Nr wniosku: 144900, nr raportu: 12614. Kierownik (z rap.): dr hab

Nr wniosku: 144900, nr raportu: 12614. Kierownik (z rap.): dr hab. Katarzyna Małgorzata Gobis
Gruźlica wywoływana przez Mycobacterium tuberculosis zajmuje wiodące miejsce w raportach o zapadalności oraz
śmiertelności populacji krajów cywilizowanych. Infekcja dotyczyć może układu oddechowego, centralnego układu
nerwowego, układu limfatycznego, moczowo-płciowego, kostnego, a nawet skóry. W 1990 roku odnotowano >6 mln
nowych zachorowań, a w 2007 liczba ta wzrosła do 9,2 mln. Szacuje się, że w latach 2000-2020 ok. 1 mld osób na
świecie zostanie zakażonych, z czego 20% zachoruje na postać aktywną, zaś 4% umrze z jej powodu. Jako przyczyny
globalnego zagrożenia prątkiem wymienia się wzrost liczby nowych szczepów wielolekoopornych MDR-TB (multidrugresistant tuberculosis). Leczenie gruźlicy wielolekoopornej wymaga długiego okresu, a wyleczenie uzyskuje się jedynie u
52% chorych nowo wykrytych, a wśród chorych wcześniej leczonych zaledwie u 29%. Jednocześnie istnieje niewielka
liczba skutecznych chemoterapeutyków przeciwgruźliczych. Wśród czołowych leków wymienić należy izoniazyd,
pirazynamid, morinamid. Niestety, najbardziej skuteczne chemoterapeutyki, podobnie jak stosowane antybiotyki, np.
rifampicyna, wywołują cały szereg poważnych efektów ubocznych, jak hepatotoksyczność, neurotoksyczność, ostre
zapalenie trzustki i reakcje nadwrażliwości. W związku z powyższym, poszukiwanie nowych leków przeciwgruźliczych
aktywnych wobec szczepów opornych M. tuberculosis powinno być jednym z priorytetowych zadań chemii leków,
również w Polsce. Takie priorytety zostały wyznaczone przez WHO na najbliższe lata. Fakty te spowodowały, że w
ramach prezentowanego projektu podjęte zostały syntezy pochodnych i analogów benzimidazolu, azotowego związku
heterocyklicznego, modyfikowanych w różnych fragmentach jego struktury (Rysunek). Wyniki wcześniejszych badań
sugerowały, że związki takie mogą charakteryzować się znaczną aktywnością przeciwgruźliczą.
Bardzo interesujące wyniki aktywności przeciwgruźliczej in vitro wobec szczepów Mycobacterium tuberculosis uzyskane
zostały dla benzimidazoli posiadających w położeniu C-2 pierścień cykloheksanu połączony z benzimidazolem
nasyconym łańcuchem 2- lub 3-węglowym. Wartości MIC (minimalnego stężenia hamującego wzrost drobnoustrojów)
uzyskane dla takich pochodnych mieściły się w przedziale od 3,1 do 25 µg/ml. Jednak dla kilku związków uzyskane
zostały wyjątkowo niskie wartości rzędu 0,75 µg/ml. Związki te posiadały przy układzie aromatycznym atom halogenu,
chloru lub bromu, 2 atomy chloru lub 2 grupy metylowe w położeniach C-5 i C-6. Posiadały one również w położeniu
C-2 łącznik etylenowy. Wyniki takie dowodzą, że związki te nie ustepują swoją aktywnością stosowanym klinicznie
chemoterapeutykom przeciwgruźliczym. Wykonane dodatkowo testy aktywności związków wobec komórek
eukariotycznych wykazały niską toksyczność i zanczą selektywność wobec prątków w porównaniu do
komórek potencjalnego gospodarza (człowieka). Związki te stanowią zatem interesujacą grupę, wśród której znajdować
się może nowy potencjalny lek przeciwgruźliczy.