Genetyka chorób przytarczyc

Trudności diagnostyczne u pacjentów z zaburzeniami gospodarki wapniowofosforanowej
Nieprawidłowe namnażanie się komórek przytarczyc może mieć charakter adaptacyjny lub wynikać z ich pierwotnego
uszkodzenia. Najczęstszą postacią pierwotnej nadczynności przytarczyc (PNP) jest gruczolak czyli zmiana monoklonalna
wywodząca się z pojedynczej, zmutowanej komórki. Różnorodność obrazu klinicznego PNP może być spowodowana
charakterem mutacji. Niektóre z tych defektów genetycznych spotykane są w raku przytarczyc. Czy w tej sytuacji należy
poszukiwać metody badania, która pozwoli na przewidywanie przemiany nowotworowej w obrębie nadczynnego gruczołu?
Odmiennym zagadnieniem budzącym jeszcze większe kontrowersje jest rozpoznanie hiperplazji komórek przytarczyc. Jej
cechą jest występowanie wielu ognisk monoklonalnego rozplemu komórek głównych obejmującego jeden lub kilka
gruczołów. Choć zjawisko takie sugeruje występowanie mutacji germinalnej, to spotykane jest także we wtórnej i
trzeciorzędowej nadczynności przytarczyc. Podobnie jak w przypadku niektórych postaci pierwotnej nadczynności
przytarczyc, tu także obraz histopatologiczny może posiadać wspólne cechy z rakiem przytarczyc. Obserwacje te skłaniają do
postawienia pytań: Czy o przemianie złośliwej nie decyduje czas trwania niekontrolowanego namnażania się zmutowanych
komórek? Czy częstość występowania raka przytarczyc oceniania na 1-5% nie jest niedoszacowana? Czy rzeczywiście
możemy bezpiecznie obserwować łagodne postacie nadczynności przytarczyc?
Niedoczynność przytarczyc nie związana z ich mechanicznym uszkodzeniem jest rzadką chorobą o złożonej etiologii. Czy
warto wykonywać badanie genetyczne u takich chorych? Czy wynik takiego badania może wpłynąć na dalsze postępowanie
terapeutyczne?
KIEDY UZASADNIONE JEST WYKONANIE BADANIA GENETYCZNEGO U CHOREGO Z ZABURZENIAMI FUNKCJI
PRZYTARCZYC?
Część 1. Nadczynność przytarczyc.
1.1 Sporadyczny gruczolak przytarczyc.
Częstość występowania pierwotnej nadczynności przytarczyc (PNP) szacowane jest na około 2% w populacji kobiet
pomenopauzalnych. Najczęstszą postacią pierwotnej nadczynności przytarczyc jest gruczolak, czyli zmiana monoklonalna
wywodząca się z pojedynczej, zmutowanej komórki. Ponieważ charakterystyczną cechą nadczynności przytarczyc jest brak
supresji PTH mimo hiperkalcemii, chorobę tę zaczęto wiązać z zaburzeniami funkcji receptora wapniowego (zmniejszenia
się jego wrażliwości), a także defektem receptora dla witaminy D (VDR-ang. Vitamin D receptor). PTH stymuluje bowiem
syntezę aktywnej witaminy D, a powstały w ten sposób kalcytriol w warunkach fizjologicznych powinien silnie hamować nie
tylko wydzielanie PTH ale także proliferację komórek przytarczyc. Tymczasem zjawiska tego nie obserwuje się w tkance
gruczolaka. (1)
Kolejnym elementem wyróżniającym tkankę przytarczyc od tkanki gruczolaka przytarczyc jest jego zdolność do tworzenia
klonów pojedynczej, zmutowanej komórki. Proces ten przypomina zależny od onkogenów rozwój narządów w okresie
organogenezy. Analiza chromosomu 11q15 w komórkach gruczolaka pozwoliła na odkrycie genu cykliny D1, pełniącego
funkcję onkogenu (PRAD1 – ang. Parthyroid adenoma 1 – oncogene; onkogen gruczolaka przytarczyc typu 1). Cyklina D1
poprzez zależne od niej kinazy (Cdk4 i Cdk6), tworząc z nimi kompleksy (heterodimery), nasila fosforylację (tu inaktywację)
białka odpowiedzialnego za hamowanie namnażania się komórek guza (ang. tumor suppressor gene). Jest nim - nazwany na
pamiątkę miejsca wykrycia - białko retinoblastomy - RbP (ang. RbP - Retinoblastoma protein). Jego funkcja polega na
hamowaniu przejścia komórek z fazy G1 (spoczynkowej, podczas której przygotowywane są substraty i organella
komórkowe do syntezy DNA) do fazy S (w której zachodzi proces syntezy nici DNA poprzedzający podział komórki).
Podsumowując: Nadmiar cykliny D1 spowodowany mutacją lub rearanżacją kodującego ją genu inaktywuje białko Rb,
doprowadza do zakończenia fazy G1 i rozpoczęcia fazy S cyklu komórkowego. Podobne mechanizmy (aktywacji onkogenów)
zachodzą na chromosomach 16p i 19p w kolejnych 10% przypadków gruczolaków przytarczyc. (1)
Uszkodzeniem niezdefiniowanych jeszcze genów supresorowych, tłumaczy się występowanie gruczolaków przytarczyc u
osób z utratą heterozygotyczności (LOH – ang. Loss of heterozygosity) w obrębie chromosomu 11q13, w pobliżu genu
meniny. Utrata heterozygotyczności polega na uszkodzeniu jednego z alleli (matczynego lub ojcowskiego) i nieprawidłową
lub brak ekspresji genów zlokalizowanych w utraconym fragmencie chromosomu. Zjawisko takie zachodzi w około 35%
przypadków sporadycznych gruczolaków przytarczyc. Jedną z form LOH jest utrata jednej kopii genu meniny. Z
biologicznego punktu widzenia obraz odpowiada wtedy zespołowi MEN 1 ale ograniczonemu wyłącznie do jednego klonu
komórek tworzących gruczolak. Związek innych przypadków utraty heterozygotyczności (LOH) z gruczolakiem przytarczyc
sugeruje obecność genów supresorowych zlokalizowanych także na chromosomach: 11p, 1p, 1q, 6q, 9p, 15q (7)
Tabela 1.1.1
Mutacje stanowiące czynnik ryzyka rozwoju gruczolaka przytarczyc:
Mutacja
VDR – receptora witaminy D (zmniejszająca jego
wrażliwość na kalcytriol)
CaSR – mutacja receptora wapniowego (zmniejszająca
jego wrażliwość na jony wapnia)
PRAD1 – (szacowany udział w rozwoju gruczolaka
przytarczyc: 20-40%) mutacja genu (pełniącego funkcję
onkogenu) kodującego cyklinę D1. Prowadzi do jej
nadmiernej syntezy. Chromosom 11q15
Komentarz
Mutacja powoduje słabsze pobudzenie receptora witaminy
w obrębie przytarczyc, co sprzyja proliferacji komórek
gruczołu. Zaburzenia funkcji VDR rzadko spotykane są w
gruczolakach, natomiast wiązane są z predyspozycją do
przemiany złośliwej we wtórnej i trzeciorzędowej
nadczynności przytarczyc.
Mutacja powoduje słabsze hamowanie aktywności
wewnątrzydzielniczej komórek przytarczyc, co sprzyja ich
namnażaniu i powiększaniu się. Zaburzenia funkcji CASR
rzadko spotykane są w gruczolakach, natomiast podobnie
jak w przypadku VDR wiązane są z predyspozycją do
przemiany złośliwej we wtórnej i trzeciorzędowej
nadczynności przytarczyc. (A)
Mutacja genu cykliny D1 występuje w około 18%
przypadków gruczolaków przytarczyc. Jej nadmiar pobudza
przejście komórki z fazy stacjonarnej (G1) do fazy syntezy
DNA (S)
Tabela 1.1.1 ciąg dalszy
Mutacje stanowiące czynnik ryzyka rozwoju gruczolaka przytarczyc:
Mutacja
Cdk4 i Cdk6 hipotetyczna mutacja aktywująca genów
kodujących te enzymy (kinazy) dotychczas nie została
opisana.
LOH – (szacowany udział w rozwoju gruczolaka
przytarczyc: 25-40%) utrata heterozygotyczności polega na
skróceniu jednego z chromosomów i utracie jednego z
alleli. Chromosom 11q13 i inne. (3)
Mutacja genu meniny – (szacowany udział w rozwoju
gruczolaka przytarczyc: 20-35%) Chromosom 11q13 i inne.
(3,4)
Komentarz
Brak doniesień klinicznych
Uważa się, że LOH wiąże się z utratą genów hamujących
rozrost guzów. W przypadku białek z grupy hamujących
rozwój guza do prawidłowego ich funkcjonowania
potrzebne są oba allele.
W przypadku genu meniny wykazującej efekt
hamowaniach rozwoju guza do prawidłowego
funkcjonowania potrzebne są obie, prawidłowe kopie
alleli.
Tabela 1.1.2
Obraz kliniczny gruczolaków przytarczyc = klasyczna postać nadczynności przytarczyc. W tabeli zamieszczono
komentarze do zjawisk, które nakazują wzięcie pod uwagę nietypowego przebiegu choroby.
Cechy kliniczne
Komentarz
Hiperkalcemia i hipofosfatemia
Ważne jest współwystępowanie obu nieprawidłowości.
Normofosfatemia przy prawidłowym GFR może sugerować
złożony charakter nadczynności przytarczyc (zaburzenia
funkcji białek KLOTHO, fosfatoniny, kotransporterów
sodowo-fosforanowych). PTH jest bowiem silnym
czynnikiem nasilającym internalizację kotransporterów
sodowo-fosforanowych w cewkach proksymalnych nerek.
W ten sposób parathormon uniemożliwia odzyskiwanie
fosforanów z przesączu kłębuszkowego.
Hiperkalciuria
Niewystępowanie hiperkalciurii u osób z hiperkalcemią jest
bardzo nietypowe i nakazuje wzięcie pod uwagę zaburzeń
funkcji receptora wapniowego lub uszkodzenie nerek.
Istnieją doniesienia sugerujące zmniejszenie się ekspresji
genów dla receptora wapniowego pod wpływem
przewlekłych, bardzo wysokich poziomów PTH.
Inne objawy nadczynności przytarczyc są dobrze
udokumentowane
Uzasadnienie dla przeprowadzenia badań genetycznych
W przypadku klasycznej postaci nadczynności przytarczyc badanie genetyczne nie jest konieczne.
1.2 Hiperplazja komórek przytarczyc.
U podłoża około 20 procent przypadków nadczynności przytarczyc leży hiperplazja jej komórek. Cechą charakterystyczną
hiperplazji jest występowanie wielu ognisk monoklonalnego rozplemu komórek głównych obejmujące jeden lub kilka
gruczołów. Zjawisko takie sugeruje występowanie mutacji germinalnej, ale spotykane jest także we wtórnej i
trzeciorzędowej nadczynności przytarczyc. Nie zdefiniowano cech morfologicznych, które w sposób jednoznaczny
umożliwiłyby zróżnicowanie hiperplazji germinalnej (czyli związaną z mutacją wrodzoną) od hiperplazji wynikającej z
mechanizmów adaptacyjnych.
1.2.1 Mutacja genu Meniny (11q13.1)
Zespół MEN 1 jest chorobą autosomalną dominującą. U jej podłoża leży mutacja inaktywująca genu MEN1 kodującego
białko meninę na chromosomie 11 (11q13.1). Menina jest czynnikiem hamującym rozwój guza (ang. tumor suppressor) ale
pełni także wiele innych funkcji, do których należą: tworzenie cytoszkieletu, kontrola integralności chromatyny (interakcja z
deacytelazami i metylotransferazami histonów), interakcja z czynnikami regulującymi transkrypcję genów, czy obecnymi w
cytozolu białkami sygnałowymi. Znaczenie większości tych funkcji nie zostało określone. W ekspresji genu MEN 1
prawdopodobnie biorą jeszcze udział czynniki epigenetyczne (nie wynikające z uszkodzenia nici DNA), czego pośrednim
dowodem może być różny obraz kliniczny spotykany u chorych z tą samą mutacją. Częstość występowania zespołu to około
1 na 30000. Pierwsze objawy choroby mogą występować już w 9 roku życia, najczęściej choroba ujawnia się klinicznie w
piątej dekadzie życia ale opisywano przypadki jej wykrycia dopiero pod koniec siódmej dekady życia.(5)
Podsumowując. Niedobór meniny powoduje odblokowanie (brak hamowania) czynników odpowiedzialnych za stymulację
rozwoju guza.
Tabela 1.2.1
Cechy kliniczne zespołu MEN 1:
Cecha
Pierwotna nadczynność przytarczyc
Łagodna hiperkalcemia i umiarkowane podwyższenie
poziomu PTH
Guzy neuroendokrynne trzustki i dwunastnicy występują u
75% chorych z MEN 1:
Gastrinoma (>10%)
Insulinoma (10%)
Niewydzielające (<10%)
Inne (glukagonoma, somatostatuinoma, vipoma) – rzadkie
(*)
Guzy przysadki występują u około 40% chorych z MEN 1.
Wykazują największą rozpiętość czasu, w którym mogą się
ujawnić (od 5 roku życia do 9 dekady) oraz szybkość
wzrastania (85% to makrogruczolaki). Częściej niż
makrogruczolaki nie spowodowane mutacją genu meniny
naciekają okoliczne struktury.
Komentarz
Praktycznie niemożliwa do zróżnicowania klinicznie z
gruczolakiem przytarczyc. Może poprzedzać wystąpienie
pozostałych składowych zespołu nawet na 30 lat. Jest
najczęstszą endokrynopatią w MEN 1 i występuje u ponad
90 procent chorych. Cechą charakterystyczną jest
dysproporcja między umiarkowaną hiperkalcemią, a dużym
nasileniem zmian kostnych.
Podobnie jak w przypadku przytarczyc w obrębie trzustki i
dwunastnicy rozwijają się bardzo liczne gruczolaki
(hiperplazja). Cechami gastrinoma w MEN 1 są nie tylko
wieloogniskowość ale i mały rozmiar. Gastrinoma jest
czynnikiem ryzyka przedwczesnego zgonu (powikłania
krwotoczne). Leczenie radykalne jest trudne
(wieloogniskowość i nawrotowość), stąd kluczowe
znaczenie inhibitorów pompy protonowej w farmakoterpii.
Insulinoma z racji powodowanych przez ten typ guza
zaburzeń metabolicznych jest czynnikiem ryzyka
przedwczesnego zgonu i wymaga leczenia radykalnego.
Guzy niewydzielające oraz guzy rzadkie są czynnikami
ryzyka przedwczesnego zgonu z uwagi na wysokie ryzyko
ich zezłośliwienia.
Chociaż częstość występowania gruczolaków przysadki to
kolejno: prolaktinoma, guzy niewydzielające,
somatotropinoma i kortykotropinoma, to wśród tych zmian
obserwuje się postacie mieszane wydzielające różne
hormony.
Prolaktinoma w MEN 1 częściej (44%) wykazują oporność
na leczenie agonistami receptora dopaminergicznego.
1.2.2 Mutacja genu CDKN1B (12q13.1)
Zespołem MEN 4 określa się obecność endokrynopatii typowych dla zespołu MEN 1 jednak bez towarzyszącej mutacji genu
meniny. Dziedziczony jest autosomalnie dominująco. Odpowiada za około 3% przypadków zespołów, które fenotypowo
odpowiadają MEN 1, a nie wykazują zaburzeń funkcji meniny. Choroba wynika z uszkodzenia genu „zależnego od cykliny D1
inhibitora kinazy 1B” (ang. Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor 1B – CDKN1B), który należy do genów hamujących rozwój
guza (ang. Tumor Suppressor Gene). Koduje on białko p27, które jest inhibitorem kinaz, a konkretnie unieczynnia kompleks
cykliny A/E i zależnej od niej kinazy (CDK2). W efekcie dochodzi do zablokowania syntezy DNA i zatrzymania komórki w fazie
G1. Mutacja genu CDKN1B powoduje niedobór białka p27 w jądrze komórkowym i przejście komórki w fazę S.
Podobieństwo z zespołem MEN 1 nie jest przypadkowe. Menina w połączeniu z jedną z histonowych metylotransferaz
(KMT2A) reguluje ekspresję CDKN1B. Uszkodzenie genu MEN1 powoduje zaburzenia ekspresji genu CDKN1B. (4,5) i
niedobór białka p27 w jądrze komórkowym.
Tabela 1.2.2.1
Cechy kliniczne zespołu MEN 4:
Cecha
Pierwotna nadczynność przytarczyc
Komentarz
Występuje we wszystkich dotychczas opisanych
przypadkach zespołów MEN 4 ale jej obraz kliniczny jest
bardzo zróżnicowany.
Guzy neuroendokrynne trzustki i dwunastnicy
Mała ilość opisanych przypadków. Opisano występowanie
guzów neuroendokrynnych podobne jak w MEN 1
Guzy przysadki
Mała liczba opisów przypadków. Dotychczas zespołowi
MEN 4 towarzyszyły: kortykotropinoma, somatotropinoma
i guzy nieaktywne hormonalnie.
Wpływ meniny i regulowanego przez nią białka p27 na regulację cyklu komórkowego powoduje występowanie tendencji do
tworzenia łagodnych nowotworów w całym organizmie.
Tabela 1.2.2.2
Objawy towarzyszące zespołom: MEN 1 i MEN 4
Cecha
Gruczolaki nadnercza
Naczyniako-włókniaki w obrębie twarzy (88%) i
kolagenoma (72%)
Nieprawidłowa glikemia na czczo.
Komentarz
W większości (85%) przypadków są nieaktywne
hormonalnie. W 15% mogą być przyczyną ACTH
niezależnego zespołu Cushinga, zespołu Conna i bardzo
rzadko zespołu hiperandrogenizacji nadnerczowej.
Występowanie u chorego trzech lub więcej
naczyniakowłókniaków w obrębie skóry twarzy i jednej
zmiany o typie kolagenoma charakteryzuje się czułością
75% i swoistością 95% w odniesieniu do zespołów MEN 1 i
MEN 4
Występuje trzykrotnie częściej niż w populacji i może
przemawiać za guzami wydzielającymi hormony
uczestniczące w gospodarce węglowodanowej.
Uzasadnienie dla przeprowadzenia badań genetycznych
Wrodzony charakter zespołu MEN 1 wymusza potrzebę leczenia radykalnego. W odniesieniu do nadczynności
przytarczyc polega ono na usunięciu większości gruczołów i pozostawienie najmniejszego albo jego fragmentu,
przeszczepionego na mięsień pochyły szyi lub na mięsień przedramienia. Paratyreoidektomię należy poszerzyć o
usunięcie grasicy, która może w sobie zawierać komórki przytarczyc (20%!). Ten okaleczający zabieg, jeżeli jest
skuteczny, wikła się niedoczynnością przytarczyc, która nie tylko obniża jakość życia ale może spowodować jego
zagrożenie (6). Co gorsza, nadczynność przytarczyc w zespole MEN 1 charakteryzuje się bardzo wysoką nawrotowością w
ciągu 10 lat.
Decyzje terapeutyczne w odniesieniu do guzów neuroendokrynnych trzustki i dwunastnicy wymagają jednoznacznego
potwierdzenia mutacji genu MEN1 / MEN 4.
Występowanie guza przysadki wykazującego zdolność wydzielania kilku hormonów tropowych powinno skłaniać do
przeprowadzenia badania w kierunku zespołu MEN 1 / MEN 4.
1.3 Mutacja aktywująca onkogen RET (Zespół MEN 2A)
Ta dziedziczona autosomalnie dominująco choroba jest spowodowana mutacją aktywującą protoonkogenu RET (ang.
rearranged during transfection) na chromosomie 10q11.21. Koduje on przezbłonowy receptor kinazy tyrozynowej. Bardzo
duża wielkość genu jak i samego receptora powodują, że obraz kliniczny zmienia się w zależności od miejsca uszkodzenia.
Wszystkie mutacje prowadzą do nadmiernej aktywności receptora kinazy tyrozynowej albo poprzez zwiększenie jego
wrażliwości na ligandy albo zmianę konformacją prowadzącą do samoistnego pobudzenia lub pobudzenia allosterycznego
(przez nietypowy ligand-stymulator). Zespół MEN2A jako jedyny spośród trzech spowodowanych mutacją protonkogenu
RET (MEN2A, MEN2B, FMTC-ang. Familial medullary thyroid carcinooma) może przebiegać z nadczynnością przytarczyc.
Pojawia się ona u 25% chorych, najczęściej w czwartej dekadzie życia, ma charakter łagodny i wtórny do hiperplazji
gruczołu, czyli wieloogniskowej proliferacji. (8) Późne ujawnianie się nadczynności przytarczyc w zespole MEN2A, powoduje,
że najczęściej rozpoznawana jest ona w trakcie diagnostyki dużo wcześniej rozwijającego się raka rdzeniastego tarczycy.
Nadczynność przytarczyc wykazuje nawrotowość podobną do obserwowanej w MEN1, dlatego przy okazji tyreoidektomii
usuwa się gruczoły pozostawiając najmniejszą przytarczycę lub jej fragment. Z racji stosunkowo częstego występowania
przytarczyc w obrębie grasicy (sięgającego 20%), uzasadnione jest jednoczesne wykonanie tymektomii. Przed zabiegiem
należy bezwzględnie przeprowadzić leczenie guza chromochłonnego, którego szczyt klinicznego ujawnienia się w zespole
MEN2A przypada również na czwartą dekadę życia, ale który w formie utajonej może występować dużo wcześniej i
przyczynić się do zgonów śródoperacyjnych. (8)
Uzasadnienie dla przeprowadzenia badań genetycznych
Wykrycie raka rdzeniastego tarczycy uzasadnia wykonanie badania genetycznego w kierunku mutacji protoonkogenu
RET. Ma to kluczowe znaczenie nie tylko dla samego chorego ale i dla członków rodziny. Niewykrycie zespołu MEN2A
może spowodować zagrożenie dla życia podczas tyreoidektomii i paratyreoidektomii w razie ujawnienia się objawów
guza chromochłonnego. Niektóre mutacje wiążą się z występowaniem złośliwej postaci phaeochromocytoma, a niektóre
wiążą się ze zapowiadają większą agresją raka rdzeniastego tarczycy. Znaczenie kliniczne mutacji protoonkogenu RET
nakazuje wykonanie badania genetycznego u członków najbliższej rodziny.
(1) Falchetti A. DNA-based test: when and why to apply it to primary hyperparathyroidism clinical phenotypes. J Intern Med.
2009 Jul;266(1):69-83. doi: 10.1111/j.1365-2796.2009.02105.x.
(2) Carling T. Molecular pathology of parathyroid tumors. Trends Endocrinol Metab. 2001 Mar;12(2):53-8.
(3) Dwight T, Loss of heterozygosity in sporadic parathyroid tumours: involvement of chromosome 1 and the MEN1 gene
locus in 11q13. Clin Endocrinol (Oxf). 2000 Jul;53(1):85-92.
(4) Borsari S. Loss of p27 expression is associated with MEN1 gene mutations in sporadic parathyroid adenomas. Endocrine.
2016 Apr 2. PMID:27038812 DOI: 10.1007/s12020-016-0941-6
(5) Schernthaner-Reiter MH. MEN1, MEN4, and Carney Complex: Pathology and Molecular Genetics. Neuroendocrinology.
2016;103(1):18-31. doi: 10.1159/000371819. Epub 2015 Jan 9.
(6) Popow M, Kochanowski J, Krakowian M Coronary spasm secondary to hypocalcaemia and hypomagnesaemia. Kardiol
Pol. 2015;73(1):57. doi: 10.5603/KP.2015.0005.
(7) Tahara H. Parathyroid tumor suppressor on 1p: analysis of the p18 cyclin-dependent kinase inhibitor gene as a
candidate. J Bone Miner Res. 1997 Sep;12(9):1330-4.
(8) Walls GV. Multiple endocrine neoplasia (MEN) syndromes. Semin Pediatr Surg. 2014 Apr;23(2):96-101. doi:
10.1053/j.sempedsurg.2014.03.008. Epub 2014 Mar 15.
1.4 Mutacja genu CDC73
Gen ten CDC73 (jego równoważny skrót to HPRT2 – ang. hyperparathyroidism type 2) koduje białko parafibrominę, które
pełni funkcję białka hamującego rozwój guza (ang. tumor suppresor gene). Mutacje genu CDC73 prowadzą do rozwoju
trzech postaci nadczynności przytarczyc. Defekt jest dziedziczony autosomalnie dominująco.
Tabela 1.4.1
Postacie kliniczne mutacji genu CDC 73 – kliniczne kryteria rozpoznania:
Postać
Zespół HPT-JT (ang. Hyperparathyroidism-jaw tumor)
CDC73 zależna rodzinna, izolowana nadczynność
przytarczyc (FIHP - ang. CDC73 related familial isolated
hyperparathyroidism)
Rak przytarczyc w przebiegu mutacji CDC73. (CDC73related parathyroid carcinoma).
Komentarz
Podstawą do rozpoznania tej postaci choroby jest
występowanie pierwotnej nadczynności przytarczyc i
jednej lub więcej z poniższych chorób:

Kostniejący włókniak szczęki lub żuchwy

Zespół HPT-JT wśród najbliższych krewnych.
lub występowanie kostniejących włókniaków żuchwy lub
szczęki i zespół HPT-JT wśród najbliższych krewnych.
Podstawą do rozpoznania jest nadczynność przytarczyc w
przebiegu potwierdzonej mutacji germinalnej (wrodzonej)
genu CDC73 oraz występowanie nadczynności przytarczyc
bez zmian kostnych u członka najbliższej rodziny
Podstawą do rozpoznania jest występowanie raka
przytarczyc i wrodzonej, patogennej mutacji CDC73
Najczęstszym objawem u osób z mutacją CDC73 jest nadczynność przytarczyc (70%), która może występować już w wieku
młodzieńczym. Dominują postacie z zajęciem pojedynczego gruczołu. U około 15% tych chorych, zmiana w przytarczycy ma
charakter złośliwy.
Kostniejące i kostniwiejąco-kostniejące włókniaki w kościach żuchwy i / lub szczęki mogą być wykryte w badaniu fizykalnym
ale mogą też ujawniać się tylko w badaniu radiologicznym (z wyboru pantomogram). W większości mają charakter łagodny
ale mogą niszczyć przez ciągłość okoliczne struktury. W razie decyzji o leczeniu chirurgicznym zmian kostnych, należy
spodziewać się ich nawrotu.
Mutacja CDC73 wiąże się z rozwojem torbieli (często), potworniaków (rzadko) i guza Wilmsa (najrzadziej) w obrębie nerek.
Wymagają one regularnego monitorowania. Należy wykluczyć nakładanie się innych chorób prowadzących do powstawania
zmian w nerkach (von Hippel-Lindau syndrome-VHL, Autosomal dominant polycystic kidney disease – ADPKD, inne)
Występowanie zmian ogniskowych w obrębie macicy u kobiet z mutacją CDC73 wymaga ścisłego nadzoru ginekologicznego
z uwagi na potencjalne ryzyko procesu złośliwego. Zwiększone jest też ryzyko poronień.
Tabela 1.4.2
Postępowanie w HPT-JT:
Patologia
Nadczynność przytarczyc – paratyreoidektomiia, w
przypadku pojedynczej zmiany – minimalnie inwazyjna.
Guz żuchwy/szczęki
Zmiany w nerkach
Guzy macicy
Komentarz
Nie ma ustalonego optymalnego leczenia u osób z
nadczynnością przytarczyc i mutacją CDC73. Zabieg
minimalnie inwazyjny powinien być wykonany tak, aby nie
doszło do uszkodzenia torebki guza. Zmutowane komórki o
już podwyższonym potencjale proliferacyjnym mogą
intensywnie wszczepiać się w okoliczną tkankę łączną
prowadząc do rozwoju paratyreomatozy. W przypadku
braku zgody na leczenie operacyjne, należy rozważyć
leczenie kalcymimetykiem.
Decyzja o zabiegu zależy od lokalizacji zmiany i
wywoływanych przez nią objawów. Należy brać pod
uwagę, że w toku dalszego rozwoju mogą stać się
nieresekcyjne i w takim stadium nie ma ustalonego
postępowania leczniczego. Z drugiej strony należy brać
pod uwagę nawrotowość guzów i decyzję o leczeniu
operacyjnym podejmować po przeanalizowaniu wszystkich
zmiennych.
W przypadku łagodnie wyglądających torbieli można nie
podejmować działań chirurgicznych. Postępowanie
dobiera się indywidualnie. Wszystkie zmiany w nerkach
należy monitorować.
Nie ma ustalonego standardu postępowania, które ustala
się indywidualnie.
1.5 Rak przytarczyc
Rak przytarczyc jest chorobą, o której wiadomo niewiele. U jego podłoża leży częściowo znana predyspozycja genetyczna i
niejasny czynnik środowiskowy, którym teoretycznie mógłby być także czas trwania , choroby. Nowotwór rozwija się na
podłożu hiperplazji ale dotychczas nie udało się odkryć żadnych cech histologicznych, które byłyby pomocne w
przewidywaniu transformacji nowotworowej. Ponieważ raki przytarczyc opisywano we wtórnej i trzeciorzędowej
nadczynności przytarczyc, czyli chorobach nie związanych z predyspozycją genetyczną, pojawiła się hipoteza, w której
rzadkie występowanie raka przytarczyc miałoby wynikać z czasu trwania choroby. Nieujawnianie się raka wynikałoby wtedy
z wcześniej wykonanej resekcji gruczolaka (przed przemianą złośliwą) przy okazji leczenia objawowej nadczynności
przytarczyc. Pojawiło się więc pytanie: Jak długo można bezpiecznie czekać na paratyreoidektomię u chorych z
nadczynnością przytarczyc?
Tabela 1.5.1
Biologia molekularna w raku przytarczyc:
Czynnik
CASR (receptor wapniowy)
VDR (receptor witaminy D)
Szlak metaboliczny cykliny D1
Szlak metaboliczny Wnt/β-Catenin
Parafibromina
Metylacja genów supresorowych
Komentarz
Zmniejszenie ekspresji obu receptorów, sprzyja proliferacji
komórek przytarczyc, co sprzyja aktywacji szlaku cykliny D1.
Zmiany takie obserwowane są zarówno w gruczolakach jak i
rakach przytarczyc i nie mogą służyć do przewidywania
transformacji nowotworowej. W przypadku wtórnej i
trzeciorzędowej nadczynności przytarczyc zaburzenia
funkcji receptora wapniowego i receptora witaminy D
wynikają ze zmniejszenia ekspresji kodujących je genów ale
u ich podłoża leżą czynniki epigenetyczne.
Somatyczna (nabyta) mutacja aktywująca gen cykliny D1
jest obserwowana w 40% gruczolaków przytarczyc i 90%
raków przytarczyc. Mutacja wywołuje przejście komórki z
fazy G do fazy S (vide bene opis MEN1)
Jego nadmierne pobudzenie aktywuje szlak cyklny D1.
Aberracje prowadzące do nieprawidłowej aktywacji szlaku
Wnt/β-kateniny wykryto w rakach przytarczyc
towarzyszących zespołowi MEN1. Natomiast izolowana
mutacja genu meniny była rzadko spotykana w raku
przytarczyc.
Kodowana jest przez gen CDC73 (znany również jako
HRPT2). Należy do kluczowych związków oddziałujących na
kompleks polimerazy PAF1 (ang. polymerase associated
factor), co w połączeniu z regulacją procesów metylacji
genów, regulacji histonów i chromatyny decyduje o
apoptozie i namnażaniu komórek (2)
Metylacja jest epigenetycznym mechanizmem
wyciszającym geny. Jeżeli proces taki zachodzi w genach
supresorowych, sprzyja to transformacji nowotworowej. W
rakach przytarczyc potwierdzono metylację kilku takich
genów (A)
Resekcja raka przytarczyc z nieuszkodzoną torebką guza, z sąsiadującym płatem tarczycy oraz marginesem okolicznych
tkanek prowadzi do wyleczenia. Uszkodzenie torebki lub nieusunięcie nacieczonej tkanki powoduje tworzenie się
wszczepów komórek zdolnych do wydzielania (ektopowego) PTH. Zjawisko takie określone jako paratyreomatoza jest
niezwykle trudne do leczenia i najczęściej kończy się niepowodzeniem. Dlatego tak duże znaczenie ma określenie ryzyka
wystąpienia u chorego procesu złośliwego w przytarczycy jeszcze przed zabiegiem operacyjnym. Należy dodać, że nie ma
także jednoznacznie określonych histopatologicznych cech raka przytarczyc a kluczowym kryterium jest obecność nacieku
okolicznych tkanek.
Tabela 1.5.2 Cechy kliniczne wskazujące na podwyższone ryzyko raka przytarczyc.
Cecha
Młody wiek, w którym wystąpiła nadczynność przytarczyc.
Komentarz
Najmłodsza osoba, u której wykryto obecność raka
przytarczyc miała 20 lat, natomiast szczyt zachorowań
przypada na piątą dekadę życia.
Oznaczenia PTH mają trudną do określenia wartość
diagnostyczną u osób z wtórną i trzeciorzędową
nadczynnością przytarczyc, zwłaszcza w przebiegu
niewydolności nerek. 10% raków przytarczyc wydziela
niewielką ilość iPTH. W laboratoriach posiadających
możliwości oceny poziomu PTH testem drugiej generacji
(rozpoznającym fragment N końcowy i korpus cząsteczki
PTH) i trzeciej generacji (rozpoznającym tylko fragment N
końcowy cząsteczki PTH) możliwe jest wyliczenie wskaźnika
(ilorazu) wyniku PTH uzyskanego teście trzeciej generacji
przez wynik uzyskany w teście drugiej generacji. Wartość >1
sugeruje proces rozrostowy.
Wartości PTH trzykrotnie przewyższające normę
Kalcemia >3mmol/l (>12mg/dl)
Zaawansowane zmiany kostne
Obecność guzów żuchwy i szczęki daje podstawy do
rozpoznania mutacji CDC73, co stanowi 20% ryzyko rozwoju
raka przytarczyc. Także inne zaawansowane zmiany kostne
jak guzy brunatne (przy niewystępowaniu kwasicy, chorób
hematologicznych i niewydolności nerek) mogą sugerować
mutację CDC73
Duży twardy guz w obrębie szyi, chrypa
Obraz USG/MIBI-SPECT
Cechy złośliwości w badaniu usg to zwapnienia w obrębie
powiększonego gruczołu i cechy nacieku na okoliczne
tkanki. W MIBI mogą uwidocznić się zmiany metastatyczne.
Gruba torebka i heterogenna echogeniczność miąższu, to
obraz zmian łagodnych.
Nie tylko jest trudne do interpretacji ale i niemożliwe do
przeprowadzenia przed zabiegiem.
Badanie histopatologiczne
Tabela 1.5.3 Różnicowanie zmian histopatologicznych
MEN1/MEN 4
Niewydolność
nerek
Uprzednio
wykonana biopsja
Rak przytarczyc
Pasma tkanki
łącznej
+
+
+
+
Zwiększony indeks
mitotyczny >5/50
+
+
-
+
Olbrzymie jądra
komórkowe
Ogniska
martwicy
-
-
-
+
-
-
+
+
Brak ekspresji
parafibrominy w
guzie
Naciekanie
okolicznych tkanek i
angioinwazja
Kolorem pomarańczowym zaznaczono cechy jednoznacznie przemawiające za rozpoznaniem raka przytarczyc.
Kolorem fioletowym zaznaczono „The triad of malignancy” triadę objawów sugerujących proces złośliwy w
przytarczycy.
-
-
-
+
-
-
-
+
Tabela 1.5.4 Guzy brunatne żeber u osoby z mutacją germinalną CDC73
Tabela 1.5.5 Guzy brunatne w głowie kości ramiennej i kości piszczelowej u osoby z mutacją germinalną CDC73
Tabela 1.5.6 Dzwonowata budowa klatki piersiowej u osoby z licznymi złamaniami żeber wórnymi do przewlekłej
nadczynności przytarczyc w przebiegu raka gruczołu (somatyczna mutacja CDC 73)
Uzasadnienie dla przeprowadzenia badań genetycznych
UWAGA! Wykrycie mutacji CDC73 lub występowanie jakichkolwiek cech wskazujących na możliwość występowania u
chorego raka przytarczyc stanowi PRZECIWWSKAZANIE DO BIOPSJI zmiany podejrzewanej o nadmierną sekrecję PTH. Do
20% osób z patogenną mutacją CDC73 rozwinie raka przytarczyc, którego niewyleczenie we wczesnej fazie może stwarzać
zagrożenie dla życia. Nadczynność przytarczyc, która rozwija się u 70% chorych z mutacją CDC73 stwarza ryzyko dla ciąży
(zarówno dla matki jak i płodu). Mutacje patogenne i związane z nimi ryzyko przekazania potomstwu powinny być
omówione z członkami rodziny w ramach poradnictwa genetycznego.
(A) DUAN K. Parathyroid carcinoma: Diagnosis and Clinical Imlpications. Turk Patoloji Deg 2015, 31(Suppl):80-97. Doi:
10.5146/tjpath.2015.01316
(2) Newey PJ Parafibromin-functional insights. J Intern Med. 2009 Jul;266(1):84-98. doi: 10.1111/j.1365-2796.2009.02107.x.
Część 2. Niedoczynność przytarczyc.
Występowanie hipokalcemii mimo braku danych na operacyjne czy popromienne uszkodzenie przytarczyc nakazuje wzięcie
pod uwagę genetycznego tła zaburzeń. Defekt może dotyczyć nieprawidłowego rozwoju gruczołów lub ich czynnościowych
zaburzeń.
2.1. Nieprawidłowy rozwój przytarczyc.
Grzbietowe części trzeciej i czwartej kieszonki skrzelowej, między 5 a 12 tygodniem życia płodowego zaczynają wytwarzać
drobne, guzkowe formy tkankowe, które wkrótce indukują miejscowy rozwój kapilar i przekształcają się w struktury
tkankowe. Brzuszna część trzeciej kieszonki skrzelowej formuje się w grasicę, podczas gdy z grzbietowej części (skrzydełka)
powstają dolne przytarczyce. Następnie dochodzi do oddzielenia zawiązków od ściany gardła oraz wzajemnie od siebie i
migracji ich w kierunku szyi (przytarczyce) i śródpiersia (grasica). Przytarczyce górne powstają w 6 tygodniu życia płodowego
z grzbietowej części czwartej kieszonki skrzelowej i najczęściej są zlokalizowane na grzbietowej powierzchni tarczycy. Górne
przytarczyce rzadko ulegają ektopii. Dolne mogą podążyć za grasicą do śródpiersia lub pozostać wysoko w okolicy
rozwidlenia tętnic szyjnych. Większa niż cztery ilość przytarczyc wynika z nieprawidłowego podziału zawiązków.
2.1.1 Mutacja genu GCM2 (ang. glial cell missing-2 gene). Chromosom 6p24.2
Gen ten koduje czynnik transkrypcyjny w komórkach odpowiedzialnych za wydzielanie PTH i jest niezbędny dla
prawidłowego ich rozwoju w okresie embrionalnym, a także dla prawidłowego funkcjonowania dojrzałych przytarczyc. Nie
są znane wszystkie geny docelowe dla GCM2. Jednym z poznanych jest gen kodujący receptor wapniowy. Właśnie
obecnością GCM2 w komórkach przytarczyc tłumaczy się największą wśród wszystkich tkanek ekspresję receptora
wapniowego w tych gruczołach. (2)
Kryteria rozpoznania zespołu chorobowego wtórnego do mutacji genu GCM2.

Izolowana niedoczynność przytarczyc
Mutacje tego genu mogą mieć charakter recesywny jak i dominujący. Obraz kliniczny zależy od stopnia niedoboru PTH.
Wspomniana mutacja wchodzi w skład grupy chorób określanych jako Izolowana Rodzinna Hipokalcemia (FIH). Jest to
rzadka choroba.
Tabela 2.1.1
Cechy kliniczne zespołu:
Cecha
Hipokalcemia
Komentarz
Objawowa lub bezobjawowa mimo bardzo niskich
poziomów wapnia. Najczęściej wykrywana w dzieciństwie
ale opisywano wykrycie choroby w wieku dorosłym.
Bardzo niski poziom, aż do nieoznaczalnego.
Zależna od stopnia niedoboru PTH
PTH
Hiperfosfatemia
Uzasadnienie dla przeprowadzenia badań genetycznych
Wykrycie mutacji GCM2 w badaniu genetycznym pozwala na ocenę ryzyka dziedziczenia oraz przemawia przeciwko
okresowym zaostrzeniom. Może mieć kluczowe znaczenie w diagnostyce hipokalcemii u dzieci (zwłaszcza różnicowanie z
mutacją genu AIRE). Nie wiąże się z uszkodzeniem innych narządów wydzielania wewnętrznego. Rokowanie zależy od
stopnia uszkodzenia przytarczyc i prowadzonego leczenia.
1
(1) Bowl MR . Identification and characterization of novel parathyroid-specific transcription factor Glial Cells Missing
Homolog B (GCMB) mutations in eight families with autosomal recessive hypoparathyroidism. Hum Mol Genet. 2010 May
15;19(10):2028-38. doi: 10.1093/hmg/ddq084. Epub 2010 Feb 27.
1
(2) Mizobuchi M Calcium-sensing receptor expression is regulated by glial cells missing-2 in human parathyroid cells. J Bone
Miner Res. 2009 Jul;24(7):1173-9. doi: 10.1359/jbmr.090211.
2.1.2 Delecja 10p13-14. Zespół HDR (ang. Hypoparathyroidism, nerve Deafness, Renal dysplasia = Niedoczynność
przytarczyc, niedosłuch centralny i dysplazja nerek) zwana także zespołem Barakat`a.
Kryteria rozpoznania zespołu HDR
Spełnione powinny być trzy z czterech wymienionych) (3)

Niedoczynność przytarczyc

Niedosłuch sensoryczny (uszkodzenie ucha wewnętrznego)

Niedosłuch sensoryczny u członków rodziny

Uszkodzenie nerek
Choroba ta wiązana jest z mutacją genu GATA 3 kodującego regulujący czynnik transkrypcyjny aktywujący promotor
transkrypcji genu GCM2 odpowiedzialnego za embrionalny rozwój czwartej kieszonki skrzelowej (niedoczynność
przytarczyc). Produkt genu GATA 3 aktywuje także promotor transkrypcji genów uczestniczących w rozwoju nerek i grasicy
(GCM1). Ekspresję genu GATA 3 stwierdza się w centralnym układzie nerwowym i narządzie słuchu. W grasicy odgrywa
kluczową rolę w różnicowaniu limfocytów z komórek progenitorowych do limfocytów T i NK oraz hamuje powstawanie
limfocytów B. Moduluje także odpowiedź immunologiczną w limfocytach Th2 (nadekspresja GATA 3 może prowadzić do
rozwoju białaczki). (1) W uchu środkowym GATA 3 aktywuje transkrypcję genu osteoprotegeryny (OPG) białka regulującego
nie tylko przebudowę kości (jest receptorem wabikowym dla RANKL) ale także rozwój zwojów spiralnych ucha
wewnętrznego. To właśnie z niedoborem osteoprotegeryny wtórnym do niedoboru GATA 3 wiązane są zaburzenia słuchu:
sensoryczne – niedorozwój neuronów zwojów spiralnych i przewodzeniowe – hipoplazja kosteczek słuchowych. (4)
Tabela 2.1.2a
Cechy kliniczne zespołu:
Cecha
Hipokalcemia
PTH
Niedosłuch sensoryczny
Nieprawidłowa budowa nerek
Komentarz
objawowa lub bezobjawowa mimo bardzo niskich
poziomów wapnia
niski lub nieadekwatnie niski do hipokalcemii
Zasadniczo obustronny. Nasilenie umiarkowane lub
znaczne. Obserwowane od urodzenia. Możliwy
niedorozwój kosteczek słuchowych, wtedy złożony
charakter niedosłuchu: sensoryczno-przewodzeniowy.
Cecha o zmiennej penetracji i bardzo dużej różnorodności:
może nie występować, lub objawiać się pod postacią
hipoplazji, aplazji, nieprawidłowej budowy nerek
(dysplazji), refluksu pęcherzowo-moczowodowego, wad
budowy miedniczek nerkowych ale i dystalnej kwasicy
cewkowej, proteinurii i nefrokalcynozy
Tabela 2.1.2b
Objawy towarzyszące zespołowi HDR ale o nieudowodnionym bezpośrednim związku z konkretną mutacją GATA 3
Cecha
Komentarz
Zwapnienia jąder podstawy mózgu
Mogą być obecne nawet wśród chorych bez przewlekłej
hiperfosfatemii. Wykrywane są najczęściej w trakcie
diagnostyki ataksji móżdżkowej i objawów
pozapiramidowych, które występują jako powikłanie
tworzenia się złogów fosforanowo-wapniowych w tkance
mózgowej. Możliwy jest związek tej nieprawidłowości z
jednoczesnym występowaniem innego defektu na podłożu
genetycznym uszkadzającym jeden z kotransporterów
odpowiedzialnych za wydalanie fosforanów (np. PIT1)
Hiperteloryzm, Głębokie osadzenie uszu, Opadanie powiek
Opisywane u pojedynczych chorych z HDR
Skolioza, lejkowata klatka piersiowa
Opisywane u pojedynczych chorych z HDR – możliwy
związek z zaburzeniami ekspresji OPG (osteoprotegeryny)
Uzasadnienie dla przeprowadzenia badań genetycznych
Wykrycie mutacji GATA 3 w badaniu genetycznym pozwala na ocenę ryzyka dziedziczenia, a także przewidzieć ciężkość
przebiegu choroby. Mutacja nie wiąże się z uszkodzeniem innych narządów wydzielania wewnętrznego. Rokowanie zależy
od towarzyszących chorób. Badanie genetyczne jest bardzo ważnym elementem diagnostyki różnicowej idiopatycznej
niedoczynności przytarczyc – tylko 62% chorych spełnia trzy kryteria zespołu. U 28.6% chorych występują tylko
niedoczynność przytarczyc i niedosłuch. U 2.6% nie występuje niedoczynność przytarczyc, a zmiany w nerkach są
niespecyficzne.
GATA 3 to członek rodziny czynników transkrypcyjnych wiążących się fragmentem nici DNA o sekwencji GATA
(A/TGATAA/G)
.
(1) Block DH GATA transcription factors as tissue-specific master regulators for induced responses. Worm. 2015 Nov
30;4(4):e1118607. doi: 10.1080/21624054.2015.1118607.
(2) Tindemans I . GATA-3 function in innate and adaptive immunity. Immunity. 2014 Aug 21;41(2):191-206. doi:
10.1016/j.immuni.2014.06.006.
(3) Nanba K . A novel GATA3 nonsense mutation in a newly diagnosed adult patient of hypoparathyroidism, deafness, and
renal dysplasia (HDR) syndrome. Endocr Pract. 2013 Jan-Feb;19(1):e17-20. doi: 10.4158/EP12186.CR.
(4) Kao SY. Transactivation of human osteoprotegerin promoter by GATA-3. Sci Rep. 2015 Jul 28;5:12479. doi:
10.1038/srep12479.
2.1.3 Delecja 22q11
Jest to najczęściej występująca wada genetyczna, której częstość występowania określa się na 1 na 2000 żywych urodzeń.
Wiąże się z nią nieprawidłowy rozwój trzeciej i czwartej kieszonki skrzelowej i powiązanych z nimi struktur, do których
należą: grasica, przytarczyce oraz przednia część serca. Nie jest znany czynnik wiążący delecję 22q11 z zaburzeniami
psychiatrycznymi. Dziedziczenie jest autosomalne dominujące. Wada powoduje skrócenie średniej przeżycia do 41.5 lat
(18.1-68.8). (1)
2.1.3.1 Mikro delecje 22q11.2 mogą dawać skąpe objawy chorobowe jak wspomniana łagodna niedoczynność przytarczyc,
zaburzenia odporności, predyspozycja do chorób psychiatrycznych, zwłaszcza do schizofrenii, w której omawiana wada
genetyczna stanowi jeden z czynników etiologicznych. Co ważne, hipokalcemia u chorych ze schizofrenią może być
niezależnym czynnikiem pogarszającym stan psychiczny. Także afektywna choroba dwubiegunowa może wynikać z delecji
22q11 i podobnie jak w schizofrenii objawy związane z hipokalcemią mogą zaostrzać przebieg choroby. Skąpoobjawowy
przebieg niedoczynności przytarczyc, może być przyczyną wykrycia choroby w wieku dorosłym.
Tabela 2.1.3.1
Cechy kliniczne zespołu:
Cecha
Hipokalcemia
PTH
Schizofrenia
Zaburzenia lękowe
Obniżenie sprawności intelektualnej
Drgawki
Komentarz
objawowa lub bezobjawowa, może być łagodna lub głęboka
oraz występować tylko okresowo. Hipokalcemia może
zaostrzać przebieg zaburzeń psychicznych oraz obniża próg
padaczkowy
niski lub nieadekwatnie niski do hipokalcemii . Dysproporcja
między poziomem wapnia, a poziomem PTH może być
słabo widoczna lub niestała.
Rozwija ją co czwarty chory z delecją 22q11.2. Objawy
najczęściej pojawiają się w wieku dorosłym. Ryzyko
wystąpienia schizofrenii u osoby z omawianą wadą
genetyczną jest dwudziestokrotnie wyższe niż w populacji
osób bez wady.
Objawy mogą rozwinąć się zarówno w dzieciństwie jak i w
wieku dorosłym pod wpływem czynników środowiskowych
Większość chorych z delecją 22q11.2 ma wskaźnik IQ około
80% ale u około 1/3 IQ waha się w granicach 65%
Ryzyko rozwoju padaczki określone jest na 7%, natomiast
idiopatyczne napady drgawkowe zdarzają się w ciągu życia
dużo częściej. Uważa się, że są one spowodowane
epizodami hipokalcemii zjonizowanej, która obniża próg
drgawkowy (równoważnik tężyczki). Ustępują po
uzupełnieniu niedoborów wapnia. Inne przyczyny drgawek
w delecji 22q11 nie związane z hipokalcemią to: gorączka,
niedokrwienie OUN, hipoksja, niektóre leki w tym
antypsychotyczne. Padaczka w tym zespole może
przebiegać pod postacią „napadów małych”.
2.1.3.2 Zespół DiGeorge`a (wariant delecji 22q11) może objawić się izolowanym uszkodzeniem serca. Objawy kliniczne tej
wady pojawiają się w niemowlęctwie.
Tabela 2.1.3.2
Cechy kliniczne zespołu:
Cecha
Hipokalcemia
PTH
Wady serca
Komentarz
Występuje u większości chorych. Może być objawowa lub
bezobjawowa, łagodna, ciężka i głęboka. Wiązana jest z
niedoborem PTH i hipomagnezemią.
Niski lub nieadekwatnie niski do hipokalcemii poziom PTH
jest związany z nieprawidłowym rozwojem przytarczyc.
Hipomagnezemia towarzysząca zespołowi nie jest
wyjaśniona (zaburzenia transportu pracellularnego w pętli
Henlego związanego z niedoborem PTH?) i pogłębia deficyt
PTH.
Częstość ich występowania określa się na 40% chorych z
delecją 22q11.2. Mogą ujawnić się dopiero w wieku
dorosłym (poszerzenie aorty) ale najczęstsze wady
obejmują pnie tętnicze. Są to: tetralogia Falota, wspólne
lub nieprawidłowe odejście pni tętniczych, zwężenie aorty,
zwężenia pnia płucnego i inne.
Tabela 2.1.3.2 ciąg dalszy
Cechy kliniczne zespołu:
Cecha
VCF (ang. Velo Cardio Facial Syndrome – zespół
podniebienno-sercowo-twarzowy
Obniżenie odporności immunologicznej
Komentarz
oprócz wyżej wymienionych wad stożka serca i pni
tętniczych dołączają się zaburzenia rozwoju twarzoczaszki.
Należą do nich: dyskretne cechy dyzmorfii, rozszczep
podniebienia, nieprawidłowa mięśniówka gardła, która
może powodować nosowy tembr głosu.
Klasyczna postać zespołu DiGeorge`a przebiega z aplazją
lub hipoplazją grasicy. Ta postać choroby spotykana jest
rzadko. Częściej spotykane są zaburzenia odporności i
nieskuteczność szczepień ochronnych.
Uzasadnienie dla przeprowadzenia badań genetycznych
Delecja 22q11 to bardzo częsta wada o zróżnicowanym przebiegu klinicznym. Badanie genetyczne pozwoli na określenie
przyczyny choroby oraz ryzyka jej dziedziczenia. Wada nie przemawia za uszkodzeniem innych narządów wydzielania
wewnętrznego. Hipokalcemia, która może mieć niestały charakter poddaje się leczeniu objawowemu. Dążenie do
stabilnego, prawidłowego poziomu zwłaszcza wapnia zjonizowanego odgrywa kluczową rolę w zaburzeniach
psychiatrycznych. Hipokalcemia zwiększa ryzyko napadów padaczkowych oraz może zaostrzać objawy lękowe i pogarszać
przebieg schizofrenii. Wykrycie wady stanowi wskazanie do stałej suplementacji witaminy D, wapnia i magnezu.
Hipokalcemia u noworodków – mając na uwadze częstość występowania delecji 22q11 – jest wskazaniem do badania
genetycznego, a jeżeli jest ono niedostępne, do poszukiwania pozostałych składowych zespołu. Wykrycie delecji 22q11.2
jest wskazaniem do rozważenia antykoncepcji. Wada zwiększa ryzyko zgonów wewnątrzmacicznych i nakazuje nadzór
lekarski nad noworodkami w aspekcie omawianych składowych zespołu DiGeorge`a. Ryzyko dziedziczenia wady u
potomstwa to 50% jednak fenotyp może być inny niż u chorego rodzica.
(1) Fung WL. Practical guidelines for managing adults with 22q11.2 deletion syndrome. Genet Med. 2015 Aug;17(8):599609. doi: 10.1038/gim.2014.175. Epub 2015 Jan 8.
2.1.4.1 Zespół Kenny-Caffey`a typu 1 określany także jako Zespół HRD (Hypoparathyroidism – retardation – dysmorphism)
lub Zespół Sanjada-Sakati wynika z dziedziczonej autosomalnie recesywnie mutacji genu TBCE zlokalizowanego na
chromosomie 1q42.3
Gen TBCE (tubulin specific chaperone E) koduje białko ochronne (chaperone E) zapobiegające rozkładowi mikrotubul (α
tubuliny) oraz wspomagające tworzenie heterodimerów złożonych z tubulin α i β.(1) Mikrotubule są kluczowe dla tworzenia
cytoszkieletu, migracji i podziału komórek oraz lokowania organelli komórkowych w obrębie cytoplazmy. Uważa się, że
wady prowadzące do całkowitego niedoboru białek ochronnych lub uszkodzenia mikrotubul są letalne na bardzo wczesnym
poziomie embriogenezy i dlatego niespotykane. W omawianym zespole białko ochronne (chaperone E) może pełnić funkcje
dodatkowe, ważnie tylko dla objętych chorobą narządów, stąd jego niewielki niedobór powoduje poniższe objawy kliniczne.
(2)
Tabela 2.1.4.1a
Cechy kliniczne zespołu:
Cecha
Aplazja przytarczyc (brak gruczołów)
Małogłowie, upośledzenie umysłowe, zaburzenia
neurodegeneracyjne, padaczka.
Malformacje w obrębie oczu
Dyzmorfizm
Komentarz
Hipokalcemia i hiperfosfatemia wynikająca z ciężkiego
niedoboru PTH. Jak wspomniano wcześniej, istnieją
podejrzenia, że α tubulina jest szczególnie istotna dla
rozwoju przytarczyc lub TBCE pełni w tym narządzie inne niż
ochronna funkcje.
Wiązane jest z degeneracją nerwów wtórną do uszkodzenia
α tubuliny, niezbędnej dla migracji neuronów, lizosomów i
neurotransmiterów.
Tabela 2.1.4.1b
Objawy towarzyszące zespołowi HRD ale o trudnym do ustalenia związku z mutacją
Cecha
Mikropenis i wnętrostwo
Zespół hipowentylacji
Predyspozycja do zakażeń i stwardnienie kości
Komentarz
Prawdopodobnie α tubulina odgrywa rolę w kształtowaniu
się narządów moczowo-płciowych
Wiązany jest z degeneracją nerwów wtórną do niedoboru α
tubuliny.
Obecność tych dwóch elementów choroby odróżnia zespół
Sanjada-Sakati od Kenny`ego-Caffey`a typu 1, mimo, że u
podłoża choroby leży ta sama wada genetyczna.
Uzasadnienie dla przeprowadzenia badań genetycznych
Objawy niedoczynności przytarczyc ujawniają się bardzo wcześnie i z racji współwystępującego dyzmorfizmu mogą być
trudne do zróżnicowania z delecją 22q11 czy nawet GATA 3. HRD nie rokuje powrotu funkcji przytarczyc. Należy
spodziewać się neurologicznych chorób degeneracyjnych.
(1) Parvari R. Mutation of TBCE causes hypoparathyroidism-retardation-dysmorphism and autosomal recessive KennyCaffey syndrome. Nat Genet. 2002 Nov;32(3):448-52. Epub 2002 Oct 21.
(2) Parvari R. Parathyroid development and the role of tubulin chaperone E. Horm Res. 2007;67(1):12-21. Epub 2006 Sep
27.
2.1.4.2 Zespół Kenny`ego-Caffey`a typu 2 wynika z heterozygotycznej mutacji genu FAM111A zlokalizowanego w obrębie
11q12.1. Dziedziczenie autosomalne dominujące.
Gen FAM111A odpowiedzialny za syntezę białka o tej samej nazwie, został wykryty przypadkowo podczas badania
mechanizmów raplikacji wirusów w zainfekowanych komórkach. FAM111A uniemożliwiało namnażanie się wirusa.
Podstawowa funkcja genu FAM111A nie została ustalona, dlatego mechanizmy które prowadzą do rozwoju objawów
zespołu Kenny`ego-Caffe`a typu 2 nie są znane. Ciężka, letalna postać zespołu określana jest mianem Osteocraniostenosic
Syndrome (OCS)
Tabela 2.1.4.2a
Cechy kliniczne zespołu:
Cecha
Hipokalcemia, hiperfosfatemia i obniżony lub
nieadekwatny do hipokalcemii poziom PTH.
Opóźnione zarastanie ciemiączka, zmniejszone uwapnienie
kości czaszki, karłowatość, ścieńczenie warstwy korowej
kości beleczkowej, zmniejszenie objętości jamy szpikowej
Komentarz
Wynika z niedoczynności przytarczyc. Może być bardzo
ciężka i opisywane były przypadki zgonu dzieci w jej
przebiegu. (1) Łagodne postacie hipokalcemii mogą być
wykryte w dorosłości. (3)
Wśród chorych z zaznaczoną karłowatością i
wspomnianymi zmianami kostnymi, prawie zawsze
obserwowano obniżone (a czasem nieoznaczalne) poziomy
PTH oraz objawową hipokalcemię. Kości są bardzo cienkie
(kosztem jamy szpikowej) ale mają podwyższoną gęstość.
Tabela 2.1.4.2b
Objawy towarzyszące zespołowi Kenny`ego-Caffey`a ale o trudnym do ustalenia związku z mutacją
Cecha
zaburzenia płodności związane ze zmniejszeniem objętości
jąder
nadwzroczność,
zaburzenia odporności, neutropenia
Hipoplazja paznokci
Brak śledziony (4)
Komentarz
Możliwy związek ze zmniejszeniem objętości jam
szpikowych.
Uzasadnienie dla przeprowadzenia badań genetycznych
Objawy niedoczynności przytarczyc mogą ujawnić się bardzo wcześnie i przebiegać dynamicznie lub dopiero w wieku
dorosłym. Dodatkowo, z racji współwystępującego zaburzeń kostnych mogą być trudne do zróżnicowania z delecją 22q11,
GATA 3 i HRD. Choroba nie rokuje powrotu funkcji przytarczyc. Nie należy spodziewać się zajęcia innych gruczołów
wydzielania wewnętrznego.
1
(1) Franceschini P . Kenny-Caffey syndrome in two sibs born to consanguineous parents: evidence for an autosomal
recessive variant. Am J Med Genet. 1992 Jan 1;42(1):112-6.
(2) Fanconi S. Kenny syndrome: evidence for idiopathic hypoparathyroidism in two patients and for abnormal parathyroid
hormone in one J Pediatr. 1986 Sep;109(3):469-75.
(3) Bergada I. Kenny syndrome: description of additional abnormalities and molecular studies. Hum Genet. 1988
Sep;80(1):39-42.
(4) Unger S. FAM111A mutations result in hypoparathyroidism and impaired skeletal development. Am J Hum Genet. 2013
Jun 6;92(6):990-5. doi: 10.1016/j.ajhg.2013.04.020. Epub 2013 May 16.
2.2. Niedoczynność przytarczyc związana z odpowiedzią skierowaną przeciwko komórkom przytarczyc
Jest to jedna z ważniejszych, dziedziczonych autosomalnie recesywnie przyczyn idiopatycznej niedoczynności przytarczyc. U
jej podłoża znajdują się przeciwciała skierowane przeciwko przytarczycom. Ich obecność doprowadza do zanikania (atrofii)
gruczołów i ich niewydolności wewnątrzwydzielniczej. Uszkodzenie przytarczyc najczęściej stanowi składową
autoimmunologicznych zespołów wielogruczołowych (APS ang. Autoimmune polyendocrine syndromes). Rzadziej jest to
choroba ograniczona wyłącznie do przytarczyc. W przypadku autoimmunologicznych zespołów wielogruczołowych (APS)
niedoczynność przytarczyc jest najbardziej charakterystyczna dla typu 1 (APS 1). Spowodowany jest on mutacją genu AIRE
(ang. AutoImmune REgulator gene) zlokalizowanego na 21 chromosomie (21q22.3). Gen ten koduje białko AIRE-1
występujące w jądrze komórkowym z możliwością jego translokowania w obrębie cytoplazmy. W grasicy białko AIRE-1 jest
niezbędne do prezentacji autoantygenów na powierzchni komórek nabłonkowych (mTEC – ang. Thymic epithelial cel).
Dlatego przy niedoborze białka AIRE1 immunoreaktywne limfocyty T wykazujące powinowactwo do autoantygenów, nie są
rozpoznawane i nie są eliminowane z krążenia. Drugi „krąg zabezpieczeń” znajduje się w śledzionie i węzłach chłonnych
(eTAC – ang. Extrathymic Aire-expresing cells) gdzie również mogą być prezentowane autoantygeny i zachodzi usuwane z
krążenia autoimmunoreaktywnych limfocytów T. Tak się jednak nie dzieje, ponieważ podobnie jak w grasicy, także w tych
komórkach prezentacja autoantygenów zachodzi wyłącznie w obecności białka AIRE-1 (3). Mutacje prowadzące do utraty
lub dysfunkcji białka AIRE1 prowadzą do rozwoju bardzo charakterystycznych objawów klinicznych. (5)
Tabela 2.2.1 Podział na podtypy zespołów APS w których może występować niedoczynność przytarczyc
Typ zespołu APS →
↓ Objaw
APS 1
APS 3
APS 4
Niedoczynność
przytarczyc
Niedoczynność kory
nadnerczy
Autoimmunologiczna
niedoczynność tarczycy
Inne choroby z
autoagresji
TAK
TAK
NIE
TAK
TAK
TAK
TAK
TAK
TAK
NIE
NIE
TAK
Tabela 2.2.1
Cechy kliniczne zespołu APS1:
Objaw
Kandydoza
Niedoczynność przytarczyc
Choroba Addisona (pierwotna autoimmunologiczna
niedoczynność kory nadnerczy)
Inne składowe zespołu
Komentarz
Jest kluczowym objawem w diagnostyce różnicowej
zespołów APS, gdyż występuje tylko w APS1. Przyczyną
choroby obejmującej skórę, paznokcie i wszystkie błony
śluzowe są przeciwciała skierowane przeciwko
interleukinom: IL-17F i IL22. Cytokiny te odgrywają
kluczową rolę w zakażeniach Candia albicans stąd rozwój
infekcji tym patogenem przy ich niedoborze.
Rozwija się najczęściej przed 10 rokiem życia ale zdarza się,
że objawy pojawiają się w wieku około 20 lat. Przyczynę
choroby upatruje się w obecności co najmniej dwóch
typów przeciwciał: skierowanych przeciwko NALP5 (ang.
NACHT leucine-rich-repeat protein 5) który jest białkiem
strukturalnym obecnym na powierzchni komórek
głównych przytarczyc (3) oraz skierowanych przeciwko
receptorowi wapniowemu (CASR ang. Calcium sensing
receptor). Jak wspomniano wcześniej, przeciwciała te
prowadzą do atrofii przytarczyc. Postuluje się agonistyczne
działanie przeciwciał w odniesieniu receptora wapniowego
i destrukcyjne w odniesieniu do NALP-5
Jest to druga pod względem częstości występowania
składowa zespołu APS 1. Przeciwciała skierowane są
przeciwko 17 hydroskylazie (P450c17) oraz 21
hydroskylazie (P450c21). Najczęściej (~80%) obserwuje się
jednoczesne występowanie niedoczynności
mineralokortykoidowej i glikokortykoidowej. U
niewielkiego odsetka chorych na początku rozwija się
niedoczynność mineralokortykoidowa, a później dołącza
glikokortykoidowa.
Ich występowanie zależy od typu mutacji: Bronchitis
obliterans (KCNR6), Zaburzenia wchłaniania (TPH, HDC),
AIH = autoimmunologiczne zapalenie wątroby (LKM-1, bez
przeciwciał przeciw mięśniom gładkim typowych dla AIH
nie związanego z mutacją genu AIRE)
Chociaż z klinicznego punktu widzenia rozpoznanie APS 1 może być ustalone na podstawie stwierdzenia triady: 1)
Niedoczynności przytarczyc, 2) kandydozy, 3) Choroby Addisona oraz dwóch z następujących objawów towarzyszących:
cukrzycy typu 1, pierwotnego hipogonadyzmu, autoimmunologicznego zapalenia wątroby, łysienia plackowatego i
bielactwa; istnieją postacie choroby, w których mimo obecnej mutacji genu AIRE wspomniane kryteria nie zostają
spełnione. Znanych jest bowiem ponad 50 mutacji genu AIRE oraz wiele jego polimorfizmów. Niektóre z nich związane są z
geograficznym regionem występowania choroby i różnią się obrazem klinicznym (3, 6)
Tabela 2.2.3. Wyrażona z procentach częstość występowania objawów w zależności o typu mutacji.
Mutacja →
↓ Objaw
Niedoczynność
przytarczyc
Niedoczynność kory
nadnerczy
Kandydoza błon
śluzowych
Autoimmunologiczne
zapalenie wątroby
Łysienie
plackowate
Bielactwo
c.796C>T
c.967-979del13
c.254A>G
c.415>T
Centr. i Płn. Europa,
tzw. „Fińska”
„Norweskoangielskoamerykańska”
„Irańska”
„Sardyńska”
79
82
96
93
72
68
22
73
100
79
17
83
12
3
?
20
29
41
13
37
13
20
?
12
Cukrzyca typu 1
12
9
4
2.5
Autoimmunologiczne
zapalenie rogówki
35
9
?
?
Uzasadnienie dla przeprowadzenia badań genetycznych
Potwierdzenie mutacji genu AIRE stanowi element złotego standardu. Związane jest to ze zmiennym obrazem klinicznym
(w tabeli przedstawiono częstość występowania składowych w zależności od typu mutacji) oraz ustaleniem rokowania
(średni czas przeżycia u chorych z APS 1 wynosi 34 lata, a przyczyną zgonu są powikłania grzybicy przewodu pokarmowego
jak rak przełyku, niewydolność wątroby w przypadku jej autoimmunologicznego zapalenia, przełom nadnerczowy czy
ciężka hipokalcemia). Ma to istotne znaczenie w doborze leczenia zwłaszcza wobec spektakularnych sukcesów leczenia
eksperymentalnego (4). W przypadku hipotrofii śledziony w APS 1 zaleca się również szczepienia przeciw pneumokokom.
(1) Palma A. Analysis of the autoimmune regulator gene in patients with autoimmune non-APECED polyendocrinopathies.
Genomics. 2013 Sep;102(3):163-8. doi: 10.1016/j.ygeno.2013.04.016. Epub 2013 Apr 30.
(2) Kemp EH. Prevalence and clinical associations of calcium-sensing receptor and NALP5 autoantibodies in Finnish
APECED patients. J Clin Endocrinol Metab. 2014 Mar;99(3):1064-71. doi: 10.1210/jc.2013-3723. Epub 2013 Jan 1.
(3) KProust-Lemoine E. Polyglandular Autoimmune Syndrome Type 1. Press Med. 2012; 41:c651-c662. doi:
10.1016/jlpm.2012.10.005.
(4) O'Gorman CS A child with autoimmune polyendocrinopathy candidiasis and ectodermal dysplasia treated with
immunosuppression: a case report. J Med Case Rep. 2013 Feb 14;7:44. doi: 10.1186/1752-1947-7-44.
(5) Corrado B. Diagnosis and classification of autoimmune parathyroid disease. Autoimmunity Reviews 13 (2014), 417422. doi: 10.1016/jautrev2014.01.044.
(6) Schafer AL. NCBI Bookshelf 2000-2016, MDText.com, Inc
2.3. Związaną z mutacją genu odpowiedzialnego za syntezę PTH
Izolowana niedoczynność przytarczyc (FIH ang. Familial isolated hypoparathyroidism) może mieć charakter dominujący,
recesywny lub dziedziczony z chromosomem X. Niektóre postacie przebiegają z nieprawidłową przemianą prekursorów PTH
jeszcze w obrębie retikulum endoplazmatycznym, co może sprzyjać apoptozie komórek przytarczyc, a cząsteczki PTH mogą
być niewykrywalne w rutynowych testach diagnostycznych.
2.5. Oporność na działanie PTH
2.5.1 Rzekoma niedoczynność przytarczyc.
Nazwa wynika z faktu występowania objawów niedoczynności przytarczyc mimo ich prawidłowego rozwoju i wręcz
zwiększonego wydzielania PTH. Przyczyną jest oporność receptorów dla PTH i innych hormonów peptydowych związana z
mutacją genu GNAS na chromosomie 20q13.2-13.3 kodującego podjednostkę alfa białka G. Samo białko G jest
przekaźnikiem sygnałowym między pobudzonym receptorem, a komórką efektorową (warunkuje efekt biologiczny
hormonów peptydowych poprzez aktywację cyklazy adenylowej). Gen posiada cztery alternatywne miejsca rozpoczęcia
transkrypcji: XLαs, transkrypt 1A i Gsα na egzonie 1, transkrypt na egzonach 2-13. Dodatkowo występuje przeciwny
transkrypt NESP55. Gen GNAS podlega procesowi imprintingu, czyli aktywacji promotora transkrypcji w obrębie
chromosomu pochodzącego tylko z jednego, matczynego lub ojcowskiego allelu (NESP55, XLαs, 1A). Pozostałe promotory
transkrypcji genów są aktywne na allelach obojga rodziców (egzon 1, egzony 2-13). W przypadku transkryptu NESP55,
promotor ze strony ojca jest wyciszony (metylowany) stąd ekspresja zachodzi z allelu matczynego. Natomiast odwrotnie jest
w przypadku XLαs i 1A, w których regiony promotora są metylowane (niekatywne) na allelu matczynym, co powoduje, że
transkrypcji podlega gen pochodzący od ojca. Złożoność mechanizmów regulujących ekspresję genu GNAS pogłębia fakt
występowania specyficznego tkankowo wyciszenia promotora transkrypcji Gsα. Dotyczy to komórek proksymalnych cewek
nerkowych i kory nandnerczy, gdzie odczytywany jest wyłącznie allel matczyny (szczegóły poniżej).
2.5.1.1 Wrodzona osteodystrofia Albrighta (Rzekoma niedoczynność przytarczyc typu 1A)
Defekt dotyczy fragmentu genu kodującego Gsα. Zmniejszona ilość i/lub aktywność podjednostki alfa białka G powoduje
brak aktywacji cyklazy adenylowej odpowiedzialnej za syntezę cAMP co w konsekwencji powoduje, że nie występuje efekt
biologiczny pobudzenia receptora. Wspomniany brak syntezy cAMP mimo pobudzenia receptora był wykorzystywany w
diagnostyce różnicowej rzekomej niedoczynności przytarczyc. Mutacja w obrębie obu alleli: matczynego i ojcowskiego jest
letalna na poziomie embriogenezy co wykazały badania na myszach. Uszkodzenie tylko jednego z alleli powoduje, że
powstaje co najmniej 50% prawidłowo funkcjonujących podjednostek alfa białka G. Pozwala to na przeżycie ale powoduje
liczne objawy kliniczne. Opisane mechanizmy dziedziczenia nieznacznie komplikuje zjawisko imprintingu, związanego z
narzucaniem odczytu z jednego i wyciszaniem drugiego z alleli. Jak wspomniano wcześniej, w przypadku Gsα oba allele
(matczyny i ojcowski) podlegają transkrycpji w większości komórek posiadających receptory, w których przekaźnikiem
sygnału jest białko G. Są jednak wyjątki. W niektórych narządach dodatkowo zachodzi omawiany proces wyciszenia. Dotyczy
on allelu ojcowskiego w komórkach cewki proksymalnej nerek, przysadki mózgowej, tarczycy i jąder, gdzie narzucony jest
odczyt allelu matczynego. Właśnie brakiem transkrypcji uszkodzonego genu matczynego i wyciszeniem genu ojcowskiego
tłumaczy się bardziej nasiloną w porównaniu do innych hormonów peptydowych oporność na parathormon, TSH, GnRH i
GHRH (2)
Tabela 2.5.1.1 Cechy kliniczne rzekomej niedoczynności przytarczyc typu 1A
Cechy kliniczne zespołu:
Cecha
Hipokalcemia i hiperfosfatemia mimo często bardzo
wysokich poziomów PTH i prawidłowego poziomu
natywnej (nieaktywnej) witaminy D
Charakterystyczne zmiany kostne:
Hyperostoza kości czołowej
Bardzo znaczne skrócenie 4 i 5 kości śródręcza oraz
śródstopia, a także dystalnego paliczka kciuka i palucha,
które stają się szersze niż dłuższe.
Niski wzrost, okrągła twarz, nieprawidłowy rozwój
uzębienia (hipoplazja).
Ogniska kalcyfikacji pozakostnej
Towarzyszące endokrynopatie
Komentarz
Zmutowany gen matczyny i wyciszony gen ojcowski
powodują, że w cewce proksymalnej nie zachodzi
prawidłowa synteza kalcytriolu. Ta najaktywniejsza postać
witaminy
D
reguluje
większość
mechanizmów
odpowiedzialnych za wchłanianie wapnia z przewodu
pokarmowego, zwiększa zwrotne wchłanianie wapnia w
cewce dystalnej, a poprzez regulację ekspresji genu
claudin 16 i 19 pośrednio wpływa na odzyskiwanie wapnia
w ramieniu wstępującym pętli Henlego.
Zmiany kostne w obrębie dłoni i stóp występują
niezależnie, z różnym nasileniem i może występować
lateralizacja objawów (np. zajęcie kości tylko w obrębie
jednej dłoni lub stopy)
Hormon wzrostu podobnie jak PTH działa poprzez
aktywację receptora związanego z białkiem G. W kościach
nie występuje imprinting, toteż zachodzi ekspresja allelu
ojcowskiego. Dlatego, w przypadku uszkodzenia allelu
matczynego rozwija się tylko częściowa oporność na ten
hormon
spowodowana
niedoborem
prawidłowej
podjednostki alfa. Z tym należy wiązać wyniki wstępnych
badań, które wskazują na skuteczność leczenia
niskorosłości hormonem wzrostu.
Dotyczą skóry, mięśni, ścięgien, tkanki mózgowej (zespół
Fahr`a). Wiązane są z przewlekłą hiperfosfatemią
wynikającą z zachowanego wchłaniania fosforanów (tylko
część transporterów reszt fosforanowych jest regulowana
przez deficytowy w rzekomej niedoczynności przytarczyc
kalcytriol)
oraz
ich
upośledzonym
wydalaniem
wynikającym z niedoboru aktywnego PTH. Leczenie
preparatami wapnia powoduje przemijające zwiększanie
się iloczynu wapniowo fosforanowego. Ważną rolę mogą
odgrywać także polimorfizmy genów kodujących białka
transportujące fosforany, które mogą być odpowiedzialne
za przedłużającą się lub wyższą hiperfosfatemię jak to ma
miejsce w genetycznie uwarunkowanym, idiopatycznym
zwapnieniu jąder podstawy mózgu (ang. IBGC - Idiopathic
basal ganglia calcification) typu 1, 2, 4, 5 lub 6.
Dotyczą hormonów peptydowych i ujawnić się mogą tuż
po urodzeniu pod postacią niedoczynności tarczycy lub
później przy diagnostyce zaburzeń miesiączkowania.
Tabela 2.5.1.2
Objawy towarzyszące rzekomej niedoczynności przytarczyc typu 1a ale o trudnym do ustalenia związku z mutacją
Cecha
Upośledzenie umysłowe
Otyłość
Komentarz
Chociaż początkowo wiązano ten objaw z niedoczynnością
tarczycy, to zwraca uwagę fakt braku poprawy nawet po
wdrożeniu substytucji hormonalnej w pierwszych dniach
życia dziecka. Obniżenie inteligencji jest także wiązane z
kalcyfikacją tkanki mózgowej.
Nie stwierdzono ekspresji genu GNAS w obrębie tkanki
tłuszczowej i w chwili obecnej, w oparciu o badania na
myszach nadmierne przybieranie na wadze wiązane jest z
zaburzeniami funkcji ośrodka regulującego łaknienie w
podwzgórzu.
Zróżnicowany obraz kliniczny u osób z rzekomą niedoczynnością przytarczyc tłumaczy się różnym stopniem uszkodzenia
allelu matczynego. Częstość występowania poszczególnych objawów opublikowano w Up to date i zaprezentowano w tabeli
2.5.1.3
Tabela 2.5.1.3
Częstość występowania poszczególnych objawów klinicznych u osób z rzekomą niedoczynnością przytarczyc
Objaw kliniczny
Częstość występowania
Okrągła twarz
92% = •••••••••
Niski wzrost
80% = ••••••••
Różnego stopnia upośledzenie umysłowe
75% = •••••••
Skrócenie kości śródręcza
68% = •••••••
Pogrubienie kości czołowej i sklepienia czaszki
62% = ••••••
Ogniska kalcyfikacji w tkankach miękkich
56% = ••••••
Podskórne złogi wapnia
55% = •••••
Hipoplazja zębów
51% = •••••
Skrócenie dystalnego paliczka kciuka
50% = •••••
Zwapnienia w tkance mózgowej
50% = •••••
Otyłość
50% = •••••
Zmętnienie soczewki
44% = ••••
Skrócenie kości śródstopia
43% = ••••
Obniżona gęstość mineralna kości
15% = •
Zez
10% = •
Rys 2.5.1.1 Skrócenie IV i V kości śródręcza oraz dystalnego paliczka kciuka
Rys 2.5.1.2. Skrócenie IV kości śródstopia
Rys 2.5.1.3. Hipoplazja zęba
Rys 2.5.1.4 Hiperostoza
Uzasadnienie dla przeprowadzenia badań genetycznych
Rozpoznanie rzekomej niedoczynności przytarczyc ma istotne znaczenie kliniczne dla dalszych losów pacjentów. Ryzyko
współwystępowania wielu endokrynopatii nie zwalnia lekarza z dokładnej analizy klinicznej nawet po potwierdzeniu
choroby w badaniach genetycznych. Ustalenie diagnozy daje jednak podstawy do zastosowania odpowiedniego leczenia.
Największe korzyści badanie genetyczne może przynieść w przypadkach skąpoobjawowych. Brachydaktylia (skrócenie
palców) i upośledzenie umysłowe przypominające rzekomą niedoczynność przytarczyc mogą być bowiem spowodowane
mikrodelecjami na chromosomie 2q27 (zespół BDMR – brachydactyly-mental retardation).
2.5.1a Rzekomo-rzekoma niedoczynność przytarczyc.
Choroba ta wynika z uszkodzenia ojcowskiego allelu kodującego Gsα. Nadal występują: niedobór aktywnego białka G i
wynikające z tego konsekwencje kliniczne. Sytuacja zmienia się jednak w obrębie cewek proksymalnych nerek, gdzie allel
pochodzący od ojca i tak pozostawał fizjologicznie „wyciszony” i jego mutacja nie ma żadnego znaczenia. Pozostaje bowiem
prawidłowy allel matczyny. W efekcie, mimo fenotypowych cech Zespołu Albrighta nie występują objawy związane z
opornością na parathormon.
2.5.2 Rzekoma niedoczynność przytarczyc typu 1B
Mutacje w tym podtypie choroby mają najczęściej charakter sporadyczny. Opisane przypadki kliniczne nie są jednak
homogenne. W większości defekt dotyczy braku metylacji matczynego egzonu 1A w obrębie cewek nerkowych. W efekcie
egzon 1A, który pełni rolę inhibitora ekspresji Gsα zostaje uwolniony niemal wyłącznie w tkance nerkowej, powodując
niedobór Gsα. Ponieważ allel ojcowski jest w nerkach w całości fizjologicznie wyciszony, pojawia się ograniczona do nerek
oporność na parathormon. Całkowita ilość i aktywność białka G w większości innych narządów pozostaje w normie.
Postacie dziedziczone autosomalnie dominująco wiązane są z deleceją genu kodującego STX16 (syntaksynę), który reguluje
imprinting genu GNAS. Jego ekspresja zachodzi w przysadce, tarczycy i nerkach. Wada ta prowadzi do zaburzeń (braku)
imprintingu allelu matczynego. Objawy kliniczne mogą wtedy obejmować oprócz nerki także tarczycę i przysadkę
przypominając fenotyp rzekomej niedoczynności przytarczyc typu 1a.
Tabela 2.5.2.1 Cechy kliniczne rzekomej niedoczynności przytarczyc typu 1B
Cechy kliniczne zespołu:
Cecha
Hipokalcemia i hiperfosfatemia z wysokimi poziomami PTH
Jawna klinicznie lub utajona tężyczka
Niedoczynność tarczycy
Komentarz
Izolowana oporność na PTH.
W postaci związanej z delecją STX16 nie stwierdza się
przeciwciał przeciwtarczycowych.
2.5.3 Rzekoma niedoczynność przytarczyc typu 1C
Ta postać rzekomej niedoczynności przytarczyc charakteryzuje się opornością na wiele hormonów przy prawidłowo
funkcjonującym (aktywnym) białku G. Fenotyp jest taki jak w postaci 1A. Przyczyna choroby nie jest do końca poznana i
postuluje się defekt przekazywania sygnału na poziomie receptora białka G i/lub cyklazy adenylowej
Cechy kliniczne rzekomej niedoczynności przytarczyc typu 1C:
Cecha
Obraz kliniczny jak w typie 1a
Komentarz
Etiologia złożona i jednoznacznie nieustalona
(1) Dixit A Pseudohypoparathyroidism type 1b due to paternal uniparental disomy of chromosome 20q. J Clin Endocrinol
Metab. 2013 Jan;98(1):E103-8. doi: 10.1210/jc.2012-2639. Epub 2012 Nov 8.
(2) Brix B Different pattern of epigenetic changes of the GNAS gene locus in patients with pseudohypoparathyroidism type
Ic confirm the heterogeneity of underlying pathomechanisms in this subgroup of pseudohypoparathyroidism and the
demand for a new classification of GNAS-related disorders. J Clin Endocrinol Metab. 2014 Aug;99(8):E1564-70. doi:
10.1210/jc.2013-4477. Epub 2014 May 30.
3. Receptor wapniowy (CASR ang. Calcium sensing receptor) - 3q13.3-3q21.1
Receptor wapniowy zbudowany jest z trzech domen: zewnętrznej z grupą aminową, śródbłonowej i wewnętrznej z grupą
karboksylową tworzących siedmioodcinkową helisę. Receptor wapniowy wiąże się z jonami dwuwartościowymi: najsilniej z
Ca, słabiej z Mg i najsłabiej z Ba. Selektywność ma związek z aminokwasami, które tworzą zewnętrzną domenę. Będąc
dipolami wytwarzają one ładunek elektryczny „przyciągający” najbardziej „dopasowany” elektrycznie kation. Połączenie z
nim zmienia konformację receptora i wywołuje aktywację dwóch szlaków metabolicznych: pierwszego, zależnego od białka
G (małych białek Gq/11, G12/13, Gi) oraz drugiego bezpośrednio aktywującego kinazę MAPK (ang. Mitogen activated protein
kinase). Oba szlaki aktywując kinazy powodując fosforylację dalszych białek enzymatycznych.
Receptor wapniowy jest bardzo rozpowszechniony w całym organizmie, jednak jego największą ekspresję wykazują komórki
przytarczyc i część korowa ramienia wstępującego pętli Henlego. Tam zlokalizowany jest na podstawnej (bezpośrednio
sąsiadującej z kapilarą) części błony komórkowej. Aktywność receptora wapniowego wzrasta wraz z kalcemią. 50%
aktywności „dzikiego” receptora obserwuje się przy poziomie wapnia wynoszącym około 3.4mmol/l. Receptor wapniowy
odgrywa kluczową rolę w zapobieganiu hiperkalcemii poprzez zmniejszanie zwrotnego wchłaniania wapnia (także magnezu)
oraz hamowanie wydzielania parathormonu. Uszkodzenia genu kodującego receptor wapniowy, w zależności od jego
lokalizacji daje różny obraz kliniczny. Różnica polega przede wszystkim na innym poziomie kalcemii, przy którym dochodzi
do aktywacji receptora (tab. 3.1).
Tabela 3.1.
Zewnątrzkomórkowy poziom wapnia przy którym CaS-R wykazuje połowę swojej maksymalnej aktywności (EC50) i jego
związek z miejscem uszkodzenia genu.
Znaczenie kliniczne
Identyfikacja
EC50
Mutacja łagodna
K47N, P221L
~2.2mmol/l
Mutacja umiarkowana
K29E
~1.45mmol/l
Mutacja ciężka
A843E, C131W
<0.5mmol/l
Postać „dzika”
~3.4mmol/l
3.1 Działanie receptora wapniowego w nerkach:
Największa ekspresja receptorów wapniowych ma miejsce w części korowej ramienia wstępującego pętli Henlego. W tej
części nefronu zachodzi stały proces ATP zależnej aktywacji pompy sodowo potasowej. W efekcie jony sodu są
przemieszczane z cytoplazmy do kapilar. W zamian, do wnętrza komórki napływają jony potasu (1).
Rys. 3.1.1
Aktywny odpływ sodu z wnętrza komórki uruchamia kotransporter sodowo-chlorkowo-potasowy, który oprócz
wspomnianego sodu, zaczyna wprowadzać do cytoplazmy jony potasu i chloru. Gromadzący się chlor jest odprowadzany w
kierunku błony podstawnej i kapilar przez kanał chlorkowy, zaś jony potasu wracają przez kanał ROMK (ang. renal outer
medullary potassium channel) do przesączu kłębuszkowego.
Rys. 3.1.2
Zjawisko to powoduje gromadzenie się jonów sodu i chloru w pobliżu błony podstawnej. Ponieważ komórki pętli Henlego
nie przylegają do siebie ściśle, jony chloru i sodu zaczynają wracać między komórkami z powrotem do przesączu
kłębuszkowego.
Rys. 3.1.3
Powrót jonów chloru i sodu w przestrzeni międzykomórkowej (transcellularnej) regulują dwa białka: claudin 16 i claudin 19.
Białka te spowalniają przepływ chloru znacznie silniej niż sodu, dlatego przy błonie podstawnej zaczyna pojawiać się ujemny
ładunek spowodowany różnicą między narastającym stężeniem ujemnych jonów chloru, a zmniejszającym się stężeniem
dodatnich jonów sodu.
Rys. 3.1.4
Ten ładunek napędza napływ dodatnich jonów wapnia i magnezu z przesączu kłębuszkowego, w kierunku błony podstawnej
i dalej kapilary. Część badaczy uważa, że obecność claudin 16 i 19 warunkuje nie tylko wspomniane zróżnicowanie prądu
sodowego i chlorkowego ale i selektywność w odniesieniu do jonów wapnia i magnezu w transporcie do kapilary (czyli są
pośrednio odpowiedzialne za odzyskiwanie wapnia i magnezu z przesączu kłębuszkowego z powrotem do krwi). (2)
Rys 3.1.5
W pętli Henlego, mutacje aktywujące receptor wapniowy powodują zwiększoną ekspresję claudin-14, która jest inhibitorem
claudin—16 (3). Dodatkowym postulowanym mechanizmem jest wtórna do aktywacji cyklazy adenylowej synteza
prostaglandyny 20-HETE, która inaktywuje kanał potasowy (ROMK). Gromadzący się wewnątrz komórki potas zaburza pracę
pompy sodowo-potasowej, co zmniejsza odpływ jonów sodu z przesączu kłębuszkowego i jeszcze bardziej zaburza
tworzenie gradientu ładunku między światłem cewki pętli Henlego, a błoną podstawną. W tej sytuacji nie ma nie tylko
nośnika dla jonów wapnia i magnezu ale również siły elektrochemicznej niezbędnej do wchłonięcia jonów wapnia. Efekt
podobny jak w mutacji aktywującej receptor wapniowy powoduje hiperkalcemia (jony wapnia od strony kapilary aktywują
receptor wapniowy uniemożliwiając wchłanianie wapnia (i magnezu) z przesączu kłębuszkowego.
Rysunek 3.1.6
Tabela 3.1. Efekt kliniczny pobudzenia receptora wapniowego
Aktywacja receptora wapniowego




Zahamowanie wydzielania PTH
Hamowanie hydroksylacji witaminy D przy pierwszym węglu w nerkach (zmniejszenie syntezy aktywnej witaminy
D)
Hamowanie zwrotnego wchłaniania wapnia i magnezu w pętli Henlego (inaktywacja kanału ROMK) oraz wody w
cewce zbiorczej (interakcja z receptorami akwaporynowymi)
Pobudzanie komórek C tarczycy do wydzielania kalcytoniny.
Kolejnym miejscem występowania receptorów wapniowych w obrębie nerek są kanaliki zbiorcze, gdzie receptor wapniowy
reguluje aktywność endosomów odpowiedzialnych za internalizację kanału akwaporynowego typu 2 (AQP2 ang. aquaporin
type 2 channel), a także reguluje ekspresję genu tego kanału odpowiedzialnego za zwrotne wchłanianie wody zgodnie z
gradientem do wysoko osmotycznego rdzenia nerki. Pobudzenie receptora wapniowego, który zlokalizowany jest od strony
światła cewki nerkowej („monitoruje” kalciurię), powoduje internalizację kanałów AQP2 oraz zmniejszenie ekspresji ich
genów, co upośledza odzyskiwanie wody w cewce zbiorczej. Tym mechanizmem tłumaczy się występowanie moczówki
opornej na wazopresynę w hiperkalcemii (moczówka nerkowa). W nie do końca poznanym mechanizmie aktywacja
+
receptora wapniowego zmniejsza aktywność H -ATPazy zwiększając utratę jonów wodorowych z moczem. Prowadzi to do
jego zakwaszenia, co w połączeniu z nasileniem diurezy zapobiega krystalizacji złogów w układzie moczowym (4).
Rys 3.1.7
3.2 Mutacja inaktywująca receptor wapniowy (Rodzinna hiperkalcemia hipokalciuryczna. FHH-ang. Familial hypocalciuric
hypercalcaemia)
Dziedziczona jest autosomalnie dominująco, dlatego ważnym testem diagnostycznym może być badanie kalcemii u
najbliższych krewnych. Należy jednak pamiętać, że niewystępowanie hiperkalcemii u członków najbliższej rodziny nie
wyklucza choroby, gdyż potwierdzono częste występowanie mutacji de novo.
Tabela 3.2.1 Podział rodzinnej hiperkalcemii hipokalciurycznej (FHH) w zależności od typu mutacji:
Mutacja
CASR, inaktywująca
GNA11, inaktywująca
AP2S1, inaktywująca
Typ
FHH typ 1
FHH typ 2
FHH typ 3
Postać
Klasyczna
Fenotyp podobny do FHH
Fenotyp podobny do FHH
W piśmiennictwie opisane są przypadki zespołów przypominających FHH (FHH-like phenotype), w których nie odchodzi
zaburzeń funkcji CASR lecz do braku jego dostępności lub zaburzeń przekazywania sygnału przez białko G. Ekspresja
receptora wapniowego na błonie komórkowej zależy bowiem od dwóch białek regulujących jego internalizację. Są to: βarrestin oraz adaptor-related protein complex 2 (AP2). Ich uszkodzenie powoduje brak ekspresji CASR na powierzchni błony
komórkowej. Mutacja genu GNA11 kodującego podjednostkę alfa małego białka Gq/11, przez który działa receptor wapniowy
również może być przyczyną zespołu przypominającego rodzinną hiperkalcemię hipokalciuryczną (FHH-like phenotype). (5)
Nieaktywny receptor słabo odpowiada na stymulację jonami wapnia, a hamowanie wydzielania PTH oraz proliferacji
komórek przytarczyc zachodzi dopiero przy wyższej kalcemii. W nerkach, w których podstawowym mechanizmem jest
napędzane aktywnością pompy sodowo-potasowej odzyskiwanie wapnia (i magnezu), brak pobudzenia receptora
wapniowego, który hamuje ten proces, powoduje zmniejszenie utraty tego pierwiastka z moczem. Pogłębia to
hiperkalcemię, z nieadekwatną do niej kalciurią. Zjawisko to znajduje odzwierciedlenie w teście różnicującym nadczynność
przytarczyc od FHH – oceny frakcjonowanego wydalania wapnia (FECa – ang. fractional excretion of calcium)
Tabela 3.2.2 Frakcjonowane wydalanie wapnia FECa
FECa
Ca w moczu x Kreatynina w surowicy
---------------------------------------------------Ca w surowicy x Kreatynina w moczu
Sposób przeprowadzenia testu: Optymalne warunki badania, to jednoczasowe pobranie próbki
krwi i godzinowej zbiórki moczu, po około 6 godzinach przebywania na czczo.
Interpretacja wyniku u osób z hiperkalcemią bez supresji PTH:
<0,01 wynik typowy dla FHH
0,01 – 0,02 wartości prawidłowe
>0.02 wynik typowy dla nadczynności przytarczyc.
Jak wspomniano wcześniej ograniczeniem wzoru jest występowanie niewydolności nerek oraz stosowanie diuretyków
tiazydowych, które zaniżają wartości FECa. Wynik ma małą wartość diagnostyczną także w przypadku niewystępowania
hiperkalcemii.
Tabela 3.2.3
Cechy kliniczne zespołu:
Cecha
Hiperkalcemia
PTH
Normofosfatemia
Hipermagnezemia
Komentarz
Najczęściej łagodna, jest spowodowana brakiem
hamowania sekrecji PTH przez podwyższone stężenie
wapnia. Wysoki poziom PTH stymuluje hydroksylację
witaminy D, pośrednio zwiększając wchłanianie wapnia z
przewodu pokarmowego oraz mobilizację wapnia z kości.
W pętli Henlego słabiej pobudzony receptor wapniowy
aktywuje proces hamowania zwrotnego wchłaniania
wapnia dopiero przy wyższej kalcemii.
Poziom tego hormonu może być podwyższony lub
prawidłowy mimo hiperkalcemii. Mało aktywny receptor
wapniowy nie hamuje bowiem sekrecji PTH ani proliferacji
komórek przytarczyc.
Zwiększona synteza witaminy D, mobilizacja
hydroksyapatytów z kości i umiarkowanie podwyższony
poziom PTH sprawiają, że hipofosfatemia typowa dla
pierwotna nadczynność przytarczyc najczęściej nie
występuje.
Ma łagodny charakter i jest niestałym objawem. Jej
występowanie wraz z hiperkalcemią mocno przemawia za
FHH
Tabela 3.2.3 ciąg dalszy
Cechy kliniczne zespołu:
Osteoporoza
Ostre, nawracające, idiopatyczne zapalenie trzustki.
Może występować. Choć z biologicznego punktu widzenia
FHH to jedynie zmiana zakresu normy (set point), to w
przypadku zaburzeń wchłaniania wapnia czy niedoboru
witaminy D istnieje potencjalne ryzyko zaburzeń
wbudowywania wapnia w kość.
Etiologia jest taka sama jak w przypadku pierwotnej
nadczynności przytarczyc. Czynnikiem sprawczym jest
hiperkalcemia. Jedna z hipotez mówi o tworzeniu
mikrodepozytów soli wapnia w przewodach trzustkowych,
druga o przemianie trypsynogenu w aktywną trypsynę pod
wpływem jonów wapnia. Niezależnym czynnikiem
predysponującym do wystąpienia ostrego zapalenia
trzustki i wymagającym różnicowania są także mutacje
genów: SPINK1, CFTR, CTRC, PRSS1, PRSS2.
3.2a Nadczynność przytarczyc noworodków (NHPT- ang. Neonatal hyperparathyroidism) i ciężka nadczynność przytarczyc
noworodków (NSHPT – ang. Neonatal severe hyperparathyroidism)
Ta postać mutacji inaktywującej receptor wapniowy charakteryzuje się bardzo ciężkim przebiegiem i znaczną hiperkalcemią
w okresie noworodkowym. Jest to postać homozygotyczna choroby, w której oba allele kodujące receptor wapniowy są
uszkodzone. Podobny obraz kliniczny będzie miał miejsce w przypadku nakładania się na mutację genu receptora
wapniowego genu mutacjii genów kodujących AP2S1 lub GNA11. Ciężki stan noworodków i oporna hiperkalcemia są
wskazaniem do pilnej paratyreoidektomii mimo, że zabieg ten może nie wyleczyć choroby. Usunięcie przytarczyc pod
kontrolą poziomu kalcemii i poziomu PTH potrzebny jest dla uzyskania czasu niezbędnego dla ustalenia optymalnego
leczenia.
Tabela 3.2a.1
Cechy kliniczne zespołu:
Cecha
Hiperkalcemia
Hipokalciuria
Zmiany kostne
Komentarz
Ciężka, PTH zależna hiperkalcemia może się ujawnić w
pierwszych dniach życia jak i w ciągu pierwszych sześciu
miesięcy. Przy wysokiej kalcemii mogą występować objawy
przełomu hiperkalcemicznego (zaburzenia świadomości,
apatia, odwodnienie, poliuria o niejasnej etiologii,
obniżone wartości ciśnienia tętniczego). (4)
Rozumiana jako nieadekwatnie niskie wydalanie wapnia w
stosunku do hiperkalcemii. Wynika z maksymalnego
odzysku wapnia w obrębie pętli Henlego, wobec braku
aktywności receptora wapniowego.
Wynikają z działania PTH na syntezę osteoprotegerynyOPG (hamowanie) oraz RANKL (pobudzanie) Ustępują po
paratyreoidektomii.
Uzasadnienie dla przeprowadzenia badań genetycznych
Chociaż rozpoznanie FHH można postawić w oparciu o wynik frakcjonowanego wydalania wapnia należy zwrócić uwagę, że
wzór nie może być wykorzystywany u osób z niewydolnością nerek, z zespołem złego wchłaniania oraz leczonych
przypadkowo diuretykiem tiazydowym lub tiazydopodobnym. Najtrudniejsze są przypadki FHH przebiegające z ostrym
zapaleniem trzustki, uporczywymi zaparciami i osteoporozą. Pojawia się wtedy problem decyzji o przeprowadzeniu
paratyreoidektomii, która z racji patomechanizmu wywołującego nadczynność przytarczyc, musi być radykalna pod groźbą
nawrotowości. Badanie genetyczne może stanowić podstawę do zastosowania allosterycznych aktywatorów receptora
wapniowego jako leczenia pierwszego rzutu, a decyzję o paratyreoidektomii odroczyć lub odrzucić. W przypadku
niewykrycia mutacji genu CASR należy wziąć pod uwagę mutacje AP2S1 (podjednostki 1 sigma adaptor-related protein
complex2) i GNA11 odpowiedzialne za FHH-like phenotype. W przypadku mutacji AP2S1 również potwierdzono
skuteczność leczenia kalcymimetykami.
Poradnictwo genetyczne: Jeżeli u dwojga rodziców występuje FHH istnieje wysokie, 25% ryzyko wystąpienia u dziecka
ciężkiej nadczynności przytarczyc noworodków (NSHPT- ang. Neonatal severe hyperparathyroidism).
3.3 Mutacja aktywująca receptor wapniowy (Dziedziczona autosomalnie dominująco 3q13.3-q21.1 niedoczynność
przytarczyc. ADH-ang. Autosomal dominant hypoparathyroidism) .
Zdecydowana większość przypadków tej choroby to postacie heterozygotyczne. Z uwagi na efekt pobudzenia receptora
wapniowego w nerkach, które prowadzi do upośledzenia zwrotnego sodu, chloru, potasu (vide bene rysunki w początkowej
części tego podrozdziału), a także wody, magnezu i wapnia, ten typ mutacji jest również nazywany Zespołem Barttera typu
5. Przebiega on z normotensyjnym hiperaldosteronizmem hipereninowym spowodowanym oligowolemią wtórną do
nerkowej utraty wody.
Tabela 3.3
Cechy kliniczne zespołu:
Cecha
Hipokalcemia i hiperfosfatemia
Hiperkalciuria
Zwapnienia jąder podstawy mózgu
Nefrokalcynoza i kamica nerkowa
Komentarz
Mogą przybierać postać łagodną lub umiarkowaną. Od
okresowych parestezji do ciężkich napadów tężyczkowych.
Jest dość charakterystyczna ale w przypadku jej
niewystępowania należy podejrzewać mutację genu
GNA11, a nie samego receptora wapniowego (7)
Mechanizm podobny jak w opisanej wcześniej
niedoczynności przytarczyc
Wynikają z utraty nerkowej wapnia i fosforu. Ich
występowanie ma ścisły związek z leczeniem.
Bardzo podobny obraz kliniczny występuje w mutacjach genu GNA11, kodującego małe białko G11 uczestniczące w
przekazywaniu sygnału z receptora wapniowego w komórkach przytarczyc (6). Gen zlokalizowany jest na chromosomie 19
(19p13.3). W przypadku jego niektórych mutacji nie występuje hiperkalciuria typowa dla mutacji receptora wapniowego (7).
Dla zróżnicowania czynnika etilogicznego prowadzącego do obrazu klinicznego ADH, zaproponowano podział tej choroby na
dwa podtypy: HYPOC1 (hypocalcemia dominant type 1) wynikająca z mutacji i zwiększenia czułości receptora wapniowego
oraz HYPOC2 (hypocalcemia dominant type 2) wynikająca z nonsensownej mutacji genu GNA11 i zwiększenia aktywności
małego białka G11 będącego przekaźnikiem drugiego rzędu receptora wapniowego.
Uzasadnienie dla przeprowadzenia badań genetycznych
Rozpoznanie choroby w sposób istotny wpływa na stosowane leczenie. Jego celem jest uzyskanie kalcemii na poziomie
takim, aby wyeliminować objawy tężyczkowe. Nie dąży się do normokalcemii gdyż zwiększanie dawek wapnia i witaminy D
sprzyja kalcyfikacjom pozakostnym (w mózgu, nerkach i tkankach miękkich). Wykrycie mutacji wykorzystuje się w
poradnictwie genetycznym (25% ryzyko dziedziczenia u potomstwa).
(1) Jianghui H, Claudins and the Kidney Volume 75: Annual Review of Physiology. Annu Rev Physiol. 2013; 75: 479-501. Doi:
10.1146/annurev-physiol-030212-183705.
(2) Li J, Claudins in renal physiology and disease. Pediatr Nephrol. 2011 Dec;26(12):2133-42. doi: 10.1007/s00467-011-1824y. Epub 2011 Mar 2.
(3) Hakan R. Calcium Sensing in the Renal Tubule. Physiology Published 1 July 2015 Vol. 30 no. 4, 317-326 DOI:
10.1152/physiol.00042.2014
(4) Riccardi D. Physiology and pathophysiology of the calcium sensing receptor in the kidney. Am J Physiol Renal Physiol
298: F485-F499, 2010; doi 10.11.52/ajprenal.006098.2009
(5) Mayr B. Gain and loss of function mutations of the calcium sensing receptor and associated proteins: curent treatment
concepts. Eur J Endocrinol. 2016 May;174(5):R189-208. doi: 10.1530/EJE-15-1028. Epub 2015 Dec 8.
(6) Hunter AG Autosomal dominant hypoparathyroidism: a proband with concurrent nephrogenic diabetes insipidus.J Med
Genet. 1981 Dec;18(6):431-5.
(7) Li D. Autosomal dominant hypoparathyroidism caused by germline mutation in GNA11: phenotypic and molecular
characterization. J Clin Endocrinol Metab. 2014 Sep;99(9):E1774-83. doi: 10.1210/jc.2014-1029. Epub 2014 May 13.