Pobierz dokument

RZECZPOSPOLITA
POLSKA
(21) Numer zgłoszenia: 343722
192274
(13) B1
(22) Data zgłoszenia: 23.04.1999
(51) Int.Cl.
(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
A61K 31/50
A61P 9/04
(12)
OPIS PATENTOWY
(19)
PL
23.04.1999, PCT/FI99/00331
Urząd Patentowy
Rzeczypospolitej Polskiej
(87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
(30) Pierwszeństwo:
23.04.1998,FI,980902
(43) Zgłoszenie ogłoszono:
10.09.2001 BUP 19/01
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
29.09.2006 WUP 09/06
PL 192274 B1
8
04.11.1999, WO99/55337
PCT Gazette nr 44/99
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca lewosimendan
(54)
(57)
(11
(73) Uprawniony z patentu:
ORION CORPORATION,Espoo,FI
(72) Twórca(y) wynalazku:
Ilkka Larma,Springfield,US
Maarit Backman,Helsinki,FI
(74) Pełnomocnik:
Jolanta Mitura, PATPOL Sp. z o.o.
1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca lewosimendan jako składnik aktywny oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że zawiera ponadto kwas alginowy.
2
PL 192 274 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, zwłaszcza do podawania
doustnego, o poprawionej trwałości, która jako składnik czynny zawiera lewosimendan, czyli (-)-enancjomer [[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]propanodinitrylu. Lewosimendan jest użyteczny w leczeniu zastoinowej niewydolności serca.
W publikacji EP 565546 B1 ujawniono lewosimendan, który jest enancjomerem (-)[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]propanodinitrylu, oraz sposoby jego wytwarzania. Lewosimendan jest skuteczny w leczeniu niewydolności serca i wykazuje znaczne zależne
od wapnia wiązanie się z troponiną. Lewosimendan jest przedstawiony wzorem:
S. Sundberg i in., w Am. J. Cardiol., 1995; 75:1061-1066 opisali hemodynamiczne działanie lewosimendanu u ludzi. E-P. Sandell i in., w J. Cardiovasc. Pharmacol. 25 (Suppl.l), S57-S62, 1995 opisali
farmakokinetykę lewosimendanu u ludzi po podaniu i.v. i po podaniu doustnym. W WO 93/21921 opisano zastosowanie lewosimendanu w leczeniu niedokrwienia mięśnia sercowego. Badania kliniczne potwierdziły korzystne działanie lewosimendanu u pacjentów z niewydolnością serca.
Wytwarzanie kompozycji farmaceutycznych lewosimendanu, zwłaszcza do podawania doustnego, okazało się trudne. Po połączeniu z konwencjonalnymi substancjami pomocniczymi lewosimendan ma słabą trwałość i łatwo rozkłada się w warunkach przechowywania. A zatem, istnieje zapotrzebowanie na kompozycje farmaceutyczne lewosimendanu o poprawionej trwałości składnika czynnego
podczas przechowywania.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że kwas alginowy znacznie poprawia trwałość lewosimendanu
w kompozycjach farmaceutycznych.
Tak więc, wynalazek niniejszy dostarcza kompozycji farmaceutycznych lewosimendanu,
zwłaszcza do podawania doustnego, o poprawionej trwałości, które zawierają kwas alginowy jako
czynnik poprawiający trwałość.
Kompozycja według wynalazku zawiera na ogół kwas alginowy w zakresie około 0,1-99% wagowych w stosunku do całkowitego ciężaru kompozycji. Bardziej typowo, kompozycja według wynalazku zawiera kwas alginowy w zakresie około 5-70%, a korzystnie około 10-40% wagowych w stosunku do całkowitego ciężaru kompozycji.
Kompozycja według wynalazku na ogół jest przeznaczona do podawania doustnego. Kompozycje takie obejmują kompozycje stałe w postaci np. tabletek, drażetek, kapsułek, proszków i granulek.
Zawartość składnika aktywnego w kompozycji według wynalazku zwykle mieści się w zakresie od
około 0,01 do około 100% wagowych w stosunku do całkowitego ciężaru kompozycji, korzystnie od
0,1 do 20%, a najkorzystniej od 0,5 do 10% wagowych w stosunku do całkowitego ciężaru kompozycji. Lewo-simendan zwykle podaje się ludziom w dawkach od około 0,1 do 10 mg, a korzystnie od 0,5
do 5 mg raz lub kilka razy dziennie, w zależności od wieku, ciężaru ciała i stanu zdrowia pacjenta.
Oprócz lewosimendanu i kwasu alginowego kompozycja według wynalazku może zawierać
farmaceutycznie dopuszczalne nośniki i substancje pomocnicze. Jako farmaceutycznie dopuszczalne
nośniki i substancje pomocnicze można stosować nośniki i substancje stosowane standardowo
w praktyce farmaceutycznej, które są kompatybilne ze składnikiem czynnym. Przy podawaniu doustnym w postaci tabletek odpowiednie nośniki i substancje pomocnicze obejmują mikrokrystaliczną celulozę, taką jak Avicel PH101, laktozę, skrobię kukurydzianą, stearynian magnezu, kwas stearynowy,
fosforan wapnia i talk. Przy podawaniu doustnym w postaci kapsułek użytecznymi nośnikami i substancjami czynnymi są mikrokrystaliczna celuloza, laktoza, skrobia kukurydziana, stearynian magnezu, kwas stearynowy, fosforan wapnia i talk. Kapsułki można wytworzyć przez zmieszanie składnika
PL 192 274 B1
3
czynnego z nośnikami i substancjami pomocniczymi i umieszczenie sproszkowanej mieszaniny
w kapsułkach, np. w twardych kapsułkach żelatynowych. Tabletki można wytworzyć przez zmieszanie
składnika czynnego z nośnikami i substancjami pomocniczymi i sprasowanie sproszkowanej mieszaniny na tabletki.
Kompozycję można zaprojektować w taki sposób, aby składnik czynny był uwalniany szybko lub
w czasie kontrolowanym/przedłużonym. Kompozycje o długotrwałym działaniu wytwarza się zwykle
przez zmieszanie leku, środka kontrolującego uwalnianie i ewentualnych substancji pomocniczych
i sprasowanie mieszaniny na tabletki matrycowe lub przez powleczenie rdzenia ze składnikiem aktywnym powłoczką kontrolującą uwalnianie, z wytworzeniem powlekanych tabletek lub granulek. Typowymi środkami kontrolującymi uwalnianie są polimery tworzące hydrofilowy żel, takie jak hydroksypropylometyloceluloza, która jest dostępna na rynku w różnych gatunkach, np. jak Methocel K100LV (ciężar cząsteczkowy 26 000 g/mol), Method K4M (ciężar cząsteczkowy 86 000 g/mol), Methocel K15M
(ciężar cząsteczkowy 120 000 g/mol) i Methocel K100M. Lepkość poszczególnych gatunków w 2%
roztworze wody (20°C) wynosi odpowiednio 100 cP, 4000 cP, 15000 cP i 100000 cP.
W celu ilustracji zamieszczono następujące przykłady, które nie ograniczają zakresu wynalazku.
P r z y k ł a d 1. Porównywano trwałość kompozycji według wynalazku (1 i 2) oraz kompozycji
porównawczych (1-4) w warunkach przechowywania.
Kompozycja 1 (twarde kapsułki żelatynowe);
Lewosimendan
2 mg
Methocel K100LV
46 mg
Kwas alginowy
23 mg
Avicel PH101
69,5 mg
Kwas stearynowy
1,5 mg
Kompozycja 2 (sprasowane tabletki):
Lewosimendan:kwas alginowy 1:10
Kompozycja porównawcza 1 (twarde kapsułki żelatynowe);
Lewosimendan
2 mg
Methocel K4M
35 mg
Avicel PH101
101,6 mg
Kwas stearynowy
1,4 mg
Kompozycja porównawcza 2 (twarde kapsułki żelatynowe);
Lewosimendan
2 mg
Laktoza
197 mg
Stearynian magnezu
1 mg
Kompozycja porównawcza 3 (sprasowane tabletki):
Lewosimendan:laktoza 1:100
Kompozycja porównawcza 4 (sprasowane tabletki):
Lewosimendan:stearynian magnezu 1:1
Kompozycję 1, obejmującą część granulowaną i część sproszkowaną, wytworzono przez zmieszanie Methocel K100LV, kwasu alginowego i lewosimendanu (1 mg) aż do homogeniczności, stosując odpowiednią mieszarkę, taką jak mieszalnik Turbula lub mieszalnik Zanchetta z pojemnikiem. Masę granulowano na sucho przez ugniatanie (sprasowano stosując tabletkarkę). Sproszkowaną masę
przesiano i zebrano granulki o wielkości 0,7 - 1,7 mm. Dla części sproszkowanej, Avicel PH101 i lewosimendan (1 mg) przesiano i mieszano aż do homogeniczności w odpowiedniej mieszarce, takiej
jak mieszalnik Turbula lub mieszalnik Zanchetta z pojemnikiem. Część granulowaną, część proszkową
i kwas stearynowy mieszano aż do homogeniczności w odpowiedniej mieszarce, takiej jak mieszalnik
Turbula lub mieszalnik Zanchetta z pojemnikiem. Masą wypełniono twarde kapsułki żelatynowe nr 3.
PL 192 274 B1
4
W kompozycjach porównawczych 1 i 2 materiał był w postaci sproszkowanej. Kompozycje te
wytworzono przez mieszanie składników aż do homogeniczności w odpowiedniej mieszarce, takiej jak
mieszalnik Turbula lub mieszalnik Zanchetta z pojemnikiem. Masą wypełniono twarde kapsułki żelatynowe nr 3.
Kompozycję 2 oraz kompozycje porównawcze 3 i 4 wytworzono przez mieszanie składników aż
do homogeniczności w odpowiedniej mieszarce, takiej jak mieszalnik Turbula lub mieszalnik Zanchetta z pojemnikiem. Następnie mieszaninę sprasowano na tabletki stosując konwencjonalną tabletkarkę.
Trwałość kompozycji w warunkach przechowywania oceniano przez określenie poziomu produktów rozkładu lewosimendanu w kompozycjach po przechowywaniu. Wyniki podano w tabeli 1.
Tabel a 1
Obecność produktów rozkładu lewosimendanu (OR-1420 i OR-1368) w kompozycjach według wynalazku (1-2)
i w kompozycjach porównawczych (1-4) po przechowywaniu. Rh = wilgotność względna.
Warunki
przechowywania
Wytworzony
OR-1420
Wytworzony
OR-1368
Ilość nieznanych
produktów rozkładu
Kompozycja 1:
9 miesięcy 2-8°C
0
0
0
Kompozycja 2:
8 miesięcy 25°C, Rh 60%
0
0
0
Kompozycja porównawcza 1: 9 miesięcy 2-8°C
0,25%
0,25%
1, 0,05%
Kompozycja porównawcza 2: 8 miesięcy 25°C, Rh 60%
1,32%
0,07%
5, 0,54%
Kompozycja porównawcza 3: 3 miesiące 25°C, Rh 60%
0,75%
0,23%
10, 0,93%
0
0
1, 1,0%
Kompozycja porównawcza 4: 7 tygodni 25°C
Jak wykazano w tabeli 1, kwas alginowy znacznie poprawia trwałość kompozycji lewosimendanu
w warunkach przechowywania, czego dowodem jest brak jakichkolwiek produktów rozkładu lewosimendanu po 8-9 miesiącach przechowywania. Natomiast w kompozycjach porównawczych, które nie zawierają kwasu alginowego, wykazano znaczne wytworzenie się produktów rozkładu lewosimendanu.
Zastrzeżenia patentowe
1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca lewosimendan jako składnik aktywny oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że zawiera ponadto kwas alginowy.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera kwas alginowy w zakresie
0,1-99% wagowych w stosunku do całkowitego ciężaru kompozycji.
3. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera kwas alginowy w zakresie 5-70%
wagowych, a korzystnie 10-40% wagowych w stosunku do całkowitego ciężaru kompozycji.
4. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że jest przeznaczona do podawania
doustnego.
5. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że ma postać tabletek, drażetek, kapsułek,
proszków lub granulek.
6. Kompozycja według zastrz.1 albo 2, znamienna tym, że zawiera składnik czynny w zakresie
0,1-20% wagowych w stosunku do całkowitego ciężaru kompozycji.
7. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że zawiera składnik czynny w ilości od 0,1
do 10 mg.
Departament Wydawnictw UP RP
Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.