcji mięśniowej (X)
podczas poruszania kończyną z określoną szybkością (V), oraz
kąt pod jakim pojawia się ta reakcja (Y) [9].
Skale klinimetryczne stosowane w uszkodzeniu rdzenia kręgowego
Szybkość rozciągania (V):
V1: Tak wolno jak to możliwe.
V2:Szybkość segmentu kończyny opadającego pod siłą ciężkości.
V3: Tak szybko jak to możliwe.
V1wykorzystuje się do oceny biernego zakresu ruchu. Tylko
V1 i V3 służą do oceny spastyczności.
Jakość reakcji mięśniowej (X):
0: Brak oporu w ciągu całego ruchu biernego.
1: Niewielki opór w ciągu całego ruchu biernego, bez przytrzymań przy określonym kącie.
2: Wyraźne przytrzymywanie przy określonym kącie, zaburzające ruch bierny.
3: Klonus wywołujący zmęczenie poniżej 10 s przy utrzymywaniu ucisku.
4: Klonus nie wywołujący zmęczenia powyżej 10 s przy utrzymywaniu ucisku, występujący przy określonym kącie.
Kąt reakcji mięśniowej (Y):
Zmierzony w pozycji minimalnego rozciągnięcia mięśni (odpowiadającemu kątowi) dla wszystkich stawów z wyjątkiem
biodra, gdzie jest to zależne od anatomicznej pozycji spoczynkowej.
W praktyce neurologicznej częściej stosuje się ocenę spastyczności mięśni za pomocą prostszej i łatwiejszej w zapisie
skali Ashwortha.
Skale funkcjonalne
Celem skal funkcjonalnych jest ocena samodzielności chorego w czynnościach życia codziennego – Activities of Daily
Living (ADL). Często są to skale uniwersalne, mogące służyć
do oceny funkcjonalnej chorych z różnymi schorzeniami.
Dla oceny funkcjonalnej pacjentów po uszkodzeniu rdzenia kręgowego najczęściej stosuje się Funkcjonalną Skalę
Niezależności – Functional Independence Measure (FIM),
Indeks Chodzenia po Urazie Rdzenia Kręgowego – Walking
Index for Spinal Cord Injury (WISCI), Testy Techniki Jazdy
(TTJ) oraz najnowsze narzędzie badawcze, skierowane do
pacjentów po uszkodzeniu rdzenia kręgowego – Rdzeniowy
Pomiar Niezależności – Spinal Cord Independence Measure
(SCIM) [6, 10, 11].
Funkcjonalna Skala Niezależności Functional Independence
Measure – (FIM)
Funkcjonalna Skala Niezależności jest 18-częściową, 6-poziomową skalą, przeznaczoną m.in. dla pacjentów po urazie
rdzenia kręgowego z ubytkami neurologicznymi. Służy do
funkcjonalnej oceny wpływu urazu na osobistą niezależność.
Test powstał w National Task Force of Rehbilitation dzięki
badaniom w centrach medycznych USA (Santa Clara Valley
Medical Center, State University of New York At Buffalo). Powodem opracowania testu był brak jednolitego narzędzia do
pomiaru wyników rehabilitacji osób po URK pod względem
oceny funkcjonalnej. Skala może być używana klinicznie jako
pomiar wyjściowy i końcowy cyklu rehabilitacji [12, 13].
Skala FIM charakteryzuje się dużą czułością na zmiany
w czynnościach samoobsługi pacjenta. Test wypełnia się na
podstawie wywiadu i obserwacji pacjenta. Skala obejmuje ocenę 18 funkcji podzielonych na 6 poziomów [12]:
1.Obsługa własna: jedzenie, pielęgnacja, kąpanie, ubieranie góry, ubieranie dołu, toaleta.
2.Kontrola zwieraczy: obsługa pęcherza, obsługa jelit.
3.Transfer: łóżko – krzesło-wózek, toaleta, wanna –
prysznic.
4.Lokomocja: chód/wózek, schody.
5.Komunikacja: rozumienie, wyrażanie.
6.Poznanie społeczne: integracja społeczna, rozwiązywanie problemów, pamięć.
Każdą z 18 funkcji ocenia się w skali 1-7 punktów, gdzie
7 oznacza zupełną niezależność, 6 niezależność przy użyciu
urządzeń lub pomocy ortopedycznych, 5 wykonywanie pod
nadzorem, 4 wymóg minimalnej pomocy osoby drugiej, 3 wymóg umiarkowanej pomocy, 2 wymóg maksymalnej pomocy,
całkowita zależność.
Dla rozszerzenia skali FIM, która jest skalą głównie motoryczną, opracowano dodatkową Funkcjonalną Skalę Oceny –
Functional Assessment Measure (FAM), która posiada ocenę
12 funkcji poznawczych, behawioralnych i komunikacyjnych.
FAM stanowi skalę pomocniczą dla FIM i razem stanowią
kombinację 30 funkcji. W założeniu kompleksowe badanie
pacjenta musi zawierać ocenę wszystkich funkcji, a więc skala
FIM + FAM jest pełną oceną stanu pacjenta [12, 14].
Polskim odpowiednikiem FIM jest Wskaźnik Funkcjonalny „Repty” (WFR). Modyfikacja FIM dokonana przez Oparę
polegała na odrzuceniu punktu 6 dotyczącego „świadomości
społecznej”, jako nie poddającemu się ocenie punktowej oraz
podwyższeniu progów z jednego do dwóch punktów – zamiast
punktacji 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 zastosowano punktację: 7 – pełna niezależność, 5 – umiarkowana niezależność (wymaga urządzeń
pomocniczych), 3 – wymagana pomoc, 1 – całkowita zależność.
Skala ta jest prostsza i łatwiejsza w wykonaniu. Minimalna
liczba punktów wynosi 15 a maksymalna 105 [15].
Rdzeniowy Pomiar Niezależności Spinal Cord Independence
Measure – (SCIM)
SCIM – jest najnowszą skalą służącą do oceny funkcjonalnej
osób po uszkodzeniu rdzenia kręgowego.
Pierwsza wersja SCIM została opublikowana w 1997 roku
przez A. Catza i M. Itzkovich. Po kilkuletnich badaniach i stosowaniu, w 2001 roku została opracowana druga wersja testu
(SCIM II). Trzecia wersja SCIM III powstała rok później i została
uznana za miarę międzynarodową [16]. SCIM jest skalą służącą
do oceny funkcjonalnej, używaną dla oceny wyjściowej i końcowej pacjentów z uszkodzeniem rdzenia kręgowego w procesie
rehabilitacji.
Skala SCIM obejmuje 16 zadań w 4 obszarach funkcjonowania [16]:
I. Opieka własna (skala 0-20 punktów):
1. Odżywianie (0-5 pkt.)
2. Kąpiel (0-5 pkt.)
3. Ubieranie (0-5 pkt.)
4. Pielęgnacja (0-5 pkt.)
II. Oddychanie i kontrola zwieraczy (0-40 punktów):
5. Oddychanie (0-10 pkt.)
6. Kontrola zwieraczy – pęcherz (0-15 pkt.)
7. Kontrola zwieraczy – jelita (0-10 pkt.)
8. Toaleta (0-5 pkt.)
55
Piotr Józefowski i wsp.
III. Poruszanie wewnętrzne – pokój i toaleta (0-10 punktów):
9. Poruszanie w łóżku (0-6 pkt)
10. Transfer łóżko – wózek (0-2 pkt)
11. Transfer wózek – toaleta – wanna (0-2 pkt)
IV. Poruszanie zewnętrzne – w domu i na zewnątrz (0-30
punktów):
12. Poruszanie się wewnątrz (krótkie dystanse)
(0-8 pkt)
13. Poruszanie się na średnich dystansach (10-100 m)
(0-8 pkt)
14. Poruszanie się na zewnątrz (powyżej 100 m)
(0-8 pkt)
15. Poruszanie się na schodach (0-4 pkt)
16. Transfer wózek – samochód (0-2 pkt)
Badający na podstawie obserwacji (wywiadu) wypełnia
arkusz z gotowymi odpowiedziami, odpowiednio punktowanymi. Maksymalna suma punktów w skali SCIM to 100. Autorzy
skali nie zalecają wywiadu, gdyż może zmieniać to wiarygodność pomiaru, aczkolwiek w niektórych sytuacjach (kontrola
pęcherza i jelit) jest on dopuszczalny.
Badanie korelacji między wskaźnikami SCIM i FIM przeprowadzone przez A. Catz i M. Itzkowich wykazały bardzo wysoką zgodność. Metoda SCIM okazała się być bardziej wrażliwa
niż FIM na zmiany w funkcjach w zakresie obsługi zwieraczy
i mobilności (poruszania się) [17, 18].
Indeks Chodzenia po Urazie Rdzenia Kręgowego Walking
Index for Spinal Cord Injury – (WISCI)
Najnowszą klasyfikacją obiektywnej oceny chodzenia u osób
z niedowładem lub porażeniem kończyn dolnych jest Indeks
Chodzenia po Urazie Rdzenia Kręgowego – Walking Index for
Spinal Cord Injury (WISCI). Opublikowany w 2000 roku przez
jednego z twórców skali ASIA Johna F. Didunno jr. Indeks
WISCI w latach późniejszych został nieco zmodyfikowany.
Obecnie znany jest pod nazwą WISCI II [19].
Jest to tak pierwsza, szczegółowa i kompleksowa ocena funkcji chodzenia, uwzględniająca zarówno stosowanie
sprzętu pomocniczego (balkonik, kule, laska), ortez, pomocy
fizycznej oraz nadzoru ze strony osób drugich. Docelowym
dystansem jest przejście 10 metrów. Indeks wyróżnia 21
tzw. poziomów chodzenia po uszkodzeniu rdzenia kręgowego. Poziom zerowy oznacza całkowicie niepełnosprawnego,
zaś na drugim biegunie znajduje się pacjent w pełni samodzielny, potrafiący przejść bez sprzętu pomocniczego i bez
asysty [20].
Morganti i wsp. z Centrum Urazów Rdzenia w Rzymie przeprowadzili badania nad korelacją między oceną chodzenia
w skali ASIA, skali Bartel (BI), skali FIM, skali Catza i Itzkowich SCIM i w skali WISCI. Obliczenia statystyczne wykazały
wysoką korelację między Indeksem WISCI i skalą uszkodzenia
rdzenia ASIA, skalą FIM i SCIM II. Wyjściowy stopień uszkodzenia rdzenia w skali ASIA wykazał prognostyczna wartość
dla końcowego Indeksu Chodzenia WISCI. Autorzy ci wskazali
na różnice koncepcyjne dzielące Indeks Chodzenia WISCI
od pozostałych skal: WISCI koncentruje się na potrzebach
dotyczących pomocy ortopedycznych i pomocy fizycznej, zaś
pozostałe skale bardziej na poruszanie się w otoczeniu i na
potrzebach dotyczących opieki [16, 20].
56
Test Techniki Jazdy (TTJ)
Dla osób po URK bardzo ważnym wskaźnikiem sprawności
funkcjonalnej jest stopień opanowania jazdy na wózku inwalidzkim. Jazda na wózku pozwala na niezależność lokomocyjną. Do oceny sprawności lokomocyjnej osób po uszkodzeniu
rdzenia kręgowego służy opracowany przez Tasiemskiego Test
Techniki Jazdy (TTJ) [21].
Test ten został opracowany na podstawie prostego toru
przeszkód rozpowszechnionego w skandynawskich ośrodkach
rehabilitacyjnych. W Polsce okazał się wyznacznikiem postępów w zakresie sprawności lokomocyjnej. TTJ jest praktycznym narzędziem, na podstawie którego, można precyzyjnie
określić sprawność lokomocyjną osób po URK, uzależnionych
w codziennym życiu od wózka inwalidzkiego.
Test składa się z 14 prób o wzrastającym stopniu trudności
i obejmuje ocenę jady na wózku przodem i tyłem, samoasekurację, umiejętność balansu, pokonywanie podestów i progów,
przejazd przez „tarkę” (imitacja szyn tramwajowych), wjazd
i zjazd z pochylni oraz pokonywanie schodów. Stopień samodzielności w zakresie techniki jazdy określany jest po zsumowaniu punktów uzyskanych przez badanego za poszczególne
przeszkody. Wynik odnosi się do skali i określa stopień zaawansowania technicznego. Wyniki można także porównywać
do indywidualnych, kolejnych osiągnięć badanego. W teście
zastosowano następującą punktową skalę oceny [22]:
0 – n
ie pokonuje przeszkody;
1 – w ykonuje z asekuracją (pokonuje przeszkodę samodzielnie,
ale tylko w tedy, gdy ma zapewnioną asekurację osoby
drugiej);
2 – w ykonuje samodzielnie, prawidłowe technicznie i bezpiecznie.
Wyniki punktacji testu:
Wynik TTJ/poziom sprawności lokomocyjnej:
2-12/NISKI. Częściowa samodzielność w terenie płaskim, brak
umiejętności niezależnego przemieszczania się w zróżnicowanym
terenie i pokonywania przeszkód; konieczna pomoc osób drugich.
13-22/ŚREDNI. Samodzielność wystarczająca do pokonywania podstawowych przeszkód w terenie: niewielkich progów,
wzniesień i krawężników; samodzielność w terenie płaskim.
23-28/WYSOKI. Pokonywanie większości typowych przeszkód w terenie: wzniesień, wysokich progów i krawężników, do
techniki pokonywania schodów włącznie. Duża samodzielność
w zróżnicowanym terenie.
Podsumowanie
1. Klinimetria polega na pomiarze zjawisk klinicznych występujących u pacjenta. Ocena jakościowa stanu klinicznego i funkcjonalnego przetworzona jest w wartość punktową. Pozwala to
na obiektywną ocenę stanu pacjenta, porównywanie wyników
badań oraz analizę matematyczno-statystyczną niezbędną do
prowadzenia badań naukowych.
2. Skale klinimetryczne służące do oceny poszczególnych schorzeń i funkcji muszą być trafne i powtarzalne.
3. Uszkodzenie rdzenia kręgowego charakteryzuje się różnorodnym obrazem klinicznym i funkcjonalnym. Zastosowanie
zatem skal klinimetrycznych u osób z tym rodzajem niepełnosprawności ma duże znaczenie diagnostyczne, porównawcze
i prognostyczne.
Skale klinimetryczne stosowane w uszkodzeniu rdzenia kręgowego
4. Skale funkcjonalne służą do oceny samoobsługi i poruszania się. Najdokładniejszą skalą jest skala SCIM – opracowana i skonstruowana dla oceny funkcjonalnej pacjentów po
uszkodzeniu rdzenia kręgowego.
Piśmiennictwo
1.
Ronikier A.: Metody klinimetryczne, [w:] Kwolek A. (red.) Rehabilitacja Medyczna, t.1. Urban
& Partner, 2004, s. 281-288.
2.
Opara J.: Klinimetria w stwardnieniu rozsianym. Farmakoterapia w Psychiatrii i Neurologii, 2005,
vol. 3, s. 219-226.
3.
Dałek B., Czernicki J.: Testy w ocenie sprawności funkcjonalnej pacjentów w wieku podeszłym.
Fizjoterapia, 1999, vol. 7(4), s. 47-50.
4.
Drużbicki M., Pacześniak A., Kwolek A.: Metody klinimetryczne w rehabilitacji Neurologicznej.
Przegląd Medyczny Uniwersytetu Rzeszowskiego, 2007, vol. 3, s. 268-274.
5.
Maynard F.M. jr., Bracken M.B., Creasey G.: International Standards for Neurological and
Functional Classification of Spinal Cord Injury, Spinal Cord, 1997, vol. 35, s. 266-274.
6.
Ptaszyńska-Sarosiek I., Niemcunowicz-Janica A., Janica J.: Urazy kręgosłupa z uszkodzeniem rdzenia kręgowego – poglądy reprezentowane przez neurologów. Archiwum Medycyny
Sądowej, LVII, 2007, s. 294-297.
7.
Opara J., Opieczonek T.: Amerykańska klasyfikacja ASIA dla oceny neurologicznej i funkcjonalnej
osób po urazie rdzenia kręgowego. Postępy Rehabilitacji, 1997, vol. 11(3), s. 105-111.
8.Cohen M.E., Ditunno J.F. Jr., Donavan W.H.: A test of the 1992 International Standards for
Neurological and Functional Classification of Spinal Cord Injury, Spinal Cord, 1998, vol. 36,
s. 554-560.
9.
Morris S.: Skale Ashwortha i Taridieu – znaczenie kliniczne w ocenie spastyczności wśród
dorosłych i pediatrycznych pacjentów neurologicznych. Rehabilitacja Medyczna, 2002, vol.
6(4), s. 9-16.
10.
Anderson K., Akito S., Atkins M., Bieringa-Sorensen F: Functional Recovery Measures for
Spinal Cord Injury: An Evidence – Based Review for Clinical Practice and Research, Spinal Cord,
2008, vol. 31 (2), s. 133-144.
11.
Burton A.W., Miller E.D.: Movement Skill Assessment. Human Kinetics, 1998, vol. 1, s. 5-13.
12.
Wright J.: The Functional Assessment Measure. Uniform Data System for Medical Rehabilitation,
2000.
13.
Heinemann A.W., Linacre G.M., Wright B.D.: Relationship between impairment and physical
disability as measured by the Functional Independence Measure. Archives of Physical Medicine
and Rehabilitation, 1993, vol. 74, s. 566-573.
14. Lawton G., Lungren-Nilsson A., Biering-Sorensen F.: Cross cultural validity of FIM in spinal
cord injury. Spinal Cord, 2006, vol. 44, s. 746-752.
15.
Opara J.: Klinimetria w udarach mózgu. AWF Katowice, 2005, s. 55-74.
16.
Catz A., Itzkovich M.: Spinal Cord Independence Measure: Comprehensive ability rating scale
for the spinal cord lesion patient, Journal of Rehabilitation Research Development, 2007, vol.44
(1), s. 65-68.
17.
Catz A., Itzkovich M., Steinberg F.: The Catz-Itzkovich SCIM: a revised version of the Spinal
Cord Independence Measure. Disability and Rehabilitation, 2001, vol. 23 (6), s. 263-268.
18.
Catz A., Itzkovich M., Agranov E., Ring H., Tamir A.: SCIM – spinal cord independence measure:
a new disability scale for patients with spinal cord lesions. Spinal Cord, 1997, vol. 35, s. 850-856.
19. Ditunno P.L., Ditunno J.F.: Walking index for spinal cord injury (WISCI II): Scale Revision, Spinal
Cord, 2001, vol.39, s. 654-656.
20.Opara J., Mehlich K., Bielecki A.: Zastosowanie indeksu chodzenia po urazie rdzenia kręgowego – WISCI. Ortopedia Traumatologia Rehabilitacja, 2007, vol. 9, 2(6), s. 122-129.
21.
Tasiemski T.: Rehabilitation after spinal cord injury: Activities of daily living and Wheelchair
mobility training. Physiocare Physical Therapy, Michigan 2002, ss.10-16, 85-89.
22.Tasiemki T.: Test samoobsługi i techniki jazdy na wózku jako elementy diagnostyki funkcjonalnej
osób z urazem kręgosłupa. Postępy Rehabilitacji, 1998, vol. 12 (1), s. 67-69.
Adres do korespondencji
Piotr Józefowski
52-013 Wrocław, ul. Opolska 121 D/15
tel. 888-531-300
57
Prace poglądowe
Review articles
Plants supporting the fight against the symptoms of menopause
Agnieszka Gryszczyńska1, Bogna Gryszczyńska2, Bogna Opala1, Zdzisław Łowicki1
1Instytut Włókien Naturalnych i Roślin Zielarskich w Poznaniu, Zakład Badania Jakości Produktów Leczniczych i Suplementów Diety
2Uniwersytet Medyczny w Poznaniu, Zakład Chemii Ogólnej, Katedra Chemii i Biochemii Klinicznej
STRESZCZENIE
Tradycja wykorzystywania roślinnych surowców w zwalczaniu wielu chorób sięga czasów starożytności. Fitoterapię stosuje się w walce z mniej poważnymi, jak również poważnymi chorobami. W związku z istotnymi skutkami stosowania hormonalnej terapii zastępczej (HRT) w walce z objawami
menopauzy coraz częściej stosuje się roślinne produkty lecznicze. Wg doniesień Inicjatywa Zdrowia Kobiet (WHI), ich stosowanie jest coraz bardziej
popularne. Ważną zaletą takiej terapii jest zapobieganie m.in. rozwojowi raka sutka, co często jest skutkiem ubocznym stosowania HRT. Dlatego też,
w artykule tym przedstawione zostały najczęściej stosowane rośliny, które pozwalają zwalczać niekorzystne objawy menopauzy.
SŁOWA KLUCZOWE: menopauza, fitoterapia, pluskwica groniasta, koniczyna łąkowa, soja, maca
ABSTRACT
The tradition of the use of plants resources in the fight against many diseases dates back to antiquity. Herbal medicine is used in the fight against less
severe, as well as serious diseases. In view of the serious consequences of the use of hormone replacement therapy (HRT) to combat the symptoms of
menopause are increasingly used plant medicines. According to the Women`s Health Initiative (WHI) reported, their use is becoming more and more
popular. An important advantage of this therapy is to prevent such the development of breast cancer, which is often a side effect of HRT. Therefore, this
article also presents the most commonly used plants that help counteract the adverse symptoms of menopause.
KEY WORDS: menopause, phytotherapy, black cohosh, red clover, soy, maca
Wiad Lek 2013, 66 (1), 58-61
Popularność stosowania tego rodzaju produktów leczniczych
na świecie ciągle rośnie, a rynek warty jest miliardy dolarów. Szczególnie interesującym wydaje się fakt, iż 80 % kobiet w wieku 45-60
lat stosuje roślinne produkty suplementacyjne w walce z objawami
menopauzy [1], a Inicjatywa Zdrowia Kobiet (Women’s Health
Initiative – WHI) donosi o większej popularności roślinnych preparatów zwalczających objawy menopauzy niż hormonalnej terapii
zastępczej [2].
Przekwitanie u kobiet rozpoczyna się około 50. roku życia.
Wiek, w którym obserwuje się zaprzestanie miesiączkowania,
zależny jest między innymi od miejsca zamieszkania danej kobiety. Na zachodzie kobiety przestają miesiączkować w 53. roku
życia [3]. Podstawowymi objawami menopauzy, oprócz zanikania
miesiączkowania, są: wybuchy gorąca, suchość pochwy, nadmierna potliwość [4, 5, 6], nadpobudliwość, depresja, osteoporoza,
przyspieszenie akcji serca, zmiany w mięśniu serca i naczyniach
krwionośnych [6]. Objawy związane z suchością i bólami pochwy
wywołane są przez zwiększającą się częstotliwość infekcji, za które
odpowiedzialny jest spadek kwasowości wywołany przez obniżenie
poziomu estrogenu. Konsekwencją takiego stanu jest obniżenie
58
aktywności seksualnej [7]. Niski poziom estrogenu przyczynia
się również do zaburzenia utraty ciepła przez organizm obniżając
temperaturę ciała [8]. Objawy menopauzy są ściśle związane ze
zmianami hormonalnymi zachodzącymi w organiźmie kobiety.
Za zmiany miesiączkowania odpowiedzialny jest niski poziom
progesteronu, który na drodze różnych przemian biochemicznych
powstaje z estronu. Zbyt niski poziom estronu we krwi nie jest
w stanie w prawidłowy sposób kontrolować uwalniania dwóch
hormonów: hormonu folikutropowego (FH) oraz hormonu luteinizującego (LH). Wysokie stężenie tych dwóch hormonów przyczynia się bezpośrednio do wywołania menopauzy. Zaburzenia
hormonalne mogą prowadzić do rozwoju postmenopauzalnej
osteoporozy oraz zaniku drugorzędowych cech płciowych [3].
Od lat do zwalczania objawów menopauzy stosuje się hormonalną terapię zastępczą (HRT). Od ponad 20 lat stosuje się estrogen,
jeszcze dłużej, bo od 30 lat progesteron. W terapii hormonalnej
stosuje się te dwie substancje równocześnie lub oddzielnie [9-12].
Stosowanie HRT w walce z objawami menopauzy przyczynia się
m.in. do obniżenia ryzyka wystąpienia osteoporozy (50 %), obniżenia liczby zgonów wywołanych przez choroby sercowo-naczynio-
we (35 %), jak również przyczynia się do obniżenia częstotliwości
występowania objawów menopauzy [13]. Można również znaleźć
doniesienia, które mówią o korzystnym wpływie na dolegliwości
naczynioruchwe, zmniejszają ryzyko zmniejszania gęstości kości
oraz złamań [5]. Oprócz pozytywnego wpływu stosowania HRT
przez kobiety, można odnaleźć wiele niepokojących sygnałów
mówiących o ryzyku przyjmowania HRT. Badania prowadzone
przez Inicjatywę Zdrowia Kobiet (WHI) wskazują, że stosowanie
estrogenu i progesteronu dłużej niż 5 lat sprzyja rozwojowi raka
sutka, endometrium i jajników, zakrzepicy oraz chorób pęcherzyka
żółciowego [7, 9, 14]. Ze względu na poważne skutki stosowania
hormonalnej terapii zastępczej, trwają niekończące się poszukiwania roślinnych produktów leczniczych, które w bezpieczny dla
zdrowia sposób zwalczałyby niekorzystne objawy menopauzy.
Korzystając z doświadczeń medycyny alternatywnej Światowa
Organizacja Zdrowia (WHO) oraz Panamerykańska Organizacja
Zdrowia (PAHO) podjęły starania zapewnienia bezpieczeństwa
stosowania produktów pochodzenia roślinnego prowadząc liczne
badania kliniczne, ale również skupia się na zwiększeniu dostępności i powszechności tego typu produktów w świecie [10].
W artykule tym znajdą się więc doniesienia naukowe dotyczące
najpowszechniej stosowanych surowców roślinnych w walce z niekorzystnymi objawami menopauzy. Jedną z głównych przyczyn,
dla których większość z opisanych roślin wpływa na zmniejszenie
niekorzystnych objawów menopauzy, jest niewątpliwie ich skład
chemiczny. Najważniejszymi związkami odpowiedzialnymi za ich
działanie są fitoestrogeny, które zastępują estrogen [13]. Związki
z tej grupy w swej budowie przypominają strukturę estrogenu,
dzięki czemu mogą być wiązane przez receptory estrogenowe [15].
Niestety, terapia fitoestrogenami jest słabsza niż stosowanie HRT,
aktywność tych związków wynosi 102 do 105 [13]. Jednakże jej
podstawową zaletą jest fakt, iż nie przyczynia się do rozwoju raka
endometrium oraz piersi [12]. Początkowo testowano aktywność
fitoestrogenów na zwierzętach. Badania prowadzone były od lat,
a pierwsze pozytywne właściwości fitoestrogenów zaobserwowano
w 1926 roku. To te obserwacje przyczyniły się do podjęcia prób
stosowania roślin bogatych w fitoestrogeny u ludzi [12]. Od czasu,
gdy zainteresowano się poszukiwaniem roślin fitoestrogenowych,
odkryto ich ponad 300 gatunków [16]. Za takie właściwości roślin
odpowiadają m.in. izoflawony (ponad 1000 związków), lignany,
dihydroksychalkony i kumestany. Natomiast największą aktywność wykazują genisteina, daidzeina, biochanina A i formononetyna występujące głównie w soi i koniczynie łąkowej [17]. Należy
również wspomnieć powszechne w wielu roślinach takie związki
jak: kemferol, kwercetyna, kumestrol, matairezynol oraz sekoizolarycirezynol [16]. Na polskim rynku farmaceutycznym leków
i suplementów roślinnych dostępne są m.in. Klimadynon, Klimasol, Klimax, Menofem, Remifemin, Menoplant Soya, Soja A+E,
Menostop, Femestra, Activ-Meno, Climagyn, Mabelle, Soyfem.
Soya Meno, Femion-Klim, Klimafemin, Remifemin, Menoplant
soy-a 40+, Climea, Mastodynon.
Jedną z powszechniej stosowanych roślin w zwalczaniu objawów menopauzy jest pluskwica groniasta (Cimicifuga racemosa
L.). Jako pierwsi, jej właściwości lecznicze docenili Indianie z Południowej Ameryki [8, 18, 19], wykorzystując ją w leczeniu reumatyzmu, epilepsji, niestrawności, wątroby, bolesnych miesiączkach
oraz bólów porodowych [8, 18]. W fitoterapii najczęściej stosuje się
jej korzenie i kłącza w walce z drażliwością, uderzeniami gorąca,
wahaniem nastrojów i zaburzeniach snu wywołanych menopauzą.
Od ponad 40 lat wykorzystywana jest w preparatach stosowanych w zastępczej terapii hormonalnej [19]. Badania wykazały,
że stosowanie wyciągu z pluskwicy przyczynia się do hamowania
wzrostu komórek MCF-7 indukowanych estradiolem [13, 15, 16].
Dodatkowo w badaniach in vitro potwierdzono jej aktywność
wobec komórek rakowych sutka MCF-7 [13,17]. Co prawda mechanizm tego działania nie jest jeszcze znany, ale podejrzewa się,
że może mieć to związek z blokowaniem przez związki chemiczne
zawarte w pluskwicy receptorów estrogenowych (ER) [16]. Wieloletnie badania nad pluskwicą groniastą nie wykazały, żeby podczas
metabolizowania przez organizm preparatów zawierających ją
w swym składzie powstawały substancje toksyczne. Długotrwałe jej
stosowanie w dużych dawkach może wywoływać skutki uboczne.
Pacjentki, u których występują problemy z nerkami i wątrobą,
oraz wysokie ciśnienie krwi powinny konsultować przyjmowanie
pluskwicy groniastej z lekarzem. Przyjmowanie wysokich dawek
pluskwicy może wywołać: zaburzenia widzenia, zawroty głowy,
wymioty i problemy z układem krążenia [18]. Skutki uboczne
przyjmowania pluskwicy to również problemy z układem pokarmowym, niedociśnieniem tętniczym, nudnościami, może również
reagować z lekami stosowanymi na nadciśnienie [20]. Pacjentki ze
zdiagnozowanym rakiem mogą przyjmować preparaty z pluskwicą, gdyż nie zaobserwowano niekorzystnego wpływ na substancje
zwalczające komórki rakowe [18].
Z badań prowadzonych przez Wuttke i wsp. [7] płyną następujące wnioski dotyczące stosowania wyciągu z Cimicifuga racemosa
przez kobiety. W ankiecie Menopause Rating Scale (MRS) wykazano,
że w grupie badanej stosowanie pluskwicy groniastej charakteryzowało się podobną skutecznością redukcji objawów menopauzy, jak
w grupie przyjmującej sprzężony estrogen (1-3 pkt MRS). Szczególny wpływ zaobserwowano w części MRS dotyczącej psychicznego
„odczuwania” menopauzy (4-6 pkt MRS). Natomiast w części dotyczącej atrofii (7-10 pkt MRS) zaobserwowano statystycznie istotne
obniżenie punktacji u pacjentów stosujących pluskwicę groniastą.
Dodatkowo monitorując stężenie peptydu Ctx, który wskazuje na
degradację kości, po 12 tygodniach w grupach przyjmujących estrogen i pluskwicę zaobserwowano spadek stężenia Ctx, w przeciwieństwie do grupy placebo. Należy również wspomnieć, że stężenie
markera wzrostu kości i alkalicznej fosfatazy, w grupie pluskwicy
wzrosło, natomiast w grupie placebo nie uległo zmianie, w grupie
przyjmującej estrogen spadło. To wskazuje, że Cimicifuga racemosa przyczynia się do odbudowy kości [7]. Reasumując te badania,
pluskwica groniasta zwiększa aktywność osteoblastów, a zmniejsza
aktywność osteoklastów, jest selektywnym modulatorem receptora
estrogenowego (SERM), nie wpływa na endometrium, choć w łagodny sposób wpływa na pochwę [7,1 9].
Podobny wpływ na punktację MRS zanotowano w badaniach
prowadzonych przez Frei-Kleiner i wsp. [5]. Dodatkowo zanotowano klinicznie istotną różnicę w punktacji KI (Indeks Kuppermana). Z przeprowadzonego eksperymentu wynikało również,
że kobiety, które w umiarkowany sposób cierpiały z powodu
menopauzy lepiej reagowały na leczenie, niż kobiety, które miały
łagodne objawy menopauzy [5]. Inne badania prowadzone przez
Seidlová-Wuttke i wsp. [11] dostarczają kolejnych interesujących
informacji dotyczących pluskwicy. Co prawda eksperyment prowadzono na szczurach po owariaktomii, jednakże jego wyniki
są obiecujące. Stosowanie pluskwicy nie ma wpływu na macicę,
59
Agnieszka Gryszczyńska i wsp.
poprzez stymulowanie przysadki mózgowej obniża ilość wydzielanego LH, wpływa na osteoblasty i osteoklasty, obniżenie ilości
tkanki tłuszczowej wpływając na zawartość osteokalcyny i leptyny
w surowicy, oraz wiąże cytozolowe receptory estrogenowe [11].
Wyciągi z pluskwicy groniastej wykazują również działanie serotoninergiczne i dopaminergiczne, co prawdopodobnie odpowiada
za wyrzuty gorąca i wahania nastroju [21]. Jednak najważniejszą
zaletą stosowania fitoestrogenów z wyciągu z pluskwicy groniastej
jest hamowanie rozwoju raka sutka, wpływając zarówno na rakowe
komórki estrogenozależne (MCF-7), jak i estrogenoniezależne
(MDA-MB231) [22]. Pluskwica wpływa również na obniżenie
temperatury ciała oraz poprawia jakość snu [19].
Koniczyna łąkowa (Trifolium pratense L) również znalazła
zastosowanie w walce z niekorzystnymi skutkami menopauzy. Jej
działanie związane jest z obecnością fitoestrogenów, a w szczególności izoflawonów. Badania in vitro wskazują wpływ koniczyny
łąkowej na różnicowanie osteoklastów [23]. W badaniach dotyczących zwalczania wyrzutów gorąca przez preparaty zawierające
w swym składzie koniczynę, zaobserwowano początkowy spadek
częstotliwości wyrzutów gorąca. Jednakże po upływie 12 tygodni
eksperymentu spadek był podobny jak w przypadku pacjentek
przyjmujących placebo [24]. Porównując aktywność wobec receptorów ERα oraz ERβ wyciągu z koniczyny łąkowej z innymi
wyciągami z roślin stosowanych w zwalczaniu objawów menopauzy tj.: arcydzięgiel chiński, pluskwica groniasta, niepokalanek
pospolity, chmiel, lukrecja, żeń-szeń azjatycki i północnoamerykański, najwyższą aktywność wykazuje koniczyna. Ten sam wyciąg
wykazywał również aktywność wobec receptora progesteronowego
oraz komórek Ishikawy [25]. Stosownie preparatów z koniczyny
łąkowej może ograniczać efektywność stosowanych leków metabolizowanych przez cytochrom P450, enzymy CYP1A1, CYP1B1
oraz CYP2C9, ale nie zanotowano niekorzystnych reakcji pomiędzy lekami, a wyciągami z koniczyny [24]. Do skutków ubocznych
stosowania tej rośliny zaliczyć można: tkliwość piersi, zmiany w cyklu menstruacyjnym oraz wzrost masy ciała [20].
Inną, często stosowaną rośliną zwalczającą objawy menopauzy jest soja (Glycine max L.). Podobnie jak w przypadku
koniczyny łąkowej, związkami wykazującymi aktywność są fitoestrogeny (izoflawony). Dotychczas nie stwierdzono żadnych
poważnych skutków stosowania soi. Jedyne niekorzystne informacje zanotowano u 6 pacjentek, u których zdiagnozowano
przerost endometrium w przypadku stosowania soi przez okres
5 lat [24]. Roślina ta jest stosowna od lat w diecie społeczności
azjatyckiej. Za początek badań nad korzystnymi właściwościami
stosowania diety zawierającej w swym składzie soję można uznać
tzw. fenomen japoński. Pierwsze efekty korzystnego działania
soi zaobserwowano u Japonek, które wyemigrowały do Stanów
Zjednoczonych. Otóż pierwsze pokolenia dzieci-córek Japonek
zamieszkujących w USA są w grupie o podwyższonym ryzyku
wystąpienia nowotworu. Zjawisko to jest związane ze zmianą
sposobu odżywiania [21]. Działanie zapobiegające rozwojowi
raka przez związki zawarte w soi nie są do końca zrozumiałe.
Zaobserwowano ochronny wpływ soi przed rozwojem raka sutka
u kobiet stosujących tę roślinę przed okresem menopauzy. Jednakże u kobiet przyjmujących soję w czasie menopauzy może
wykazywać charakter prokancerogenny [12].
Podobnie jak pluskwica groniasta, zawarte w soi fitoestrogeny
wykazują wysokie powinowactwo do receptorów estrogenowych
60
ERβ [23]. Z 24-tygodniowych badań prowadzonych przez Potter
i wsp. [26] na kobietach z hipercholesterolemią w okresie menopauzy można wywnioskować, że terapia zawierająca izoflawony sojowe wykazuje ochronne działanie na układ sercowo-naczyniowy
poprzez zmianę profilu lipidowego krwi. Zauważono, że receptor
LDL mRNA pod wpływem soi znamiennie obniżył poziom LDL
po 24 tygodniach w porównaniu do grupy kontrolnej. Dodatkowo zanotowano wzrost mineralizacji odcinka lędźwiowego po
24 tygodniach stosowania preparatu o podwyższonej zawartości
izoflawonów sojowych [26]. Interesujące wyniki badań przyniósł
eksperyment in vitro przeprowadzony przez Bodinet i wsp. [16].
Istotą eksperymentu było sprawdzenie aktywności głównego izoflawonu sojowego – genisteiny na komórki raka sutka. Stężenie
genisteiny niższe niż 10 μmol/l powoduje proliferację komórek
raka sutka, natomiast wyższe stężenie powoduje efekt antyproliferacyjny na komórki [16].
W Australii stosuje się również maca (Lepidium meyeni
Walp.) [27]. Jest to południowoamerykańska roślina, w Peru
stosowana jest w zwiększaniu płodności oraz jako afrodyzjak [2830]. Wykorzystuje się ją również w celu ograniczania wyrzutów
gorąca, suchości pochwy, tkliwości piersi oraz osteoporozy [29].
Pozytywne obserwacje przynoszą eksperymenty prowadzone
na szczurach po owariaktomii. Stosowanie maca zwiększa masę
kostną, przywraca prawidłową strukturę odcinka lędźwiowego,
prawdopodobnie przyczynia się do zapobiegania powstawania
osteoporozy [30]. Za dobroczynny wpływ maca odpowiada
β-sitosterol, który może mieć wpływ na proliferację komórek
MCF-7 [29]. Z badań przeprowadzonych na szczurach przez
zespół Zhang [28] wynika, że etanolowy wyciąg z maca ma wpływ
na wzrost gęstości mineralnej kości gąbczastych. Dodatkowo
należy wspomnieć, że maca w przeciwieństwie do hormonalnej
terapii zastępczej, nie wpływa na zmianę masy macicy przy jednoczesnym działaniu przeciwosteoporotycznym [28].
W walce z objawami menopauzy wykorzystuje się wiele różnych roślin, choć ich działanie nie jest jeszcze do końca poznane.
Do tych roślin zaliczyć można ostropest plamisty (Silybum marianum (L.) Gaertner). Z badań na szczurach wynika, że wykazuje
działanie estrogenowe u szczurów po owariaktomii, zmniejsza
utratę masy kości [14]. W krajach Południowego Pacyfiku stosuje się również pieprz metystynowy (Piper methysticum G. Forst)
zwany także kava kava. Kava kava stosuje się głównie w zwalczaniu
lęków, dlatego też wykorzystuje się tę roślinę w walce z objawami
menopauzy. W badaniach zanotowano m.in. spadek KI poniżej 15 u pacjentek przyjmujących tę roślinę. Pieprz miał również
wpływ na skalę depresji Hamiltona (HAMA), skalę CGI (skala
stanu klinicznego), skalę DSI (Delirium Symptom Interview) [20].
Jednakże stosowanie pieprzu może wywoływać skutki uboczne
powodując problemy żołądkowe, niepokój, rozszerzenie źrenic,
reakcje alergiczne skóry, zapalenie skóry oraz zapalenie wątroby.
Może również wpływać na zwiększenie wpływu środków tj. alkohol, barbiturany czy benzodiazepiny na układ nerwowy [20].
Medycyna chińska wykorzystuje również takie rośliny, jak
arcydzięgiel chiński (Angelica sinensis (Oliv.) Diels) czy żeń-szeń
(Panax ginseng C.A. Mey). Rośliny te nie są typowymi roślinami
wykorzystywanymi w walce z objawami menopauzy, jednak występują w składzie wielu preparatów, a ich ewentualne działanie
kliniczne na receptory estrogenowe nie jest potwierdzone. Stosowanie arcydzięgla może wywołać krwawienia i nadwrażliwość
na światło, jak również może reagować z antykoagulantami. Natomiast żeń-szeń może powodować bezsenność, biegunkę, krwawienia z pochwy, bóle i nabrzmienie piersi, wzrost libido, epizody
maniakalne, zwiększa efekt leków hipoglikemizujących i interakcje
z monoaminowymi oksydazami [20].
Innym surowcem stosowanym w walce z objawami menopauzy jest olej z wiesiołka (Oenothera biennis L.). Z badań wynika, że
olej zmniejsza ilość wyrzutów gorąca, jednakże porównując wyniki nie zanotowano zmiany statystycznej istotnej w porównaniu
z grupą placebo. Stosowanie wiesiołka wywołuje skutki uboczne
tj. problemy ze strony układu pokarmowego czy bóle głowy, dodatkowo mogą zachodzić interakcje z lekami przeciwzapalnymi,
kortykosteroidami, przeciwpadaczkowymi, przeciwpsychotycznymi, antykoagulantami i β-blokerami [20].
Przedstawione w artykule badania, których przedmiotem
była analiza wpływu roślin na zwalczanie niekorzystnych objawów menopauzy, pokazują w wielu przypadkach, że stosowanie
roślinnych produktów przyczynia się do ich złagodzenia bądź
ich likwidacji. Wyniki niektórych badań wykluczają się wzajemnie, jednakże fakt ten sprawia, że wyjaśnienie poszczególnych
mechanizmów działania poszczególnych roślin jest niezwykle
intrygujące z punktu widzenia medycyny. Nie zmienia to jednak
faktu, że stosowanie roślinnych surowców leczniczych w wielu
przypadkach jest bezpieczniejsze dla pacjentek niż stosowanie
tradycyjnej terapii zastępczej. Dlatego też warto jest stosować
alternatywny sposób zwalczania niedogodności towarzyszących
okresowi menopauzy.
Piśmiennictwo
1.
Chen L.C., Wang B.R., Chen I.C., Shao C.H.: Use of Chinese herbal medicine among menopausal
women in Taiwan. Int. J. Gynecol. Obstet. 2010, 109, 63-66.
2.
Borrelli F., Ernst E.: Black cohosh (Cimicifuga racemosa): a systematic review of adverse events.
Am. J. Obst. Gynecol. 2008, 199, 455-466.
3.
Murray R.K., Granner D.K., Mayes P.A., Rodwell V.W.: Biochemia Harpera, PZWL Warszawa
1994, 667.
4.
Chen L.C., Tson Y.T., Yen K.Y., Chen Y.F., Chou M.H., Lin M.F.: A pilot study comparing the clinical effects of Jia-Wey Shiau-Yau San, a tradicional Chinese herbal prescription, and a continous
combined hormone repacement therapy in postmenopausal women with climacteric symptoms.
Maturitas 2003, 44, 55-62.
5.
Frei-Kleiner S., Schaffiner W., Rahlfs V.W., Bodmer Ch, Birkhäuser M.: Cimicifuga racemosa
dried ethanolic extract in menopausal disorders: a double-blind placebo-controlled clinical trial.
Maturitas 2005, 51, 397-404.
6.Lamer-Zarawska E., Kowal-Gierczak B., Niedworok J.: Fitoterapia i leki roślinne.
Wydawnictwo Lekarskie PZWL Warszawa 2007, 407-415.
7.Wuttke W., Seidlová-Wuttke D., Gorkow C.: The Cimicifuga preparation BNO 1055 vs. conjugated estrogens in a double-blinde placebo-controlled study: effects on menopause
symptoms and bone markers. Maturitas 2003, 44 (1), S67-S77.
8.Winterhoff H., Spengler B., Christoffel, V., Butterweck V., Löhning A.: Cimicifuga extract
BNO 1055; reduction of hot flushes and hints on antidepressant sctivity. Maturitas 2003, 44
(1), 51-58.
9.
Lockler T.D., Huang Y., Frasor J., Doyle B.J., Perez A., Gomez-Laurito J., Mahady G.B.:
Estrogenic and progestagenic effects of extracts of Justicia pectoralis Jacq., an herbal medicine
from Costa Rica used for treatment of menopause and PMS. Maturitas 2010, 66, 315-322.
10.
Michel J.L., Mahady G.B., Veliz M., Soejarto D.D., Caceres A.: Symptoms, attitudes and
treatment choices surrounding menopause among the Q’eqchi Maya of Livingston, Guatemala.
Social Science & Medicine 2006, 63, 732-742.
11.
Seidlová-Wuttke D., Jarry H., Becker T., Christoffel V., Wuttke W.: Pharmacology of Cimicifuga racemosa extract BNO 1055 in rats: bone, fat and uterus. Maturitas 2003, 44 (1), 39-50.
12.
Glazier M.G., Bowman M.A.: A review of the evidence for the use of phytoestrogens as a replacement for traditional estrogen replacement therapy. Arch. Intern. Med. 2001, 161, 1161-1172.
13.
Xu H., Fabricant D.S., Piersen C.E., Bolton J.L., Pezzuto J.M., Fong H., Totura S., Farnsworth
N.R., Constantinou A.I.: A preliminary RAPD-PCR analysis of Cinicifuga species and other
botanicals used for women’s health. Phytomedicine 2002, 9, 757-762.
14.
El-Shitany N.A., Hegazy S., El-desoky K.: Evidences for antiosteoporotic and selective estrogen
receptor modulator activity or silimarin compared with ethinylestradiol in ovariectomized rats.
Phytomedicine 2010, 17, 116-125.
15.
Cassiedy A., Bingham S., Setchell K.D.R.: Biological effects of a diet of soy protein rich in isoflavones
on the menstrual cycle of premenopausal women. Am. J. Clin. Nutr. 1994, 60, 333-340.
16.
Bodinet C., Freudenstein J.: Influence of marketed herbal menopause preparations on MCF-&
cell proliferation. Menopause 2004, 11(3), 281-289.
17.
Jarry H., Thelen P., Christoffel V., Spengler B., Wuttke W.: Cimicifuga racemosa extract BNO
1055 inhibits proliferation of the human prostate cancer cell line LNCaP. Phytomedicine 2005,
12, 178-182.
18.
González Stuart A.: Black Cohosh Actaea racemosa L. [Cimicifuga racemosa L. (Nutt)], 2005.
19.
Bolle P., Mastrangelo S., Perrone F., Evandri M.G.: Estrogen-like effect of a Cinicifuga racemosa
extract sub-fraction as assessed by in vivo, ex vivo and in vitro assays. J. Stereo Biochem. Mol.
Biol. 2007, 107, 262-269.
20.Huntley A.L., Ernst E.: A systematic review of herbal medicinal products for the treatmenst of
menopausal symptoms. Menopause 2003, 10(5), 465-476.
21.
Wuttke W., Jarry H., Seidlová-Wuttke D.: Cimicifuga racemosa extract for the treatment of
climacteric complaints. J. Endocrinol. Reprod. 2006, 10, 2, 106-110.
22.Hostanska K., Nisslein T., Freudenstein J., Reiching J., Saller R.: Inhibitory effect of an
isopropanolic extract of black cohosh on the invasiveness of MDA-MB 231 human breast cancer
cells. In vivo 2007, 21, 349-356.
23.Beck V., Unterrirder E., Krenn L., Kubelka W., Jungbauer A.: Comparison of hormonal activity
(estrogen, androgen and progestin) of standarized plant extracts for large scale use in hormone
replacenet therapy. J. Stereo Biochem. Mol. Biol. 2003, 84, 259-268.
24.
Low Dog T.: Menopause: a review of botanical supplements. Am. J. Med. 2005, 118(12B), 98-108.
25.Liu J., Burdette J.E., Xu H., Gu Ch., van Breemen R.B., Bhat K.P.L., Booth N., Constantinous
A.I., Pezzuto J.M., Fong H.H.S., Farnsworth N.R., Bolton J.L.: Evaluation of estrogenic activity
of plant extracts for the potential treatment of menopausal symptoms. J. Agric. Food Chem.,
2001, 49(5), 2472-2479.
26.Potter S.M., Baum J.A., Teng H., Stillman R.J., Shay N.F., Erdman Jr J.W.: Am. J. Clin. Nutr.
1998, 68, 1375-1379.
27.
Valentová K., Ulrichová J.: Smallanthus sonchifolius and Lepidium meyenii – prospective Andean
crops for the prevention of chronic diseases. Bomed. Papers, 2003, 147(3), 119-130.
28.Zhang Y., Yu L., Ao M., Jin W.: Effect of ethanol of Lepidium meyenii Walp. on osteoporosis in
ovariectomized rat. J. Ethnopharmacol. 2006, 105, 274-279.
29.
Brooks N.A., Wilcox G., Walkar K.Z., Ashton J.F., Cox M.B., Stojanovska L.: Beneficial effect
of Lepidium meyenii (Maca) on physiological symptoms and measures of sexual dysfunction in
postmenopausal women are not related to estrogen or androgen content. Menopause 2008,
15(6), 1157-1162.
30.Gonzales G.F.: Ethnobiology and ethnopharmacology of Lepidium meyenii (Maca), a plant from
the Peruvian highlands. Hindawi Publishing Corporation, Vol. 2012, ID:193496.
Agnieszka Gryszczyńska
Instytut Włókien Naturalnych i Roślin Zielarskich
61-707 Poznań, ul. Libelta 27
tel: (0-61) 665-95-50,
fax: (0-61) 665-95-51
61
Prace poglądowe
Review articles
Determinanty funkcjonalności zintegrowanych systemów
dedykowanych podmiotom leczniczym
Functionality determinants of the integrated systems dedicated
to health care institutions
Politechnika Częstochowska
STRESZCZENIE
Celem Autorów niniejszego opracowania jest prezentacja koncepcji funkcjonalności zintegrowanej platformy elektronicznych usług dedykowanej
podmiotom leczniczym. W formie repozytorium problemowego przedstawiono wyniki badań pozwalające zidentyfikować determinanty funkcjonalności. Zaprezentowano strukturę systemu oraz dokonano analizy zapotrzebowania na e-usługi pod kątem społecznym, jak również na bazie oceny
ich przydatności określonej przez ekspertów dziedzinowych.
SŁOWA KLUCZOWE: e-usługi (usługi elektroniczne), zintegrowana platforma e-usług, placówki medyczne, e-learning (elektroniczne nauczanie),
e-detailing
ABSTRACT
The Authors of the hereby dissertation aimed at presenting the functionality concept of the integrated e-service platform dedicated to health care institutions. In the form of a problem repository the research results allowing the identification of the functionality determinants were presented. Finally, the
study presents the system’s structure as well as analyzing the needs for e-services in terms of society and their usefulness evaluated by branch experts.
KEY WORDS: e-services, integrated e-service platform, health care institutions, e-learning, e-detailing
Wiad Lek 2013, 66 (1), 62-66
Wstęp
W różnych obszarach gospodarki naszego kraju aktywowane
są projekty mające na celu stymulowanie oraz inicjowanie
rozwoju platform komunikacji elektronicznej. W obrębie
takich rozwiązań implementowane są interaktywne kanały
mające na celu integrację funkcjonalności oraz zapewnienie
swobodnego dostępu do usług świadczonych przez organizacje i instytucje różnych sektorów. Na rynku usług medycznych zauważa się również coraz większą intensyfikację
działań mających na celu zapewnienie korzystania z oferty
świadczeń zdrowotnych w trybie otwartym i ogólnodostępnym. Mechanizmy integracji implementowane w ramach
struktury kanałów elektronicznych nie tylko mogą wpływać na optymalizację pracy podmiotów leczniczych, w których będą adaptowane, ale stanowią priorytetowe założenia
ujęte w dokumentach strategicznych rozwoju tego sektora.
Działania takie skutecznie są katalizowane poprzez projekty
o zdywersyfikowanym charakterze w skali makro, mezo
62
oraz mikro. Obszary tych działań są określane i wspierane
w ramach projektów unijnych, krajowych, regionalnych jak
również inicjowanych przez podmioty fizyczne, np. w ramach kończących się działań POIG 8.2 (Program Operacyjny
Innowacyjna Gospodarka) w zakresie wspierania wdrażania elektronicznego biznesu typu B2B (biznes dla biznesu)
z ukierunkowaniem na aktywowanie e-usług. Unikatowy
charakter rozwiązań informatycznych aktywowanych w ramach podmiotów leczniczych oraz zindywidualizowany charakter instytucji medycznych w Polsce warunkują fakt, że
grupę tę uznać można było za w pełni niezinformatyzowaną [2]. Istnieje grupa projektów informatycznych mających
za zadanie stworzyć zintegrowaną elektroniczną platformę
usług medycznych. W procesie projektowania systemów
informatycznych na poziomie definicji ich infrastruktury,
istotną kwestią, na którą należy zwrócić uwagę jest trafna
identyfikacja oczekiwań społeczeństwa względem obniżenia
kosztów i podniesienia poziomu opieki zdrowotnej.
Determinanty funkcjonalności zintegrowanych systemów dedykowanych podmiotom leczniczym
1. Analiza przesłanek oraz definicja obszarów identyfikacji zapotrzebowania na zintegrowane platformy
e-usług
Na bazie badań z zakresu adaptacji i wdrażania systemów informatycznych oraz strategicznych dokumentów wskazujących
kierunki rozwoju systemów informatycznych w placówkach
medycznych autorzy opracowania zdefiniowali determinanty
funkcjonalności zintegrowanych systemów dedykowanych podmiotom leczniczym. Te rozwiązania informatyczne implementowane były w środowisku sieciowym. Niniejsze rozważania
bazują na wnioskach płynących z kilku etapów badań mających
na celu zdefiniowanie funkcjonalności oraz zaproponowanie
charakterystyki platformy integrującej świadczenia medyczne w formie elektronicznej (badania realizowane od 2009 r.).
Etapy te związane są ze specyfiką identyfikowanego problemu,
a tym samym zróżnicowanymi grupami respondentów oraz
ekspertów dziedzinowych, do których skierowane były pytania z kwestionariuszy ankietowych [2, 4, 5]. W ramach badań
zaprezentowano zagadnienie e-usług oraz zdefiniowano ich
następujące uwarunkowania:
1.Określenie stopnia informatyzacji podmiotów leczniczych
w poszczególnych województwach oraz czynników determinujących ten proces. W tym aspekcie eksperci zdefiniowali metody aktywowania usług elektronicznych i ocenili
ich rangę w ramach systemów informatycznych dedykowanych placówkom medycznym. Dokonano również próby
oszacowania skali integracji systemów informatycznych
dedykowanych dla obszarów medycznych. Ten etap badań
skierowany był do ekspertów dziedzinowych zajmujących
się rozwiązaniami informatycznymi dedykowanymi podmiotom leczniczym. W doborze celowym wyłoniono 90
ekspertów;
2.
Identyfikacja zapotrzebowania na usługi elektroniczne
z poziomu pacjenta oraz określenie stopnia ich intensyfikacji, zdefiniowanie typu i specyfiki elektronicznych usług.
W ramach badań dokonano analizy przesłanek aktywowania e-usług na płaszczyźnie przychodnia – pacjent. W tym
miejscu dokonano również próby oszacowania stopnia zainteresowania możliwością udoskonalenia form kontaktu
z placówką medyczną z punktu widzenia interesu pacjenta.
Badania skierowane były do grupy pacjentów, respondentów
z województwa śląskiego – 1500 osób wytypowanych na
drodze losowej (w przedziale wiekowym od 18 do 65 lat);
3.Wskazanie możliwości adaptacji wybranych usług medycznych w ramach platformy elektronicznej. Optymalizacja
funkcjonowania jednostek medycznych przez implementację wybranych świadczeń w ramach zintegrowanego
systemu informatycznego stosowanego w rozwiązaniach
sieciowych. Identyfikacja obszarów działania placówek
medycznych różnych profili w celu doboru odpowiednich
usług elektronicznych. Określenie przez wysokospecjalistyczny personel medyczny stopnia zapotrzebowania na
e-usługi stanowiące świadczenia skierowane do pacjenta
oraz zdefiniowanie funkcjonalności aplikacji dedykowanych środowisku medycznemu. Grupa badawcza w tym
przypadku została określona na drodze doboru celowego
(130 respondentów będących przedstawicielami personelu
medycznego z regionu częstochowskiego).
Ustalony warstwowy podział populacji badawczej pozwolił
w sposób jednoznaczny zidentyfikować determinanty wdrożenia e-usług oraz zdefiniować model funkcjonalny platformy usług elektronicznych realizującej świadczenia zdrowotne
określone na podstawie przesłanek jej wdrożenia oraz analizy
stanu istniejącej infrastruktury informatycznej [4].
Funkcjonalność modelu zintegrowanego systemu została
określona na podstawie opinii:
– ekspertów dziedzinowych zajmujących się systemami
informatycznymi dedykowanymi placówkom medycznym;
– pacjentów określających zapotrzebowanie społeczne na
e-usługi;
– personelu medycznego.
Eksperci dziedzinowi specjalizujący się w stosowaniu systemów informatycznych w podmiotach leczniczych wyraźnie
sygnalizują, że mankamentem takich aplikacji jest brak w ich
strukturze elektronicznych usług dedykowanych pacjentowi.
Ich implementacja w ramach platformy informatycznej udostępniłaby skuteczne interaktywne kanały komunikacji m.in. na
płaszczyźnie pacjent – instytucje ochrony zdrowia. Spektrum
funkcjonalności e-usług medycznych zostało opisane reprezentatywnie w ramach projektu Ministerstwa Zdrowia, gdzie
w sposób formalny została zdefiniowana potrzeba określenia
wartości e-usług dostarczanych klientowi.
Rangę i potencjalną rolę e-usług dedykowanych pacjentom
oraz zapotrzebowanie na tego typu rozwiązania technologiczne
potwierdza 89 % ekspertów z obszarów informatyki. Zwrócili
oni uwagę na funkcjonalność oraz realne zastosowanie kanałów
elektronicznych na potrzeby placówek ochrony zdrowia i ich
adaptację w codziennym użytkowaniu przez pacjentów. Na
pytanie określające wpływ e-usług na optymalizację dostępu
do świadczeń zdrowotnych z poziomu pacjenta, 80 % ekspertów
odpowiedziało, że jest to czynnik, który w znacznym stopniu
poprawi aktualny standard pracy placówek medycznych. Dodatkowo eksperci zwracają uwagę na takie korzyści z zastosowania platformy elektronicznej, jak:
– inicjację procesów monitoringu świadczeniobiorcy
w obszarach rozliczeń świadczeń medycznych świadczeniodawcy;
– wtórny użytek z dostępu do informacji o kolejkach oczekujących, a tym samym możliwość ingerencji w formułę
zarządzania i organizacji cyklu pracy jednostek;
– alokacja niektórych świadczeń medycznych dokonywana na podstawie analiz wspierających prognozę zapotrzebowania na te świadczenia [5].
Przesłanki aktywowania e-usług ustalone zostały na bazie
badań ankietowych skierowanych do zainteresowanej bezpośrednio grupy docelowej – pacjentów (ryc. 1). W tym miejscu
wskazano na duże społeczne zapotrzebowanie na aktywację e-usług udostępnionych w ramach systemu informatycznego. 93 %
respondentów wskazało na konieczność stosowania rozwiązań
informatycznych w procesie komunikacji pomiędzy podmiotami leczniczymi a pacjentami. Potwierdzeniem rangi wdrożenia
systemów wspomagających e-usługi jest również deklaracja użytkowania tego typu rozwiązań przez uczestników badań ankietowych. Respondenci odpowiadając na pytanie czy korzystaliby
z elektronicznej formy rejestracji odpowiedzieli w zasadniczej
63
Czy korzystał/a by Pan/Pani z interaktywnego informacyjnego systemu ułatwiającego
dostęp do usług medycznych (np. komunikacja z lekarzem, powiadamiania
o obowiązkowych procedurach medycznych, konsultacje online)?
76%
Czy stosowanie interaktywnych systemów informacyjnych dedykowanych komunikacji
przychodnia-pacjent funkcjonujących w sieci Internet przyczyni się do poprawienia jakości
usług medycznych?
67%
Czy Pani/Pana zdaniem istnieje potrzeba aktywowania platformy informatycznej integrującej przychodnie w regionie w celu ułatwienia dostępu do nich w ramach procesu rejestracji?
97%
Czy korzystał/a by Pan/Pani z systemu elektronicznej rejestracji do lekarza specjalisty?
84%
Czy uważa Pani/Pan, że w przychodniach powinny być stosowane systemy informatyczne
wspierające proces komunikacji na poziomie przychodnia-pacjent?
93%
Tak
Nie
Nie mam zdania
0%
16%
15%
8%
18%
3%
14%
2%
7%
50%
100%
Ryc. 1. Wykres prezentujący wybrane przesłanki implementacji e-usług określone na bazie ankiety skierowanej do pacjentów. Źródło: Opracowanie własne.
większości twierdząco – 84 % korzystałoby, 14 % nie korzystałoby, 2 % niezdecydowanych. W skali kraju istnieje niewiele
systemów informatycznych realizujących tę formę e-usług. Są
to zazwyczaj rozwiązania autonomiczne stosowane w przypadkach stacjonarnych, nieuwzględniające w swoim docelowym
działaniu kompleksowej obsługi placówek medycznych. Firmy
informatyczne ukierunkowują aplikacje związane z elektroniczną
rejestracją bezpośrednio na wybrane przychodnie. Stworzenie
hurtowni danych dedykowanych podmiotom leczniczym byłoby
pierwszym efektywnym krokiem realizacji założeń strategicznych określonych w ramach dokumentu „Strategia e-Zdrowie
Polska na lata 2009-2015” opracowanego przez Ministerstwo
Zdrowia. Przykładem funkcjonującego zintegrowanego systemu informacyjnego jest platforma OSOZ (Ogólnopolski System
Ochrony Zdrowia). W założeniach system ten ma stanowić rdzeń
centralnego systemu elektronicznego o charakterze platformy
otwartej przeznaczonej dla podmiotów leczniczych, pacjentów,
lekarzy, firm farmaceutycznych oraz aptek. Projekt ten rozwija
się od ok. 20 lat przy udziale firmy informatycznej KAMSOFT.
Mała popularyzacja projektu powoduje powolne jego wdrażanie
oraz ograniczenie praktycznego zasięgu działania do obszaru
niewielkiego regionu geograficznego, a tym samym brak ekspansywnego oddziaływania w skali makro. Na poziomie badań
ankietowych skierowanych do pacjentów dokonano również
identyfikacji dodatkowych funkcji, które powinny być zdefiniowane w ramach zintegrowanych systemów informatycznych
wspomagających komunikację na płaszczyźnie pacjent – przychodnia. Zdaniem ankietowanych, systemy takie rozszerzone
powinny być o mechanizmy informowania o obowiązkowych
procedurach medycznych. W tym przypadku 76 % respondentów
wskazuje na ważność tego typu usług, a zaledwie 16 % uważa, że
jest to element zbyteczny. Realizacja przesyłania komunikatów
medycznych wprost na konto pacjenta kanałami sieciowymi
podnosiłaby responsywność platformy, a tym samym stanowiłaby o rozszerzeniu gamy świadczonych e-usług. Wszystkie
wskazywane przez respondentów przesłanki, które wpływają
na funkcjonalność zintegrowanej platformy usług medycznych
ocenione zostały również pod kątem jakościowym. Oceniając
znaczenie e-usług implementowanych w ramach rozwiązań
sieciowych dedykowanych podmiotom leczniczym zwrócono
uwagę na podniesienie jakości oferowanych świadczeń. Wbudowane mechanizmy przetwarzania i generowania informacji
64
online powodowałyby ich udostępnianie w czasie rzeczywistym
z pełną możliwością interakcji ze strony pacjenta.
2. Konceptualny model funkcjonalności zintegrowanej
platformy e-usług dedykowany podmiotom
leczniczym
Na podstawie analizy wyników badań i studium przypadków
popartych strategicznymi dokumentami rozwoju systemów informatycznych w obszarach medycyny zdefiniowano konceptualny
model e-usług skierowanych do pacjentów, firm farmaceutycznych
oraz placówek ochrony zdrowia. Zagregowany zbiór zdefiniowanych e-usług udostępnionych w ramach kompleksowego portalu
medycznego można będzie podzielić ze względu na ich charakter
i funkcjonalność na następujące kategorie:
– usługi wyszukiwania lekarza zintegrowane z mechanizmami rejestracji;
– usługi e-learningowe skierowane do lekarzy, w ich ramach
realizowane będą kursy (w formie dynamicznych multimedialnych prezentacji online, interaktywnych materiałów oraz informacji zamieszczonych w postaci statycznych
dokumentów) kończące się testem;
– usługi e-detailing będące technologicznym odpowiednikiem reprezentanta medycznego i tradycyjnego przekazu marketingowego dedykowanego środowiskom lekarskim z poziomu firm farmaceutycznych;
– usługi informacyjne o charakterze otwartym i zamkniętym.
W swoim pierwotnym założeniu konceptualny model platformy o charakterze otwartym będzie systemem wspierającym
proces wyszukiwania lekarzy specjalistów (ryc. 2). Poprzez
wbudowane mechanizmy inteligentnego wyszukiwania stanowić on będzie o optymalizacji pracy podmiotów leczniczych
(przychodnie, gabinety) poprzez:
– implementację systemu pre-podpowiedzi na bazie inteligentnych mechanizmów definiujących poszukiwaną
specjalność lekarza;
– zagwarantowanie pacjentowi swobodnego oraz zautomatyzowanego dostępu do rejestracji (wykluczenie
czynnika ludzkiego);
– agregowanie informacji w formie elektronicznej w jednej
lokalizacji, umożliwiając tym samym swobodny dostęp
do nich;
Determinanty funkcjonalności zintegrowanych systemów dedykowanych podmiotom leczniczym
Ryc. 2. Model konceptualny funkcjonalności zintegrowanej platformy e-usług. Źródło: Opracowanie własne.
– przetwarzanie informacji w rozproszonym środowisku;
– aktualizowanie rzeczywistych obciążeń lekarzy;
– kreowanie wizerunku podmiotów leczniczych przez
elektroniczne medium funkcjonujące w trybie rzeczywistym.
Kolejną zidentyfikowaną grupą usług implementowanych
w ramach zintegrowanej platformy informacyjnej jest e-learning. Ze względu na konieczność ciągłego doskonalenia zawodowego i ustawicznego podnoszenia kwalifikacji pracownicy
medyczni muszą korzystać z różnych form oraz metod edukacyjnych. Uczestniczenie w kursach lub szkoleniach stacjonarnych może być elementem w znacznym stopniu absorbującym
czas, a tym samym kolidującym z codziennymi obowiązkami
zawodowymi. Ta przesłanka stała się determinantą uwzględnienia w ramach portalu (zaproponowanej zintegrowanej platformy informacyjnej) rozwiązań bazujących na narzędziach
e-learning. Platforma zdalnego nauczania funkcjonująca w ramach kompleksowego portalu medycznego dedykowana będzie
przede wszystkim pracownikom służby zdrowia (w szczególności lekarzom). W jej ramach zdefiniowane będą elementy
systemu zarządzania treścią (ang. CMS – Content Management
System) oraz wybrane mechanizmy charakterystyczne systemom zarządzania procesem uczenia (ang. LMS – Learning
Management System).
Celem priorytetowym usługi e-detailingowej jest kreowanie
opinii na temat danego produktu farmaceutycznego oraz agregowanie grupowej oceny. W ramach zaproponowanej w modelu
konceptualnym zintegrowanej platformy na poziomie e-detailng
adaptowane będą mechanizmy zainicjowane w modułach e-learning oraz na platformie informacyjnej. W celu optymalizacji
procesu kontaktu na płaszczyźnie firma farmaceutyczna – lekarz,
w ramach funkcjonalności portalu, aktywowane będą interaktywne narzędzia komunikacji. Na dedykowanej platformie komunikacji, firma farmaceutyczna w ramach swojego sprofilowanego
konta będzie miała dostęp do informacyjnych narzędzi integracji
treści multimedialnych.
Wnioski
Funkcjonalność systemów informatycznych determinowana
jest specyfiką otoczenia zewnętrznego i wewnętrznego organizacji, w ramach której mają być one implementowane. Dlatego
istotnym procesem projektowania struktury użytecznych systemów informatycznych jest określenie kluczowych wymagań
określanych przez użytkowników końcowych. W przypadku,
kiedy grupa ta jest jednoznacznie zdefiniowana, proces ten jest
rutynową formą działań. Specyfika oraz zindywidualizowany
charakter instytucji medycznych powodują, że konieczne jest
reprezentatywne zilustrowanie i analiza wymagań stawianych
systemom informatycznym. Istotną kwestią, na którą należy
również zwrócić uwagę w procesie tworzenia infrastruktury
informatycznej w obszarach medycyny, jest odpowiedź na rosnące oczekiwania społeczeństwa względem obniżenia kosztów
i podniesienia poziomu opieki zdrowotnej. Priorytetowym dokumentem definiującym kierunki rozwoju informatyzacji służby zdrowia jest „Strategia e-Zdrowie Polska na lata 2009-2015”.
Projekt ten powstał przede wszystkim na bazie dokumentów:
„Strategia Rozwoju Społeczeństwa Informacyjnego w Polsce
do roku 2013” oraz „Strategia informatyzacji Rzeczpospolitej
Polskiej – e-Polska” i jest ich rozszerzeniem w zakresie działań
związanych z opieką zdrowotną. W procesie tworzenia dokumentu uwzględniono ponadto zalecenia Komisji Europejskiej
w zakresie e-Health (e-zdrowie) oraz koncepcje funkcjonują-
65
cych już projektów finansowanych z funduszy strukturalnych.
Zaproponowany model konceptualny jest w swoim założeniu
rozwiązaniem ewaluacyjnym, które odpowiednio może być
adaptowane w zmieniającym się dynamicznie otoczeniu.
Piśmiennictwo
1.Kierunki informatyzacji „e-Zdrowie Polska” na lata 2011-2015. Opracowanie w ramach – Aktualizacja dokumentu „Strategia e-Zdrowie 2004-2006”, będącego przedmiotem Umowy realizowanej w ramach projektu nr 2006/018-180.01.01 współfinansowanego przez Unię Europejską
ze środków Transition Facility 2006. Beneficjent CSIOZ, Warszawa 2009.
2.
Sokołowski A., Wrzalik A.: Wybrane aspekty analizy stopnia informatyzacji placówek służby
zdrowia pod kątem implementacji e-usług. W: Goliński J., Kobyliński A., Sobczak A.: Technologie
informatyczne w administracji publicznej i służbie zdrowia. Szkoła Główna Handlowa w Warszawie – Oficyna Wydawnicza, Monografie i Opracowania 569, 349-358. ISBN 0867-7727.
3.
Sokołowski A., Wrzalik A.: Integracja aplikacji informatycznych dedykowanych placówkom służby
zdrowia z wykorzystaniem nowoczesnych technologii informacyjnych. W: Kiełtyka L. (red.): Multimedia w biznesie i zarządzaniu. Wydawnictwo Difin, 173-183. ISBN 978-83-7641-129-3.
4. S okołowski A.: Model funkcjonalny platformy e-usług dedykowanej świadczeniom medycznym.
W: Kiełtyka L. (red. nauk.): Rozwój i doskonalenie funkcjonowania przedsiębiorstw. Wydawnictwo Difin, Warszawa 2010, 273-281. ISBN 978-83-7641-301-3.
5.
Sokołowski A.: Optymalizacja procedur medycznych poprzez zastosowanie elektronicznego
systemu informacji. W: Kiełtyka L., Kucęba R., Jędrzejczyk W.: IT w organizacjach gospodarczych.
Wybrane zagadnienia, Wydawnictwo „Dom Organizatora”, Toruń 2010, 225-232. ISBN 978-837285-534-3.
Mariusz Sroka
Politechnika Częstochowska
Komunikat prasowy
Nowa nadzieja dla chorych na przewlekłą białaczkę szpikową (PBSz)
W Polsce średnio każdego dnia jedna osoba, często po przypadkowym wykonaniu
podstawowej morfologii krwi, na przykład w czasie przeprowadzania rutynowych badań związanych z przyjęciem do pracy, dowiaduje się, że jest chora na
przewlekłą białaczkę szpikową1. Dzięki nowoczesnym lekom nowotwór ten nie
oznacza już wyroku.
W ostatnim czasie w Gdańsku odbyło się Spotkanie Grupy Roboczej PBSz, podczas którego
eksperci rozmawiali m.in. o tym jak najefektywniej leczyć pacjentów. Tym bardziej, że
medycyna przyniosła nowe, skuteczne rozwiązania w postaci leków II generacji, np. Tasigna
(nilotynib), która w badaniach molekularnych wykazała wyższą skuteczność niż stosowane
dotychczas leczenie2,3.
W trakcie spotkania przedstawiono aktualne wytyczne diagnostyczne i terapeutyczne, a także perspektywy terapii przewlekłej białaczki szpikowej. Wykłady uwzględniały
doniesienia dotyczące epidemiologii i efektów stosowanych terapii. Eksperci podkreślili
zasadność przygotowania zaleceń dotyczących efektywnego leczenia PBSz, a także wagę
regularnych badań morfologicznych, tak aby diagnoza miała miejsce we wczesnym stadium,
które można łatwo poddać leczeniu.
Według rekomendacji Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (European Society for
Medical Oncology – ESMO) oraz Międzynarodowej Agencji Oceny Technologii Medycznych (National Comprehensive Cancer Network – NCCN) w pierwszej linii leczenia PBSz w fazie przewlekłej
powinno się stosować trzy leki (do wyboru przez lekarza): imatynib, nilotynib lub dazatynib4,5.
Natomiast zgodnie z brytyjskimi rekomendacjami Narodowego Instytutu ds. Doskonalenia Leczenia Klinicznego (National Institute for Health and Clinical Excellence – NICE) do leczenia PBSz
w pierwszym rzucie rekomendowany jest tylko imatynib i nilotynib6. W Polce obecnie jako leczenie
pierwszego rzutu stosowany jest jedynie imatynib. Pozostałe dwa leki dostępne są w ramach II
linii leczenia w ramach programu lekowego, jednak ostatnio pod koniec 2012 roku Agencja Oceny
Technologii Medycznych (AOTM) wydała pozytywną rekomendację dla nilotynibu jako pierwszej
linii leczenia przewlekłej białaczki szpikowej7.
1 Zarządzenie Nr 59/2011/DGL Prezesa narodowego Funduszu Zdrowia z dnia 10 października 2011 r.
w sprawie określenia warunków zawierania i realizacji umów w rodzaju leczenie szpitalne w zakresie
terapeutyczne programy zdrowotne; Załącznik do zarządzenia nr 59/2011/DGL prezesa NFZ; Załącznik nr 7 http://www.nfz.gov.pl/new/index.php?katnr=3&dzialnr=12& artnr=4622&szukana=Nr%2B59 %2F2011 %2FDGL
2 Charakterystyka Produktu Leczniczego Tasigna, 01/2013
3 Cervantes C. i wsp. Haematologica 2012;97 (s1):239
4 Baccarani M. i wsp. Annals of Oncology 2012;23 (Supplement 7):vii72 – vii77
5 National Comprehensive Cancer Network, Chronic Myelogenous Leukemia, Version 3.2013 www.
nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp
6 National Institute for Health and Clinical Excellence, Leukaemia (chronic myeloid, first line) –
dasatinib, nilotinib and standard-dose imatinib (TA251), 25.04.2012
www.publications.nice.org.uk/dasatinib-nilotinib-and-standard-dose-imatinib-for-the-first-linetreatment-of-chronic-myeloid-ta251
7 Rekomendacja nr 62/2012Prezesa Agencji Oceny Technologii Medycznych z dnia 10 września 2012 r.
66
„Inhibitory kinazy tyrozynowej 2 generacji m.in. nilotynib, które uzyskały rejestrację
Europejskiej Agencji Medycznej (EMA) w I linii leczenia przewlekłej białaczki szpikowej winny
mieć taką możliwość stosowania również u polskich pacjentów. Leki te byłyby szczególnie
cenne dla pacjentów z wysokim ryzykiem progresji do fazy akceleracji czy kryzy blastycznej.
Ich działanie jest bowiem szybsze i szybciej dochodzi do pełnej remisji cytogenetycznej
i głębszej odpowiedzi molekularnej (MMR) co jak udowodniły badania kliniczne jest czynnikiem zmniejszającym ryzyko progresji choroby” – powiedział prof. Andrzej Hellmann,
Przewodniczący Komitetu Naukowego, kierownik Katedry i Kliniki Hematologii i Transplantologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego.
Jednym z problemów leczenia PBSz w Polsce jest brak możliwości podania TKI II generacji
w pierwszej linii leczenia. Czechy, Grecja, Hiszpania, Irlandia czy Słowacja to przykłady
krajów, w których nilotynib dostępny jest dla pacjentów już w pierwszym rzucie leczenia.
Polska jest krajem o największym wzroście PKB w latach 2008-2011 wśród państw Unii
Europejskiej8. Niestety na wynik ten nie przekładają się na nakłady finansowe na onkologię.
Polska przeznacza na ten cel jedynie 28 % średnich wydatków europejskich, tymczasem
polskie PKB stanowi 64 % średniego PKB w Unii Europejskiej9.
Obecnie w Europie tzw. pięcioletnie przeżycia u pacjentów z chorobą nowotworową
uzyskuje się u ok. 50 % chorych, a w naszym kraju u 40 %10.
„Dwa badania kliniczne III fazy wykazały lepszą odpowiedź molekularną u pacjentów
z przewlekłą białaczką szpikową z obecnością chromosomu Philadelphia leczonych preparatem Tasigna® (nilotynib) w porównaniu z chorymi leczonymi preparatem Glivec® (imatynib).
Dane medyczne wskazują, iż korzystna byłaby możliwość wyboru leków nowej generacji już
w pierwszym rzucie leczenia” – podkreślił dr Tomasz Sacha z Katedry i Kliniki Hematologii
Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego.
Kiedyś diagnoza PBSz stanowiła wyrok, dzięki innowacyjnym lekom celowanym stała się
chorobą przewlekłą, którą można skutecznie kontrolować, zachowując wysoką jakość życia.
Wraz z postępem wiedzy medycznej oczekiwania wobec skuteczności leczenia przewlekłej
białaczki szpikowej rosną i coraz częściej pojawia się pytanie czy w przyszłości będzie
możliwe bezpieczne odstawienie leczenia.
w sprawie objęcia refundacją produktu leczniczego Tasigna (nilotynib) kapsułka twarda 150 mg, kod
EAN 5909990833573 w ramach programu lekowego: „Leczenie przewlekłej białaczki szpikowej (ICD‐10
C 92.1)” www.aotm.gov.pl/bip/assets/files/zlecenia_mz/2012/064/REK/RP_62_2012_Tasigna.pdf
8 Ministerstwo Finansów, „Finanse publiczne w Polsce w czasie kryzysu” www.swisschamber.pl/web/
backend/swiss_chamber_uploads/wiadomosci_od_firm/documents/Public%20finances%20
in%20Poland%20during%20the%20crisis.pdf
9 Badanie opinii publicznej „Rak – priorytet publiczny?”, na zlecenie Polskiej Koalicji Organizacji
Pacjentów Onkologicznych, luty 2012 r. www.rynekzdrowia.pl/Finanse-i-zarzadzanie/Raportzbyt-male-naklady-na-onkologie,119721,1.html
10 Wojciechowska U., „Pięcioletnie przeżycia chorych na nowotwory złośliwe w Polsce”, Nowotwory
Journal of Oncology, 2010, volume 60, number 2, s. 122–128
KONFERENCJE
CONFERENCES
Siódma Polsko-Francuska Konferencja
Pneumonologów
Toruń, 28-29 września 2012 r.
Seventh Polish-French Pneumonological
Conference
Torun, 28-29 September 2012
Iwona Patyk
Oddział Kliniczny Pulmonologii i Alergologii 10. Wojskowego Szpitala Klinicznego w Bydgoszczy
Wiad Lek 2013, 66 (1), 67-69
W dniach 28-29 września 2012 r., w jesiennej scenerii średniowiecznego Torunia, odbyła się Siódma Polsko-Francuska
Konferencja Pneumonologiczna.
Seminaria są kontynuacją inicjatywy podjętej przed siedmiu laty przez prof. dr. hab. Jana Zielińskiego (Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie) oraz prof. François Bonnaud
(Service Pneumonologie, Centre Hospitalier et Universitaire,
Limoges), odbywają się w różnych miastach Polski (poprzednie:
Poznań, Bydgoszcz, Warszawa, Wrocław, Kraków, Gdańsk).
Organizatorami obecnego spotkania były dr Iwona Patyk
z Oddziału Klinicznego Pulmonologii i Alergologii 10. Wojskowego Szpitala Klinicznego w Bydgoszczy oraz dr hab. med.
Joanna Domagała-Kulawik z Katedry i Kliniki Chorób Wewnętrznych, Pneumonologii i Alergologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, która wraz z prof. François Bonnaud
przewodniczyła komitetowi naukowemu. Fundację Valetudinaria
formalnego organizatora konferencji reprezentował dr Janusz
Tkaczyk, a współorganizatora – Oddział Bydgoski PTCHP wiceprzewodniczący dr Cezary Rybacki.
Tematem przewodnim tegorocznych obrad, które zgromadziły 54 uczestników z różnych miast Polski, Francji oraz
Białorusi były interdyscyplinarne zagadnienia dotyczące chorób płuc. Wszystkich połączyły zainteresowania naukowe i zawodowe związane z chorobami układu oddechowego oraz
fascynacja językiem francuskim – wykłady i dyskusje odbywają
się tylko w tym języku.
Konferencję otworzył wiceprezydent Torunia Franciszek
Szuba, który w swoim przemówieniu nawiązał do postaci najsłynniejszego Torunianina, a zarazem medyka – Mikołaja Kopernika, podkreślając ponadnarodowy i uniwersalny charakter
nauk medycznych.
Dr Anna Gęsicka z Katedry Filologii Romańskiej UMK
w Toruniu w humanistycznym wykładzie przedstawiła problem cierpienia, choroby i starzenia, w ujęciu średniowiecznych
twórców literatury i sztuki.
Zagadnienia onkologii w chorobach płuc zainicjował prof.
François Bonnaud obszernie omawiając współczesną terapię
celowaną niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP). Wpro-
wadzenie badań nad mutacjami głównie EGFR, receptora
VEGF czy EML4-AL oraz zastosowanie terapii przeciwciałami
monoklonalnymi w wyselekcjonowanych grupach chorych,
pozwoliło znacznie wydłużyć przeżycie leczonych na NDRP.
Obecnie terapia staje się coraz bardziej zindywidualizowana,
oparta na markerach biologicznych.
Dr Anna Nasiłowska z Wojskowego Instytutu Medycznego
przedstawiła wątpliwości klinicysty związane z chemioterapią
ratunkową w drobnokomórkowym raku płuca.
Dr Przemysław Bławat zaprezentował wyniki prac zespołu
badawczego z Kliniki Chirurgii Klatki Piersiowej Centrum
Onkologii w Bydgoszczy dotyczące przydatności EBUS –TBNA
w wykrywaniu przerzutów nowotworowych do węzłów chłonnych śródpiersia u pacjentów z NDRP. Wysoka dodatnia wartość predykcyjna badania (100 %), pozwala w wielu przypadkach uniknąć zbędnego zabiegu operacyjnego. Czułość metody
wzrasta wraz z precyzyjną kwalifikacją do badania oraz z doświadczeniem operatora.
W kolejnym bloku tematycznym dr hab. Dorota Sands
oraz dr Justyna Milczewska z Kliniki Pediatrii Instytutu Matki i Dziecka w Warszawie przedstawiły zagadnienia mukowiscydozy. Wprowadzenie narodowego programu pilotażowego
przesiewowego wykrywania mukowiscydozy wśród polskich
noworodków (częstość 1:4000 urodzeń) pozwala wykryć chorobę w stadium bezobjawowym, co umożliwia objęcie ich opieką jeszcze przed pojawieniem się nieodwracalnych powikłań.
Program przynosi również korzyści ekonomiczne.
U pacjentów z rozwiniętą chorobą, duży problem stanowią
infekcje Pseudomonas aeruginosa, zwłaszcza w zakażeniach
krzyżowych, wywołanych szczepami wykazującymi oporność
wielolekową. Badania metodą genotypowania szczepów, zapoczątkowane w Instytucie pozwolą na uzyskanie precyzyjnych
danych epidemiologicznych.
W zagadnienia chorób śródmiąższowych płuc wprowadziła zebranych dr Anna Stokłosa (Instytut Gruźlicy i Chorób
Płuc w Warszawie) wykładem dotyczącym współwystępowania
rozedmy oraz włóknienia płuc. Koegzystencja obu jednostek
chorobowych obserwowana coraz częściej w ostatnich latach,
67
Iwona Patyk
Ryc. 1. Wspólne zdjęcie uczestników
VII Polsko-Francuskiej Konferencji
Pneumonologicznej.
w 2005 roku została wyodrębniona przez Cottin’a jako oddzielny zespół chorobowy (Syndrome emphysème/fibrose pulmonaire – SEF), spotykany u starszych mężczyzn, palaczy tytoniu.
U tych chorych często dochodzi do nadciśnienia płucnego,
obserwuje się również częstsze występowanie raka płuca.
Prof. Louis Jean Couderc (Hôpital Fosch, Suresnes) zaprezentował kilka przypadków chorych z obecnością przeciwciał
ANCA, bez objawów klinicznych zapalenia naczyń, u których
obserwowano izolowane zajęcie oskrzeli manifestujące się rozstrzeniami oskrzeli. Przypadki te rozpoznawane na podstawie
obrazu TK klatki piersiowej oraz innych nieinwazyjnych badań
dodatkowych, wymagają indywidualnego, niestandardowego
podejścia terapeutycznego.
W kolejnej grupie tematycznej dominowała problematyka
niewydolności oddechowej i jej leczenia.
Dr Zbigniew Szkulmowski z Kliniki Anestezjologii Collegium Medicum Uniwersytetu Mikołaja Kopernika w Bydgoszczy podzielił się swoimi doświadczeniami w zakresie kwalifikacji do długoterminowej nieinwazyjnej wentylacji mechanicznej
prowadzonej w domu chorego.
Prof. Helena Alekso z Państwowego Uniwersytetu Medycznego w Grodnie omówiła podstawowe zasady intensywnego
leczenia chorych ze zdekompensowaną przewlekłą niewydolnością oddechową, które powinno być kompleksowe i wielopoziomowe.
Dr Caroline Velier z firmy Air Liquide Santé Pologne porównała systemy organizacji opieki nad chorym z Obturacyjnym Bezdechem Sennym (OBS) we Francji i w Polsce. W celu
poprawy skuteczności stosowania protez powietrznych w leczeniu OBS firma planuje w 2013 r. wprowadzenie w Polsce
programu opartego na edukacji pacjenta z zastosowaniem
opracowanych przez ekspertów narzędzi pedagogicznych oraz
coachingu telefonicznego i internetowego.
Żywe dyskusje wywołał problem tytoniozależności oraz
jego wpływu na funkcje układu oddechowego u dzieci, przedstawiony z punktu widzenia pediatry (prof. Tatiana Roubuts
z Państwowego Uniwersytetu Medycznego w Grodnie) oraz
ginekologa-położnika (dr Anita Kazdepka-Ziemińska z Kliniki
68
Ginekologii, Położnictwa Collegium Medicum Uniwersytetu
Mikołaja Kopernika w Bydgoszczy).
Dane są zatrważające: około 34 % ciężarnych pali papierosy,
z czego około 80 % nie porzuca nałogu.
W tym roku doniesieniami w zakresie nowoczesnych metod diagnostyki w chorobach układu oddechowego podzielili
się z nami lekarz stażysta Izabela Knyziak-Mędrzycka oraz studenci: Nobert Burzych z Collegium Medicum UMK w Toruniu
oraz Aleksandra Bełz ze Śląskiego Uniwersytetu Medycznego.
Studenci zachwycili zgromadzonych nie tylko dobrym poziomem swoich prac, ale również piękną francuszczyzną.
Młodzi lekarze i studenci, stanowią bardzo ważną grupę
uczestników corocznych spotkań. W trakcie konferencji mają
okazję nie tylko na prezentację wyników swoich badań naukowych w formie wystąpienia ustnego lub plakatu, ale również
mogą korzystać z oferty praktyk i staży oferowanych przez
przedstawicieli Klinik z Francji.
Prof. André Taytard (Centre Hospitalier Universitaire de
Bordeaux) podzielił się swymi spostrzeżeniami na temat roli
serwisów internetowych w procesie współczesnego kształcenia studentów i lekarzy na przykładzie platformy Respir.com
(ok. 80 000 nowych wejść miesięcznie). Rewolucję informatyczną jaka dokonała się po 1997 r. porównał z „rewolucją
kopernikowską”. Poprzez swoją uniwersalność, dostępność,
reaktywność, aktualność, stawia studenta uczącego się w centrum kształcenia, a nauczyciela w roli partnera a nie wszechwiedzącego arbitra.
W tym roku w piątkowe popołudnie 28 września, poza
tradycyjnym już zwiedzaniem miasta z francuskojęzycznym
przewodnikiem oraz uroczystą kolacją przeprowadziliśmy po
raz pierwszy warsztaty języka i kultury francuskiej. Odbyły się
one w siedzibie Alliance Française w Toruniu przy współudziale
romanistów z UMK w Toruniu oraz pracowników Alliance
Française. Nieocenioną pomocą językową służyła wykładowcom mgr Barbara Sudrawska-Zielonka z Instytutu Francuskiego w Warszawie, której rzeczowe i interaktywne „uwagi na
temat zasad wypowiedzi ustnej w języku francuskim” spotkały
się z ogromnym zainteresowaniem zgromadzonych.
Punktem kulminacyjnym warsztatów była debata na temat tajemnicy lekarskiej, przeprowadzona przez dynamiczny duet w osobach prof. Francois Bonnaud, prezentującego
problem ze strony francuskiej oraz dr. Tadeusza Zielonki
ukazującego polskie podejście do problemu. Okazuje się, że
i w tym zakresie dokonana w ostatnim czasie rewolucja informatyczna wprowadziła szereg nowych wątpliwości natury
legislacyjnej i etycznej.
Podsumowując należy stwierdzić, że tegoroczna konferencja wniosła nowe elementy, które będą kontynuowane
w kolejnych spotkaniach. Konferencja, podobnie jak w latach ubiegłych, okazała się sukcesem również pod względem
jakości prezentowanych prac, zarówno merytorycznym, jak
i językowym.
Na koniec chciałabym podziękować sponsorom, zwłaszcza
Stowarzyszeniu z Limousin Pomocy Osobom z Niewydolnością
Oddechową (l’Association Limousine d’Aide aux Insuffisants
Respiratoires – ALAIR), Ambasadzie Francji w Polsce, Oddziałowi Bydgoskiemu Polskiego Towarzystwa Chorób Płuc
oraz polskim firmom farmaceutycznym (Novartis, Glaxo Smith
Kline, Boehringer Ingelheim, Air Liquide, Adamed). Dzięki
sponsorom mogliśmy się spotkać w komfortowych warunkach,
a uczestnicy, jak co roku, nie ponosili żadnych opłat związanych
z udziałem w Konferencji.
Następne seminarium zostanie zorganizowane przez dr. Szczepana Coftę w Poznaniu w 2013 r. Serdecznie zapraszamy.
Piśmiennictwo
1. Zieliński J.: Pierwsza Polsko-Francuska Konferencja Pneumonologiczna, Poznań, 2 grudnia 2006
roku. Pneumonol. Alergol.Pol. 2007, 75, 111.
2. Zieliński J.: Druga Polsko-Francuska Konferencja Pneumonologów, Bydgoszcz, 19-20 października 2007 roku. Pneumonol. Alergol. Pol. 2008, 76, 205-222.
3. Domagała-Kulawik J., Zielonka T.M.: Trzecia Polsko-Francuska Konferencja Pneumonologów,
Warszawa, 24-25 października 2008 roku. Pneumonol. Alergol. Pol. 2008, 77, 211-220.
4. Brzecka A.: Czwarta Polsko-Francuska Konferencja Pneumonologów, Wrocław, 16-18 października 2009 roku. Pneumonol. Alergol. Pol. 2009, 78, 159-175.
5. Domagała-Kulawik J.: Piąta Polsko-Francuska Konferencja Pneumonologów Kraków, 8-9 października 2010 r. Pneumonol. Alergol. Pol. 2011, 79, 4, 315-316.
6. V Polsko-Francuska Konferencja Pneumonologów. Streszczenia wystąpień. Wiad. Lek. 2011,
LXIV, 2, 148-154.
7. Specjalski K.: VI Polsko-Francuska Konferencja Pneumonologów, Gdańsk 8-9 października
2011 r. Wiad. Lek. 2012, LXV, 1, 62-73.
Joanna Domagała-Kulawik
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Pneumonologii i Alergologii
Warszawski Uniwersytet Medyczny
02 097 Warszawa, ul. Banacha 1a
Komunikat prasowy
Od marca firma medyczna zmienia nazwę na APRIL Polska Medbroker
Od marca 2013 r. firma Medbroker sp. z o.o. nosi nazwę APRIL Polska Medbroker. Spółka działa w środowisku medycznym od 2002 r.
Powołała ją Okręgowa Izba Lekarska w Warszawie w celu dbania o interesy jej członków w obszarze ubezpieczeń medycznych.
Od września 2008 r. Medbroker jest częścią francuskiej firmy APRIL o zasięgu międzynarodowym. Zmiana nazwy wynika z rebranding’u, który obejmuje wszystkie spółki na
świecie. Rebranding w Polsce zapewnia konsolidację pięciu firm, działających pod szyldem
międzynarodowej grupy APRIL.
Dewiza: dbamy o twój spokój
Prowadząc działalność brokerską w środowisku medycznym, Medbroker oferuje lekarzom i lekarzom dentystom odpowiednie ubezpieczenia, minimalizując ryzyko związane
z wykonywaniem zawodu. Nie zmieniła się dewiza firmy „Dbamy o twój spokój”, a także
credo działań: uzyskanie od ubezpieczycieli jak najlepszej oferty odpowiadającej potrzebie
klientów. APRIL Polska Medbroker organizuje lekarzom i lekarzom dentystom ubezpieczenie obowiązkowe OC, dodatkowe nadwyżkowe ubezpieczenia OC, ubezpieczenia ochrony
prawnej i ubezpieczenia mienia, oraz ubezpieczenia szczególnego ryzyka wynikającego ze
świadczenia usług medycznych.
Medbroker w APRILU
Rebranding to nie tylko zmiana nazwy, a także logo i innych elementów identyfikacji
wizualnej w celu dostosowania ich do międzynarodowych standardów firmy. APRIL Polska
Medbroker stanowi ciekawy wzór dla firmy, ponieważ jako jedyna w całej APRIL Group
zajmuje się organizacją ubezpieczeń dla lekarzy i lekarzy dentystów, a nie dla pacjentów.
Sukces firmy Medbroker motywuje grupę APRIL do rozwoju tej sfery organizacji ubezpieczeń
także w innych krajach.
Firma APRIL działa we Francji od 25 lat i jest notowana na Giełdzie Papierów Wartościowych w Paryżu. Obecnie swoim zasięgiem obejmuje wiele krajów w Europie. Posiada
bardzo duże doświadczenie na rynku ubezpieczeniowym, w tym w dziedzinie ubezpieczeń
zdrowotnych, oferowanych osobom prywatnym i instytucjom.
Contacts Presse
Ilona Szumicka – [email protected] – tel. 606-808-880
69
KONFERENCJE
CONFERENCES
Siódma Polsko-Francuska Konferencja
Pneumonologów – streszczenia wystąpień
Toruń, 28-29 września 2012 r.
Seventh Polish-French Pneumonological
Conference – abstracts
Torun, 28-29 September 2012
Wiad Lek 2013, 66 (1), 70-76
Atteinte bronchique associee aux ANCA
Uszkodzenia oskrzeli związane z obecnością
przeciwciał ANCA
Louis-Jean Couderc, Colas Tcherakian
Hôpital Foch, Suresnes, Francja
Szpital Foch Suresnes, Francja
Les ANCA, anticorps-anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles, ont été décrits en 1959. A ce jour, seuls les ANCA ayant
une spécificité anti-MPO et anti- PR3 sont reconnus comme
pathogènes, tenus pour responsables de vascularite et de glomérulonéphrite. Les ANCA avec des spécificités autres ont un
rôle mal connu, associés à des iléites, la polyarthrite rhumatoide,
la mucoviscidose, des endocardites. Il avait déjà été signalé une
association entre la dégradation de la fonction respiratoire et la
présence d’ANCA ayant une spécificité anti-BPI au cours de la
mucoviscidose et une association significative entre la présence
de ce type d’ANCA et l’existence d’une atteinte bronchique au
cours de la polyarthrite rhumatoide.
Nous avons étudié 7 patients présentant pour une toux, parfois une hémoptysie, sans bronchorrhée avec radiologiquement
un aspect de dilatation des bronches avec des parois bronchiques
épaissies et des impactions. La recherche de manifestations extrarespiratoires était négative. Tous les patients avaient des ANCA
anti-BPI. L’endoscopie bronchique ne montrait pas de lésion
ulcérée. Le traitement associant corticostéroide et cyclophosphamide initialement intra veineux relayé une fois la rémission
obtenue par voie orale ou azatioprine a été constamment efficace.
La place du Rituximab n’est pas clairement déterminée.
En conclusion, il existe des atteintes bronchiques à type de
dilatation des bronches, rapidement évolutives, associées à des
ANCA sans spécificité anti-MPO ou anti-PR3 mais anti-BPI, sans
autre manifestation extra-respiratoire réalisant un ensemble que
nous appelons «ANCA-associated bronchiectasis».
70
Degré de la fatigue chez les patients souffrant
de sarcoïdose et sa corrélation avec les résultats
de test d’effort
Stopień zmęczenia chorych na sarkoidozę
i korelacja z wynikami badania wysiłkowego
Aleksandra Bełz, Dariusz Jastrzębski, Dariusz Ziora, Marek Lubecki,
Paulina Dębowska, Kamil Kowalski, Jerzy Kozielski
Service de Pneumologie et Tuberculose, Université Médicale, Zabrze
Klinika Chorób Płuc i Gruźlicy, Śląski Uniwersytet Medyczny, Zabrze
La fatigue générale est un symptôme majeur fréquemment rapporté par les patients atteints de sarcoïdose. Les causes exactes
de la fatigue ne sont pas connues. Le but de cette recherche
était d’évaluer la fatigue dans la sarcoïdose et de déterminer la
corrélation entre les paramètres de ce symptôme et les résultats
des tests respiratoires fonctionnels.
Un groupe de 30 non-fumeurs, préalablement non-traités,
atteints de sarcoïdose au deuxième stade radiologique, âgés de
27 à 71 ans (âge moyen 42).Chez chacun des répondants on a
évalué le degré de la fatigue avec le questionnaire FAS ; le degré de
la dyspnée (MRC, BDI), et la qualité de vie avec le questionnaire
SF-36. Les tests de la fonction respiratoire incluent la spirométrie
(FVC, FEV1, DEM25-75), l’évaluation de la capacité de diffusion
(ACD, D/VA) et l’ ergo-spirométrie en tapis roulant avec la détermination de la consommation maximale d’oxygène (VO2max),
le seuil anaérobie (AT) et le niveau de travail effectué (W).
Le score moyen d’après le questionnaire FAS était de 20 et
l’évaluation de la dyspnée d’après MRC était de 1,5, d’après TOC
– 1,6 et BDI – 5.4. Les tests SF-36 ont démontré la baisse de la
qualité de vie dans les domaines tels que: MCS, PCS. On a constaté une corrélation statistiquement significative (r=0,81 p<0,05)
entre les scores atteints du FAS et METS et aussi entre FAS et
VO2(ml/min) a AT. Il n’y avait pas de corrélation entre les scores
atteints du FAS et FEV1, CVF, DEM 25-75 et l’ACD.
Streszczenia wystąpień
Conclusions: les tests des fonctions statiques n’expliquent
pas la cause de la fatigue chez les patients atteints de sarcoïdose.
Les patients souffrant de fatigue sarcoidose et la rapportants
doivent être examinés avec des tests fonctionnels dynamiques
afin d’établir la mesure objective de la fatigue.
EBUS-TBNA est fort utile dans le diagnostic des métastases ganglionnaires médiastinales chez les patients atteints de
CBNPC. L’efficacité d’EBUS-TBNA est liée à l’expérience des
praticiens et à la procédure de qualification des patients à cette
procédure.
Utilité d’EBUS-TBNA dans la détection des
métastases ganglionnaires médiastinales chez
les patients atteints du cancer bronchique non
à petites cellules (CBNPC) – rapport sur les
expériences personnelles
TEMP – principe de fonctionnement et l’utilisation
dans le diagnostic des maladies respiratoires
Użyteczność EBUS-TBNA w wykrywaniu przerzutów
nowotworowych do węzłów chłonnych śródpiersia
u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca
(NDRP) – doświadczenia własne
Norbert Burzych
Przemysław Bławat1, Maciej Dancewicz 1,2, Mariusz Bella1,2 ,
Janusz Kowalewski1,2
1Service de Chirurgie Thoracique et Cancérologique, Centre d’Oncologie à Bydgoszcz
2Service de Chirurgie Thoracique et Cancérologique, Collegium Medicum L. Rydygier, Université
Nicolas-Copernic
1Oddział Kliniczny Chirurgii Klatki Piersiowej i Nowotworów, Centrum Onkologii im. prof.
F. Łukaszczyka w Bydgoszczy
2Katedra i Klinika Chirurgii Klatki Piersiowej i Nowotworów, Collegium Medicum im.
L. Rydygiera w Bydgoszczy, Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu
Entre janvier 2009 et juin 2012 EBUS-TBNA a été effectué
chez 451 patients atteints de CBNPC. La suspicion des métastases ganglionnaires était basée sur TDM thoracique ou TEP-TDM. 234 patients étaient observés, chez 95 malades on a
effectué une médiastinoscopie cervicale, 73 patients ont subi la
deuxième EBUS-TBNA, chez 40 patients on a effectué la thoracotomie avec lobectomie, la ponction-biopsie transthoracique
en tomodensitométrie a été realisée chez 6 patients, la vérification par biopsie à l’aiguille fine guidée sous échoendoscopie
transœsophagienne a été réalisée chez 3 patients.
Chez 124 patients les cellules de CBNPC ont été découvertes
dans les ganglions lymphatiques médiastinaux, le carcinome
épidermoïde a été diagnostiqué chez 92 malades, 43 patients
avaient les métastases adénocarcinomateuses, l’absence de
cellules néoplasiques chez 191 patients a été constatée. Chez
un malade on a découvert les cellules cancéreuses dans les
ganglions lymphatiques médiastinaux, ce résultat n’a pas été
confirmé dans la médiastinoscopie cervicale.L’utilité d’EBUSTBNA TEP-TDM a été évaluée par une analyse de: sensibilité,
spécificité, précision, valeur prédictive positive et valeur prédictive négative qui étaient les suivantes: 84%, 99%, 89%, 100% et
75% (valeurs moyennes entre janvier 2009 et juin 2012). Après
l’analyse des résultats dans le temps on a pu constater que les
paramètres ci-dessus se sont améliorés considérablement et en
2012 après avoir performé 103 examens, quand la qualification
des patients était basée dans la majorité des cas sur TEP-TDM,
étaient les suivants: 91%, 100%, 94%, 100% et 86%.
SPECT – zasady działania i zastosowanie
w diagnostyce chorób układu oddechowego
Collegium Medicum, Bydgoszcz, Université Nicolas Copernic, Toruń
Collegium Medicum im. L. Rydygiera w Bydgoszczy, Uniwersytet Mikołaja Kopernika
w Toruniu
La Tomographie d’émission monophotonique est une technique d’imagerie médicale nucléaire tomographique qui
utilise l’émission des photons gamma par une molécule marquée d’un isotope radioactif. Elle permet de réaliser
des images et des reconstructions en trois dimensions des
organes, en montrant aussi leur métabolisme.Le radiotraceur (technétium) émet le rayonnement gamma compté par gamma-caméra. Le rayonnement ayant traversé le
collimateur gamma atteint les cristaux, qui convertissent
l’énergie en lumière visible enregistrée par des photomultiplicateurs. Toute une séance d’acquisition dure environ 30
minutes. Le radionucléide peut être administré au patient par
injection intraveineuse, par voie orale ou par inhalation d’aérosols. La TEMP peut être combinée avec la TDM. Dans ce
cas la TEMP fournit une information fonctionnelle, tandis
que la TDM apporte l’information anatomique et morphologique correspondante. La TEMP peut être utilisée dans
l’évaluation préopératoire des patients atteints de cancer
du poumon dans le but de prédire la fonction postopératoire pulmonaire pour la lobectomie et la pneumonectomie. TEMP est aussi recommandée pour le diagnostic de
l’épanchement pleural et l’embolie pulmonaire où elle est
une procédure d’imagerie de première ligne. Les analyses
montrent que la détection de l’embolie pulmonaire à l’aide
de TEMP combinée avec la TDM représente la sensibilité de
97% et la spécificité de 100%. La TEMP possède plusieurs
avantages tels que le coût de l’examen qui est plus abordable
par rapport aux autres techniques de la médecine nucléaire, ou le fait que les radio-isotopes appliquées pendant les
examens TEMP ont une longue demi-vie qui permet une
manipulation plus aisée. Les inconvénients de la méthode
comme le surdosage et la contamination possibles doivent
être contrôlés et éliminés.
71
Le tabagisme et la grossesse
Nikotynizm a ciąża
Anita Kazdepka-Ziemińska, Iwona Jagielska, Marek Grabiec
Département de Gynécologi,e obstétrique et oncologie Collegium Medicum à Bydgoszcz,
Clinique Universitaire de Torun
Klinika Ginekologii, Położnictwa i Onkologii, Collegium Medicum im. L. Rydygiera
w Bydgoszczy, Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu
La consommation de tabac continue d’augmenter chez les femmes. En Pologne, approximativement 37% des femmes fument.
Au-delà du risque des maladies, se pose le problème spécifique
du tabagisme pendant la grossesse. 20-30% femmes enceintes continuent de fumer lors de la grossesse. Le tabagisme
entraîne des conséquences nuisibles avant, durant et après la
grossesse. Le tabac augmente la fréquence d’un grand nombre
de pathologies de la grossesse. Les principaux constituants du
tabac passent la barrière placentaire. La cotinine se retrouve
chez le foetus et dans le liquide amniotique. Le premier risque
lié au tabac pendant la grossesse est l’ augmentation du retard
de la croissance intra-utérine et les troubles respiratoires chez
les nouveau-nés. Dans notre clinique, parmi les enceintes on
a mené une enquête anonyme concernant le tabagisme et le
nombre de cigarettes fumées par jour. Parmi une centaine d’
enceintes il y avait 34 % de fumeuses et parmi celles-ci , il y
avait 82,4% - qui continuaient à fumer durant leur grossesse. Le but de cette étude était d’évaluer l’impact du tabagisme
pendant la grossesse sur l’état du nouveau-né. Basé sur le score
d’ Apgar, on a noté que l’ état de santé d’un nouveau-né des
femmes non fumeuses était meilleur. Les enfants qui ont subi
une exposition au tabac ont le score d’Apgar inférieur. On peut
dire qu’ il existe une association entre le tabagisme et l’ hypoxie
chronique du fœtus, qui à son tour se traduit par plus faible
score d’Apgar et aussi une relation dose-effet.
Les nouvelles méthodes d’examination des voies
respiratoires périphériques
Nowe metody badania obwodowych dróg
oddechowych
Izabela Knyziak-Mędrzycka, Andrzej Fal
Hôpital Clinique Central du Ministère de l’Intérieur et de l’Administration, Varsovie
Centralny Szpital Kliniczny MSWiA, Warszawa
Les petites voies respiratoires (PVR) sont connues jusqu’ici
comme une «zone silencieuse des poumons». Les nouvelles
méthodes d’examination de ce secteur du système respiratoire aident à les explorer et facilitent le diagnostic de beaucoup
de maladies.
Le mauvais état des voies respiratoires périphériques a l’influence sur les troubles obstructifs et restrictifs des poumons.
Chez les patients atteints de BPCO et d’asthme, la résistance des
72
PVR peut jouer un rôle signifiant, constituant même 60 % de
la résistance totale du système respiratoire. Cette résistance est
mesurée grâce à la méthode des oscillations forcées. Au cours
des maladies obstructives, quand le processus de la destruction des PVR est de plus en plus aggravé, le phénomène d’un
« piégeage de l’air » apparaît. Il conduit enfin à l’emphysème. Le
dégré d’aggravation d’emphysème est évalué par HRCT (tomodensitométrie haute résolution), MR (Résonance magnétique),
il est aussi évalué grâce au gaz hyper-osmolaire (hel-3) et aux
paramètres tels que DEM 75-25 (débits maximaux aux bas
volumes pulmonaires), à la spirométrie, et enfin à la pletysmografie : VR, CRF, CI. À part la mesure du volume de fermeture,
la méthode du rinçage de l’azote aide à examiner la distribution
du gaz dans l’arbre bronchique. Pour le diagnostic des PVR, on
utilise aussi la mesure de la concentration de biomarqueurs.
C’est NO (l’oxyde nitrique) qui sert ici d’indicateur pronostique. Une haute concentration de cette substance mène à l’état
inflammatoire forcé.
Pour conclure, il semble possible de dire qu’une batterie de
nouveaux tests qui sont proposés aux médecins aide à comprendre plus précisément le rôle des PVR dans la plupart des maladies
du système respiratoire. Et enfin, elles peuvent influencer une
thérapie plus efficace.
L’épidemiologie des infections avec Pseudomonas
aeruginosa chez de patients atteints les
mucoviscidose
Epidemiologia zakażenia Pseudomonas aeruginosa
u pacjentów chorych na mukowiscydozę
Justyna Milczewska
Département de Pédiatrie Institut de la Mère et de l’Entant à Varsovie
Klinika Pediatrii, Instytut Matki i Dziecka, Warszawa
La mucoviscidose est une de plus fréquentes maladies génétiquement déterminées à transmission autosomique récessive.
En Pologne, elle atteint approximativement une personne
sur 2500. La maladie est causée par des mutations du gène
CFTR sur le chromosome 7, entraînant une altération de la
protéine CFTR (sigle pour cystic fibrosis transmembrane
conductance regulator). Cette protéine est un canal ionique
perméable au chlore, au thiocyanate 6 dont la fonction est de
réguler le transport du chlore à travers les membranes cellulaires. Son dysfonctionnement provoque une augmentation
de la viscosité du mucus et son accumulation dans les voies
respiratoires et digestives. La maladie touche de nombreux
organes mais les atteintes respiratoires sont prédominantes
et représentent l’essentiel de la morbidité. La forme clinique
la plus fréquente associe troubles respiratoires, troubles digestifs et troubles de la croissance staturopondérale. D’évolution chronique et progressive, la maladie s’exprime souvent
tôt dès la petite enfance même s’il existe des formes frustes
de diagnostic tardif.
Les manifestations pulmonaires restent la cause majeure de la
morbidité et de la mortalité. Il existe une inflammation chronique
des bronches avec surinfection bactérienne qui entretiennent un
cercle vicieux et sont la cause de la dégradation de l’état pulmonaire. Les infections bactériennes constituent donc un aspect très
important de la maladie. L’épithelium des voies respiratoires de
patients atteints de mucoviscidose possède une prédisposition
spéciale à l’infection avec Pseudomonas aeruginosa (bacille pyocyanique). On a prouvé qu’elle est liée à la mauvaise prognose,
l’accélération de la detérioration de fonction des poumons. L’environnement unique des voies respiratoires des malades avec
la mucoviscidose promeut le procès de l’évolution de la forme
planctonique du bacille pyocyanique en forme muqueuse. Cette transition s’effectue habituellement sur plusieurs années et
est associé avec la mortalité et la mobidité impotante. Ainsi on
peut déduire que sans doute que les infections croisées parmi les
patients sont plus dangereux pour eux que l’infection avec un
souche aquis de l’environnemnet naturel. Ce sont les methodes
du génotypage qui servent à différencier des souches de la même
espèce et ainsi distinguer le type d’infection.
Chimiothérapie de la première ligne chez les
malades du cancer de poumon à petites
– cellules – les doutes des cliniciens
Chemioterapia w pierwszej linii u chorych
na drobnokomórkowego raka płuca
– wątpliwości klinicysty
Anna Nasiłowska
L’Institut Militaire Médical, Service de l’Oncologie Médicael, Varsovie
Klinika Onkologii, Wojskowy Instytut Medyczny, Warszawa
Le score de l’OMS (l’Organisation mondiale de la santé) est
une échelle qui permet de ‘décrire d’une facon très efficace
l’état du malade. On différencie six degrés de 0-5 où le
zéro est une pleine activité et cinq est la mort. Dans tous
les cancers, selon les indications, on accepte le traitement
dans l’état 0 et 1. Le deux c’est l’état douteux. Le trois et
quatre c’est l’état où on indique le soin symptomatique.
Dans certains cas, comme le cancer du poumon à petites
cellules, le cancer des testicules, les lymphomes et le cancer
du sein inflammatoire il faut analyser le traitement dans les
états beaucoup plus graves. Selon NCCN, en cas du cancer
à petites cellules on peut appliquer le chimiothérapie chez
les malades au stade 3 ou même 4 selon l’OMS si l’état est
provoqué par la maladie. Le cancer microcellulaire est très
sensible à la chimiothérapie. Comme traitement on propose
aux patients EP (etoposide et cisplatin) ou CAV (cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin), habituellement 4-6
cours selon la réponse. Selon Fukuoka et coll. EP donne
78% de réponses et CAV 55% en tout, au stade diffus du
cancer microcellulaire le EP donne 9,8 mois de survie et
CAV 8 mois de survie. Dans six cas sur dix au stade diffus
on peut espérer la prolongation de la survie grâce à la chimiothérapie. Malgré le stade très grave cela vaut la peine
d’essayer d’appliquer le traitement.
L’influence du tabagisme sur la fonction pulmonaire
chez les enfants
Wpływ palenia tytoniu na czynność płuc u dzieci
Tatiana Roubuts, Lidia Pigalkova, Pr. Adj. Helena Aleksa,
Elena Kharitonava
Chaire de Phtisiologie, Université d’Etat de Médecine de Grodno
Katedra Ftyzjatrii, Państwowy Uniwersytet Medyczny, Grodno
Au cours des 20 dernières années à travers le monde, on observe l’augmentation des maladies respiratoires de 25% y compris
allergiques. Dans 16% des cas, ces maladies sont chroniques.
But. Le but de notre étude était de déterminer si le tabagisme affecte l’état fonctionnel du système respiratoire et la
prévalence des symptômes allergiques chez les enfants.
L’étude a été menée chez 148 enfants cliniquement sains, âgés
de 7 à 15 ans (l’âge moyen 12,05±2,51 ans). Les enfants vivaient
dans des zones rurales du Bélarus. Les filles dans le groupe
étaient 78, les garçons étaient 70. Les méthodes de la recherche
comprenaient des questionnaires, recommandés par le programme international ISAAC, des questions sur la fréquence et
la durée du tabagisme à la maison. La spirométrie a été réalisée
chez les enfants à l’aide d’un appareil Microlab fabriqué par
Micro Medical. L’analyse des données statistiques a été réalisée
en utilisant le logiciel Stat-Soft 6.0 Statistica.
Parmi les répondants, 10,8% des enfants fument. 6,8% des
enfants fument plus d’une fois par semaine. Dans 4,1% des
cas le tabagisme chez les enfants a duré plus d’un an. Dans
56,1% des enfants fumeurs les parents fument. Dans un quart
de ménages plus que deux membres fument. Chez tous les enfants fumeurs les parents fument. Les plaintes d’essoufflement
ont été étroitement associées avec le tabagisme chez les enfants
(p=0,2332, p=0,004) et des membres de leurs familles (r=0,1989,
p=0,015). Avec une fréquence croissante du tabagisme chez les
enfants et du tabagisme chez les membres de la famille, cette
dépendance s’accroît. La dépendance entre des plaintes d’éternuement, la toux et une respiration sifflante dans la poitrine
et des parents fumeurs dans la famille a été révélée (r=0,2204,
p=0,007). Dans l’étude du spirogramme chez les enfants on a vu
la diminution de Forsed Capacité Vitale chez les enfants dans
une famille où les parents fument (r=-0,1762, p=0,047). Ainsi, le
plus grand impact sur l’apparition de la fonction pulmonaire et
des symptômes allergiques chez les enfants influe le tabagisme
des membres de leurs familles.
73
Les facteurs contribuant au développement
de la pneumonie congénitale
Czynniki wpływające na rozwój pneumopatii
wrodzonych
Tatiana Roubuts, Lidia Pigalkova, Helena Aleksa, Ekaterina Lukashik
Chaire de Phtisiologie, Université d’Etat de Médecine de Grodno
Katedra Ftyzjatrii, Państwowy Uniwersytet Medyczny, Grodno
Les maladies respiratoires chez les nourrissons occupent une
place importante dans la structure de la morbidité et la mortalité dans la première année de la vie. Selon la littérature,
l’incidence de la pneumonie chez les nouveau-nés est environ
de 0,5-1,0%, chez les prématurés -de 10-15%. La mortalité due à
cette pathologie chez les nouveau-nés est de 30-40%. A l’heure
actuelle la médecine va vers la prophylaxie. La détection des
risques de la pneumonie congénitale fait partie de la prophylaxie actuelle de cette maladie chez les enfants.
Objectif: évaluer l’influence des divers facteurs pendant
la grossesse sur le développement de la pneumonie congénitale chez les enfants dans le „Centre périnatal régional
de Grodno”.
En utilisant la base du «Centre périnatal régional de Grodno» on a fait une analyse de 104 dossiers médicaux des patients
hospitalisés (f.003/u-07), nés avec la pneumonie congénitale au
cours de la période de 2009 au troisième trimestre 2011. On
a estimé les données pendant la grossesse et l’accouchement,
la présence d’une pathologie extragénitale, les complications
de la grossesse, des habitudes nocives d’une mère, l’état d’un
nouveau-né. Pour former le groupe de contrôle on a également analysé les histoires de 50 enfants nés en bonne santé à
la même période.
Au cours de la période d’étude, 104 enfants sont nés avec une
pneumonie congénitale. Parmi eux, 62 enfants sont nés prématurément (59,6%). 6% des enfants sont nés prématurément dans le
groupe de contrôle (p<0,05). Dans l’état d’une hypoxie chronique
48% des enfants sont nés dans le groupe d’étude et dans le groupe
de contrôle – 26% des enfants (p<0,05).
Selon les données de la grossesse, les femmes qui ont donné naissance à des enfants atteints d’une pneumonie congénitale souffraient des maladies infectieuses pendant la grossesse,
fumaient et étaient plus susceptibles d’avoir des complications
pendant la grossesse. Les mères souffrant d’une dépendance de
nicotine, étaient de 9 fois plus susceptibles de donner naissance à des bébés avec des signes d’une pneumonie congénitale
que des mères non-fumeuses (p<0,08). Les mères des enfants
atteints d’une pneumonie congénitale souffrent de 4,75 fois
plus de maladies respiratoires pendant la grossesse (p<0,02).
Parmi les enfants nés avec une pneumonie congénitale, la
plupart d’entre eux avaient le poids du corps inférieur à 3 kg,
comparativement à des enfants sains (p<0,05). Les mères des
enfants atteints d’une pneumonie congénitale sont de 1,5 fois
plus susceptibles de tolérer des maladies inflammatoires des
organes génitaux, ce qui peut être la cause d’une infection
congénitale chez l’enfant. Le risque d’avoir un enfant avec une
pneumonie congénitale était de 1,7 fois plus élevé chez les
74
femmes souffrant d’une anémie gestationnelle, une placentaire insuffisance chronique, et de 1,2 fois plus souvent avec la
menace d’interruption.
1. Les enfants souffrant d’une pneumonie congénitale sont
souvent nés prématurément, dans l’état d’une hypoxie chronique,
avec le poids à la naissance inférieur à 3 kg.
2. Le risque d’avoir des enfants atteints d’une pneumonie
congénitale est associé à la dépendance de nicotine chez les
femmes enceintes, des infections respiratoires et des maladies
inflammatoires des organes génitaux, ainsi que d’une anémie
gestationnelle.
Dépistage néonatal de la mucoviscidose
Badania przesiewowe noworodków w kierunku
mukowiscydozy
Dorota Sands, Katarzyna Zybert, Mariusz Ołtarzewski
Département de Pédiatrie, Institut de la Mère et de l’Enfant à Varsovie
Klinika Pediatrii, Instytut Matki i Dziecka, Warszawa
Les principales manifestations cliniques de la mucoviscidose
concernent les voies respiratoires, le tube digestif, les glandes
sudoripares et le tractus génital. Dans la majorité des cas,
c’est la sévérité de l’atteinte respiratoire qui conditionne le
pronostic vital du patient. L’un des principaux avantages
avancés sur la justification du dépistage néonatal est la possibilité de diagnostiquer plus précocement la maladie, à un
stade asymptomatique. Ce diagnostic précoce permet ainsi
d’envisager une prise en charge des enfants avant ou dès le
début des premières complications. En Pologne, à partir des
résultats d’études menées à l’échelle régionale et des données
de la littérature internationale, un dépistage néonatal de la
mucoviscidose a été instauré en 2009. Il est venu s’ajouter
à deux autres pathologies dépistées systématiquement en
Pologne à partir d’un prélèvement de sang au talon (test de
Guthrie) 1 : la phénylcétonurie et l’hypothyroidie congénital.
Après le dosage de la trypsine immunoréactive (TIR), une
recherche génétique des mutations est effectuée à la base
du séquençage de l’ADN-méthode TIR/DNA (CFTR). Les
nouveau-nés avec une ou deux mutations sont appelées pour
la concentration en chlorure dans la sueur et la consultation
médicale. En Pologne la prévalence à la naissance de la mucoviscidose avait été estimée à 1/4000 naissances à partir des
programmes pilotes de dépistage (au lieu de 1/2500). C’est
pour la croissance et le statut nutritionnel que les résultats
du dépistage néonatal sont les plus probants. Les résultats
concernant le bénéfice respiratoire du dépistage néonatal
de la mucoviscidose sont moins solides que pour le bénéfice
nutritionnel.
Syndrome emphysème/fibrose pulmonaire (SEF)
– analyse d’une série de cas
80
70
Zespół współistnienia rozedmy i włóknienia płuc
– analiza serii przypadków
Institut Pour La Tuberculose et Les Maladies Respiratoires, Varsovie
Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc, Warszawa
Syndrome emphysème/fibrose pulmonaire (SEF) a été décrit
pour la première fois en 1990 par Wiggins qui a rapporté 8
cas de la coexistence de l’emphysème et de la fibrose pulmonaire. En 2005 Cottin a défini une nouvelle entité – une
association de l’emphysème avec la prédominence dans les
lobes supérieures des poumons et des lésions parenchymateuses dans les lobes inférieures. SEF est caractérisé par la
relative préservation des volumes et débits pulmonaires
en contraste avec une forte altération du transfert du CO
(DLCO) et l’hypoxémie fréquente. Une association fréquente de l’hypertension pulmonaire a été notée, elle est en
même temps un facteur du mauvais pronostic. Une plus
haute prévalence du cancer du poumon a été également
observée. La prévalence du SEF reste inconnue. On estime
que l’emphysème est présente dans 5-10% des cas des pneumopathies interstitielles diffuses (PID). Les lésions parenchymateuses correspondent le plus souvent à la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) mais aussi à la pneumopathie
interstitielle non spécifique (PINS) ou autres. L’imagerie
thoracique montre l’emphysème du type centro-lobulaire,
bulleux ou para-septal. La grande majorité des malades sont
des hommes, d’âge moyen de plus de 65 ans, presque tous
fumeurs – actifs ou anciens.
Nous avons analysé deux groupes: un groupe des malades
avec une bronchopathie chronique obstructive (BPCO), un
autre – des malades avec le SEF. La majorité des sujets étaient
des hommes, avec une moyenne d’âge de 71 ans dans le groupe
de SEF et 67 ans dans le groupe de BPCO. Presque tous étaient
des fumeurs sauf une personne dans le groupe du SEF. Les
malades avec le SEF ont eu un moindre degré d’obstruction en
Table 1. Caractéristique des groupes analysés.
Sexe
SEF (N=11)
BPCO (N=11)
M=9, F=2
M=10, F=1
Age
71±8 (min 53, max 81)
67±8 (min 58, max 83)
Tabac
10 (90%)
11 (100%)
Volumes et débits pulmonaires
VEMS 2,2±0,77 l/s
CVF 3,6±0,88 l
VEMS 1,3±0,47 l/s
CVF 3,26±0,84 l
Troubles obstructifs (GOLD)
8 (80%)
11 (100%)
Degré d’ obstruction (GOLD)
>0,8
0,5-0,8
0,3-0,5
<0,3
3
3
2
0
0
2
6
3
Insuffisance respiratoire
5 (45%)
4 (36%)
PAPs (mmHg)
54±24 (min 32, max 101) 37±12 (min 22, max 62)
p=0.08
60
TVPG [mmHg]
Anna Stokłosa, Michał Bednarek, Dorota Górecka
Mean
Mean±SE
Mean±SD
52,75
50
40
36,91
30
20
Emphysema
CPFE
Fig. 1. Comparaison de la pression artérielle pulmonaire dans les groupes analysés.
comparaison avec le groupe de BPCO. Nous avons comparé
la pression artérielle pulmonaire systolique (PAPs) mesurée
en échographie transthoracale – la moyenne a été plus élevée
dans le groupe du SEF. La différence n’a pas été significative
(p=0,08), néanmoins on pouvait observer une forte tendence
à l’hypertension pulmonaire plus élevée dans le groupe de
SEF. (Fig. 1)
Le rôle du prestataire de santé à domicile dans
le renforcement de l’observance au traitement
par PPC
Rola świadczeniodawcy w domowym leczeniu
obturacyjnego bezdechu sennego
Caroline Velier
Air Liquide Santé International
Le traitement de 1ère intention du Syndrome d’Apnées Obstructives du Sommeil (SAOS) sévère est la ventilation en Pression
Positive Continue (PPC). Ses effets bénéfiques sur la somnolence
diurne et sur la réduction de la mortalité cérébro-cardiovasculaire ont été démontrés à condition que la PPC soit utilisée chaque
nuit suffisamment longtemps.
En France, depuis 1998, la prise en charge de la PPC, est
subordonnée à une observance suffisante (>3 h/j) et intègre des
visites du prestataire à domicile régulières visant à garantir la
bonne observance.
En Pologne, en revanche, le patient est remboursé sur la
base seule de l’achat de sa PPC. Depuis 2005, Air Liquide Santé en Pologne fournit aux patients un matériel de PPC adapté
et fiable répondant aux exigences de la prescription médicale et
de sécurité.
75
Conscient des enjeux liés à l’observance, Air Liquide Santé
Pologne lancera en 2013, un programme visant à améliorer
l’efficience du traitement par PPC. Il est basé sur:
– L’éducation des patients et leur famille par la mise à disposition d’outils pédagogiques développés avec des experts
internationaux du sommeil;
– L’accompagnement des patients, renforcé le 1er mois notamment par coaching téléphonique et des newsletters.
Relever le défi de l’observance du traitement par PPC repose
sur la collaboration entre les médecins, les patients et les prestataires de santé à domicile.
Le secret professionnel en Pologne
Tajemnica lekarska w Polsce
Tadeusz M. Zielonka
Service de la Médecine Familiale Université Médicale à Varsovie
Klinika Medycyny Rodzinnej, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Malgré les 25 siècles de la tradition écrite dans le Corps d’Hippocrate, dans le Code de Déontolgie Médicale ainsi que dans
les lois concernant la profession du médecin et celles de la
protection des données personnelles le secret médical n’est pas
souvent respecté en Pologne. C’est une conséquence du régime
totalitaire qui a supprimé l’autonomie des milieux médicaux
et il a dévalorisé le sens de ce mot. Puisque l’Ordre National
des Médecins a été délegalisé, il était plus facile d’imposer aux
médecins le principe de la superiorité de l’appareil du pouvoir
d’Etat sur les droits du citoyen. Le gouvernement communiste
attendait du médecin une totale transparence et disponibilité.
La chute du système après 1989, la réactivation de l’Ordre des
Médecins ainsi que l’adhésion à l’Union Européenne ont provoqué de profonds chagements des lois, ce qui n’a pas entraîné
la modification de la mentalité et des attitudes professionnelles.
La réalité polonaise ne correspond pas aux règles juridiques
dans ce domaine. La documentation médicale n’est pas suffisamment protegée en Pologne, bien que cela entraîne la peine
76
de l’emprisonnement de 6 mois à 2 ans. Cela concerne non
seulement la documentation en version papier mais aussi celle
en version électronique. Ce phénomène n’est pas dû seulement
au manque de financement dans le secteur médical. Dans la
plupart des cas ce sont les médecins qui en sont responsables
parce qu’ils comprennent mal le principe du secret professionnel et de la protection des données personnelles. Actuellement
la notion du secret médical se concentre surtout plutôt sur la
protection des données sensibles contre l’accès potentiel des
personnes non-autorisées que sur la non-transmission active
des informations concernant le patient. Les médecins ne respectent donc pas la loi qui est moins restrictve que les principes de l’éthique. Le milieu médical ne trouve pas nécessaire de
discuter si le droit en vigueur n’est pas trop libéral. Peut être y
a-t-il en Pologne trop d’institutions comme police, assureurs,
caisses maladie et les différents offices nationaux autorisés à
avoir accès aux informations secrètes. Cette crise du secret
professionnel ne concerne pas seulement les médecins, mais
on trouve la même situation dans le milieu juridique d’où les
scandales qui démontrent l’incompétence des juges, procureurs, ministres de la justice et politiciens.
En Pologne le secret médical est considéré comme la propriété du groupe professionnel. Le fait d’être médecin n’autorise
pas à obtenir les informations à propos de chaque malade, elles
devraient être accessibles seulement pour le médecin traitant.
On ne peut pas non plus violer la loi dans ce domaine pour le
confort du travail du personnel médical. L’expérience européenne démontre qu’il est possible de protéger les données médicales
en y donnant l’accès seulement aux médecins traitants.
Il est nécessaire d’approfondir l’éducation des médecins dans
le domaine juridique et éthique. La formation théorique des
jeunes médecins s’est avérée inefficace sans être mise en pratique. Il est difficile d’attendre que les jeunes médecins corrigent
l’attitude de leurs supérieurs. Les chefs de service ne devraient
pas ignorer les changements profonds dans le droit médical et
bioéhique survenus en Pologne après 1989. Il est aussi important
que les institutions d’Etat surveillent de façon efficace la réalisation des règles juridiques en vigueur. Pourtant, ce qui est le plus
important c’est la conscience du médecin. Celui-ci doit dans sa
pratique quotidienne être fidèle au serment de garder en secret
tout ce qu’il avait appris dans l’exercice de sa profession.
Regulamin publikOWANIA prac
Wiadomości Lekarskie (Wiad Lek) zamieszczają artykuły naukowe poświęcone medycynie klinicznej i problemom bezpośrednio z nią związanym, jako:
a – prace oryginalne,
b – prace poglądowe,
c – obserwacje kazuistyczne,
d – specjalne opracowania edukacyjne (zamawiane),
e – sprawozdania ze zjazdów naukowych,
f – oceny książek medycznych,
g – listy do redakcji i polemiki,
h – artykuły redakcyjne,
i – inne prace.
Redakcja przestrzega zasad zawartych w Deklaracji Helsińskiej, a także w Interdisciplinary Principles and Guidelines for the Use of Animals in Research, Testing and Education,
wydanych przez New York Academy of Sciences’ Adhoc Committee on Animal Research.
Wszystkie prace odnoszące się do ludzi lub zwierząt muszą być przygotowane zgodnie
z zasadami etyki.
Zasady recenzowania prac
Wstępnej oceny tekstów dokonuje Redakcja. Prace niespełniające podstawowych warunków publikacji są odrzucane. Materiały niekompletne lub przygotowane w stylu niezgodnym z zasadami podanymi poniżej odsyłane są autorom bez oceny merytorycznej.
Pozostałe artykuły zostają zarejestrowane, a następnie są przekazywane anonimowo do
oceny niezależnemu recenzentowi. W razie jakichkolwiek uwag recenzenta, praca jest
odsyłana do poprawy autorowi. Do publikacji zostaje przyjęta po wprowadzeniu zasugerowanych zmian.
Konflikt interesów
Jednocześnie z nadesłaniem pracy jej autorzy są zobowiązani do ujawnienia wszelkich
zobowiązań finansowych, jeżeli takie istnieją, pomiędzy autorami i firmą, której produkt
ma istotne znaczenie w nadesłanej pracy lub firmą konkurencyjną. Informacje te są poufne. Prace sponsorowane przez firmę bezpośrednio zainteresowaną jej opublikowaniem
muszą być wyraźnie oznaczone, a warunki ich druku uzgodnione z Redakcją. Każdy
konflikt interesów, który powstanie w związku z nadesłanym manuskryptem, będzie
rozwiązywany zgodnie ze stanowiskiem Międzynarodowego Komitetu Wydawców Czasopism Medycznych (Lancet 1993; 341: 742).
Pozwolenie na druk
Autor/autorzy artykułu muszą potwierdzić prawa autorskie do nadesłanej pracy (Oświadczam, że artykuł jest moim/naszym oryginalnym dziełem i nie narusza praw autorskich
innych osób, nie był wcześniej publikowany i nie jest przesłany redakcji innego czasopisma.
Po jego publikacji wszystkie prawa autorskie przekazuję/przekazujemy Redakcji Wiadomości Lekarskich). Oświadczenie należy przesłać e-mailem wraz z pracą oraz podpisane
własnoręcznie pocztą bądź faksem na adres Redakcji. Jeżeli materiał był już wcześniej
opublikowany, należy do niego dołączyć pisemną zgodę na ponowne wydanie, zarówno
od poprzedniego wydawcy, jak i autorów oryginalnej pracy.
Zastrzeżenie
Redakcja oraz Wydawca dokładają wszelkich starań, aby informacje publikowane
w czasopiśmie były wiarygodne i dokładne. Jednakże opinie wyrażane w artykułach
czy reklamach są publikowane na wyłączną odpowiedzialność autorów, sponsorów lub
reklamodawców. Redakcja zastrzega sobie także prawo dostosowywania nadesłanych
materiałów do potrzeb pisma, dokonywania poprawek i skrótów tekstu. Ostateczna wersja pracy jest przesyłana wyłącznie autorom, którzy podali kontaktowy adres e-mailowy.
Wszelkie sugestie i zmiany są przyjmowane w terminie do trzech dni od daty wysłania
e-maila. Brak odpowiedzi w podanym terminie jest równoznaczny z akceptacją przez
autora nadesłanego do niego materiału.
Przygotowanie pracy do druku
Prace do publikacji prosimy przesyłać za pośrednictwem poczty elektronicznej do Sekretarza Wydawnictwa: [email protected].
Objętość prac oryginalnych nie powinna przekraczać 10 stron znormalizowanego wydruku komputerowego (czcionka Times New Roman 12, format A4, odstęp pomiędzy
wierszami 1,5), poglądowych – 12 stron, a kazuistycznych – 6 stron (łącznie z tabelami
i rycinami). Przedstawione limity nie obejmują streszczeń i piśmiennictwa.
Każda praca powinna posiadać: tytuł w języku polskim i angielskim, imię i nazwisko autora/autorów, nazwę instytucji, w której pracuje/pracują autor/autorzy, tytuł naukowy,
imię i nazwisko Kierownika Ośrodka, w którym wykonywano pracę. W przypadku, gdy
autorzy pochodzą z różnych ośrodków należy podać przy ich nazwiskach odnośniki do
konkretnych jednostek.
Następnie należy podać streszczenie pracy w języku polskim i angielskim oraz słowa kluczowe (polskie i angielskie). Na końcu pracy należy umieścić piśmiennictwo oraz adres do
korespondencji do jednego z autorów (imię, nazwisko, adres, telefon oraz e-mail).
Streszczenie i słowa kluczowe. Prace oryginalne powinny mieć streszczenie w języku
polskim i angielskim zawierające 150-250 słów. W streszczeniu pracy oryginalnej należy
wyodrębnić cztery akapity zatytułowane: Wstęp, Materiał i metody, Wyniki, Wnioski (Introduction, Material and methods, Results, Conclusions). Pod streszczeniem należy umieścić od 3 do 10 słów lub wyrażeń kluczowych (w języku polskim i angielskim), w miarę
możliwości zgodnych z Medical Subject Headings Index Medicus. Praca poglądowe i kazuistyczne powinny zawierać streszczenie w języku polskim i angielskim zawierające do
ok. 200 słów. Pod streszczeniem, podobnie jak w przypadku prac oryginalnych, należy
umieścić od 3 do 10 słów lub wyrażeń kluczowych w obu językach.
Tekst. Prace oryginalne należy podzielić na następujące części: Wstęp, Materiał i metody,
Wyniki, Dyskusja, Wnioski, a tekst należy podzielić na ustępy zawierające zwartą treść.
Prace poglądowe i opisy przypadków mogą być podzielone w inny sposób.
Piśmiennictwo. Na końcu pracy należy umieścić piśmiennictwo, które musi być ułożone i ponumerowane według kolejności cytowania w tekście pracy, a nie w porządku
alfabetycznym. Skróty tytułów czasopism powinny być zgodne z Index Medicus. Każda
pozycja – pisana od nowego wiersza, powinna być opatrzona numerem i zawierać: nazwisko (nazwiska) i inicjały imion autora(ów), tytuł pracy, nazwę czasopisma, w którym
została opublikowana, rok wydania, nr tomu (cyframi arabskimi), nr zeszytu, numer strony początkowej i końcowej. Jeśli autorów jest siedmiu lub więcej, wówczas należy podać
nazwisko trzech pierwszych z dopiskiem „i wsp.”. W przypadku cytowania książek należy
wymienić: kolejny numer pozycji, autora, tytuł, wydawcę, miejsce i rok wydania. Powołując się na treść rozdziału książki, należy podać: nazwisko autora, inicjały imion, tytuł
rozdziału, nazwisko autora (redaktora) książki, inicjały imion, tytuł książki, wydawcę,
miejsce i rok wydania, przedział stron. Powołania w tekście, umieszczone w nawiasach
kwadratowych, powinny być oznaczone cyframi arabskimi.
Ryciny, wykresy, rysunki, slajdy, fotografie czarno-białe i kolorowe powinny być
opisane cyframi arabskimi i przesłane w osobnych plikach. Nie wolno umieszczać rycin i fotografii w plikach tekstowych. Ich opisy należy przesłać w osobnym pliku. Każda
fotografia i rycina powinna być zapisana jako JPG, TIFF lub EPS o rozdzielczości 300 DPI.
Wykresy powinny być zapisane w programie Microsoft Excel lub w wyżej wymienionych
formatach.
Tabele powinny być zapisane w programie Microsoft Word. Każda z nich powinna być
umieszczona na oddzielnej stronie, ponumerowana cyframi rzymskimi, a u góry opatrzona tytułem.
Przesłane materiały wraz z recenzją pozostają w dokumentacji redakcji.
Wydawca nabywa na zasadzie wyłączności ogół praw autorskich do wydrukowanych
prac (w tym prawo do wydawania drukiem, na nośnikach elektronicznych CD i innych oraz
w Internecie). Dopuszcza się natomiast drukowanie streszczeń bez zgody Wydawcy.
Autorzy prac otrzymują bezpłatnie egzemplarz czasopisma. Zespoły autorskie – nie
więcej niż 4.
Wydawca i redakcja nie ponoszą odpowiedzialności za treść reklam i ogłoszeń.
Czasopismo to jest przeznaczone tylko dla osób uprawnionych do wystawiania recept
oraz osób prowadzących obrót produktami leczniczymi w rozumieniu przepisów ustawy
z dnia 6 września 2001 r. – Prawo farmaceutyczne (Dz.U. Nr 126, poz. 1381, z późniejszymi zmianami i rozporządzeniami).
77
Wiadomości
Lekarskich
(4 wydania)
– 100 zł (w tym 5% VAT)
Prenumeratę można
zamówić :
■ Telefonicznie:
+48 22 858 92 53
■ Pocztą elektroniczną:
[email protected]
■ Opłacając zamówienie
na poczcie lub w banku,
podając dokładny adres, na
który ma być dostarczony
magazyn, oraz numer, od
którego rozpoczyna się
prenumerata.
Blue Sparks
Publishing Group sp. z o.o.,
ul. Stradomska 46,
04-619 Warszawa,
nr rachunku:
90 1160 2202 0000 0002 1944 1120
Zamówienie prenumeraty jest równoznaczne z otrzymaniem 5 punktów
edukacyjnych, niezbędnych w czteroletnim okresie rozliczeniowym
(zgodnie z Rozporządzeniem Ministra Zdrowia z dnia 6 października
2004 roku w sprawie sposobów dopełnienia obowiązku doskonalenia
zawodowego lekarzy).
Serwis dla chorych i ich bliskich
www.ulgawchemioterapii.pl
Nudności i wymioty związane z chemioterapią – tego boją się najbardziej pacjenci walczący z rakiem.
Zdarza się, że dolegliwości nie mijają przez wiele dni, stając się prawdziwym utrapieniem. Dlatego tak
ważna jest świadomość, jak zapobiegać tym objawom, jak przygotować się do chemioterapii, by stała
się jak najmniej traumatycznym przeżyciem. Na pomoc chorym przychodzi nowy serwis internetowy
www.ulgawchemioterapii.pl, gdzie chorzy i ich bliscy będą mogli znaleźć niezbędne informacje
dotyczące przygotowania się do chemioterapii.
Pacjenci cierpiący z powodu choroby nowotworowej boją się chemioterapii. Strach jest nieodłącznym
uczuciem towarzyszącym walce z rakiem – strach o życie, o zdrowie, o to, czy dam radę, o to, jak zniosę
chemię. Właśnie z powodu jej skutków ubocznych, pacjenci często odwlekają czas podania wlewów,
a przecież czas w chorobie nowotworowej gra bardzo istotną rolę – im szybsze wykrycie i leczenie, tym
większa szansa na pokonanie nowotworu.
Nudności i wymioty są potwornie wyczerpujące. W przebiegu chemioterapii doświadcza ich 70-80 %
chorych. Dlatego takie ważne jest to, by je skutecznie niwelować. Jeśli terapia jest lepiej tolerowana,
łatwiej wykrzesać w sobie motywację do walki z chorobą, a to podstawa sukcesu.

Numer 01/2013 do pobrania

Transkrypt

Podobne dokumenty

WcN_03_2015

Genetyka chorób przytarczyc