Wyniki radioterapii planowanej na podstawie badania

PRACA ORYGINALNA
Joanna Socha 1, 2, Milena Kołodziejczyk1, Lucyna Kępka 1
1
Zakład Teleradioterapii, Centrum Onkologii — Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie
Kierownik: prof. dr hab. n. med. L. Kępka
2
Zakład Radioterapii, Częstochowskie Centrum Onkologii
Kierownik: dr n. med. M. Syguła
Wyniki radioterapii planowanej na podstawie badania PET-CT
u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca
Outcome after PET-CT based radiotherapy for non-small cell lung cancer
Praca wykonana w Centrum Onkologii — Instytucie im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie w ramach działalności
statutowej, bez dodatkowego finansowania.
Abstract
Introduction. The value of PET-CT in radiotherapy for non-small cell lung cancer (NSCLC) with regard to determination of
target volumes is established. It is less clear whether its use can improve clinical outcomes of irradiated NSCLC patients
compared to conventional staging. The outcome of NSCLC patients included in a previously published prospective study of
the value of PET-CT in curative radiotherapy candidates was assessed.
Materials and methods. Patients were treated according to the PET-CT findings. The survival data were compared between
67 patients treated curatively and 22 patients with palliative treatment given after upstaging based on the PET-CT findings.
Survival of curatively treated stage III patients was compared with a previously published outcome of 173 stage III patients
treated in the same institution with the same radiation schedule but without PET-CT.
Results. The 3-year overall survival was 42% and 0% (median: 21 months and 7 months), for curatively and palliatively
managed patients, respectively (p < 0.0001). However, the median overall survival of 17 months for 50 stage III patients
was the same as that in a previously published series of stage III patients treated with the same radiation schedule but
without PET-CT. Three-year overall survival rates were 33% for the PET-CT group and 19% for historical group, p = 0.1.
Twenty-one local recurrences and 21 distant metastases were reported. Three of 50 patients (6%) treated without elective
nodal irradiation developed isolated nodal failure (without local recurrence).
Conclusions. The high early mortality rate in the patients disqualified from curative radiotherapy after PET-CT suggests the
potential value of PET-CT for improving the radiotherapy outcome. However, this benefit seems to be limited in stage III
patients.
Key words: non-small cell lung cancer, radiotherapy, PET-CT, isolated nodal failure
Pneumonol. Alergol. Pol. 2013; 81, 1: 30–39
Streszczenie
Wstęp: Wartość badania PET-CT w planowaniu radioterapii chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC)
w wyznaczaniu objętości tarczowych jest uznana. Wpływ tego badania na wyniki leczenia napromienianych chorych jest
mniej poznany. Oceniono wyniki napromieniania chorych włączonych do opublikowanego uprzednio badania klinicznego nad
zmianami obszaru napromieniania po zastosowaniu badania PET-CT do planowania radioterapii.
Materiał i metody: Radioterapia planowana była na podstawie informacji z PET-CT. Porównano przeżycia dla grupy
67 chorych leczonych radykalnie i grupy 22 chorych, którzy w związku z migracją do wyższego stopnia zaawansowania po
badaniu PET-CT byli leczeni paliatywnie. Wyniki leczenia radykalnego chorych na NSCLC w III° zaawansowania porównano
z wynikami grupy historycznej 173 chorych na NSCLC w III° zaawansowania leczonych wcześniej w tej samej instytucji
według tego samego schematu napromieniania, jednak bez wykorzystania badania PET-CT.
Adres do korespondencji: lek. med. Joanna Socha, Zakład Teleradioterapii, Centrum Onkologii — Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie, ul. Roentgena 5,
02–776 Warszawa, e-mail: [email protected], tel.: (22) 546 30 83, (34) 367 36 89, faks: (22) 643 92 87
Praca wpłynęła do Redakcji: 15.02.2012 r.
Copyright © 2013 Via Medica
ISSN 0867–7077
30
www.pneumonologia.viamedica.pl
Joanna Socha i wsp., Radioterapia NSCLC oparta na PET-CT
Wyniki: Trzyletnie przeżycia całkowite dla chorych leczonych radykalnie i paliatywnie wyniosły odpowiednio 42% i 0%
(mediana przeżycia: 21 i 7 mies.), p < 0,0001. Mediany przeżycia 50 chorych na NSCLC w III° zaawansowania oraz
porównywanej grupy historycznej wyniosły 17 miesięcy. Odsetki 3-letniego przeżycia wyniosły w grupie współczesnej
i historycznej odpowiednio 33% i 19%, p = 0,1. Stwierdzono 21 przypadków nawrotów miejscowych oraz 21 przypadków
przerzutów odległych. W grupie 50 chorych leczonych z ominięciem napromieniania elektywnego śródpiersia, wystąpiły
3 (6%) przypadki izolowanej wznowy regionalnej (bez współistniejącego nawrotu miejscowego).
Wnioski: Wysoki odsetek wczesnych zgonów wśród chorych zdyskwalifikowanych od napromieniania po badaniu PET-CT
sugeruje potencjalną rolę PET-CT w poprawie wyników radioterapii. Korzyść ta wydaje się być ograniczona w grupie
chorych na NSCLC w III° zaawansowania.
Słowa kluczowe: niedrobnokomórkowy rak płuca, radioterapia, PET-CT, izolowana wznowa regionalna
Pneumonol. Alergol. Pol. 2013; 81, 1: 30–39
Wstęp
Niekwestionowana obecnie wartość pozytonowej tomografii emisyjnej w połączeniu z tomografią komputerową (PET-CT, positron emission tomography-computed tomography) w diagnostyce i leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca
(NSCLC, non-small cell lung cancer) wynika
z możliwości bardziej precyzyjnego ustalenia stopnia klinicznego zaawansowania NSCLC w porównaniu z konwencjonalnymi metodami diagnostyki obrazowej, takimi jak tomografia komputerowa
(CT) — zarówno poprzez dokładniejszą ocenę węzłów chłonnych śródpiersia, jak i ocenę obecności
przerzutów odległych. Informacje z badania PET-CT
prowadzą do zmiany decyzji terapeutycznych
u znacznego odsetka chorych. Wykrycie przerzutów
odległych bądź wyższego stopnia zaawansowania
miejscowo-regionalnego prowadzi do dyskwalifikacji od radykalnej radioterapii około 30% chorych
[1]. Dzięki odpowiedniej selekcji chorych na podstawie PET-CT, można uniknąć niepotrzebnej torakotomii u 20% chorych [2]. Zmiana strategii postępowania pozwala chorym pozostającym poza
możliwościami radykalnego leczenia uniknąć długotrwałej i toksycznej terapii. Wykorzystanie badania PET-CT w planowaniu radykalnej radioterapii zmniejsza ryzyko popełnienia błędu geograficznego, zwłaszcza w obszarze węzłów chłonnych
śródpiersia [3–5] oraz w części przypadków prowadzi do zmiany techniki napromieniania, w tym
również może mieć wpływ na decyzję co do zastosowania elektywnego napromieniania węzłów
chłonnych (ENI, elective nodal irradiation) [5].
W związku z migracją stopnia zaawansowania
[6] i wysokim odsetkiem wczesnych zgonów w grupie chorych leczonych radykalnie po przeprowadzeniu konwencjonalnej diagnostyki [7] sugeruje
się potencjalną korzyść w postaci wydłużenia przeżycia w grupie chorych kwalifikowanych do leczenia radykalnego na podstawie PET-CT [1, 7, 8].
Tendencję w kierunku poprawy przeżycia całko-
witego, związaną z zastosowaniem w planowaniu
i diagnostyce badania PET-CT wykazano w kanadyjskim prospektywnym badaniu z randomizacją,
oceniającym liczbę dyskwalifikacji od radiochemioterapii po wykonaniu PET-CT u chorych na
NSCLC w III stopniu zaawansowania, w stosunku
do chorych, u których wykorzystywano wyłącznie
badanie CT. Dwuletnie przeżycia całkowite chorych napromienianych radykalnie w ramieniu
z PET-CT i w ramieniu z CT wyniosły odpowiednio
53% i 41%, hazard względny (HR, hazard ratio) =
0,7; 95% przedział ufności (CI, confidence interval):
0,5–1,0; p = 0,045 [9]. Brakuje jednak innych badań z randomizacją, porównujących wyniki radykalnej radioterapii planowanej z wykorzystaniem
PET-CT z napromienianiem na podstawie konwencjonalnej diagnostyki z zastosowaniem CT, a biorąc pod uwagę potwierdzony wpływ PET-CT na
zmianę planów napromieniania, przeprowadzenie
takiego badania z doborem losowym nie jest możliwe. Wartość PET-CT w radioterapii może być jednak podobna jak u chorych leczonych chirurgicznie. W badaniu duńskim 200 potencjalnie operacyjnych chorych na NSCLC było losowo przydzielonych do grupy, w której wykonywano konwencjonalne badania obrazowe (CT) oraz badanie PET-CT,
albo do grupy wyłącznie z CT; odsetek niepotrzebnych torakotomii w pierwszej z tych grup był
mniejszy, co jednak nie przełożyło się na zysk
w postaci poprawy przeżycia [10]. Wpływ badania
PET-CT na wyniki leczenia chorych na NSCLC
poddanych radioterapii jest więc nadal słabo poznany. Indeks terapeutyczny radioterapii w NSCLC
może nie być aż tak wysoki, a napromienianie chorych z niewykrytymi w konwencjonalnych badaniach przerzutami może również mieć wpływ na
wyniki. Tak więc, niezbędne są dalsze badania
prospektywne, dotyczące wyników leczenia chorych na NSCLC z zastosowaniem PET-CT.
Zasadniczym celem badania prospektywnego,
przeprowadzonego przez autorów niniejszej pracy,
była ocena modyfikacji planów radioterapii pod
www.pneumonologia.viamedica.pl
31
Pneumonologia i Alergologia Polska 2013, tom 81, nr 1, strony 30–39
wpływem badania PET-CT, ze szczególnym
uwzględnieniem ryzyka błędu geograficznego, wynikającego z braku informacji uzyskiwanych
w badaniu PET-CT u chorych z i bez zastosowania
ENI [5]. Przyczyny niepowodzeń leczenia u chorych napromienianych radykalnie w ramach tego
badania, były następnie oceniane prospektywnie.
W niniejszej pracy przedstawiono wyniki i przyczyny niepowodzeń leczenia, z uwzględnieniem
częstości izolowanych wznów regionalnych (IWR),
u chorych na NSCLC włączonych do badania prospektywnego, w którym po wykonaniu PET-CT odstępowano od ENI u chorych z niskim zaawansowaniem węzłowym (N0, N1, N2 z zajęciem pojedynczej stacji węzłowej śródpiersia o średnicy nie
przekraczającej 3 cm). Porównano przeżycia dla
grupy chorych leczonych radykalnie i grupy chorych, którzy w związku z migracją do wyższego
stopnia zaawansowania po badaniu PET-CT byli
leczeni paliatywnie. W celu oceny wpływu badania PET-CT na wyniki radioterapii, porównano
przeżycia chorych na NSCLC w III stopniu zaawansowania poddanych radykalnej radioterapii w ramach powyższego badania, z wynikami grupy historycznej 173 chorych na NSCLC w III stopniu zaawansowania, napromienianych wcześniej w ramach badania prospektywnego w tym samym
ośrodku według tego samego schematu napromieniania, jednak bez wykorzystania badania PET-CT.
Materiał i metody
Metodyka badania, opis materiału badawczego, a także wyniki dotyczące wpływu PET-CT na
decyzje terapeutyczne i plany radioterapii w badanych grupach, zostały uprzednio opublikowane
[5]. W skrócie, 100 kolejnych chorych na NSCLC
w stopniu zaawansowania klinicznego I–III, zakwalifikowanych do radykalnej radioterapii, miało
wykonany plan leczenia na podstawie CT, a następnie na podstawie PET-CT. Chorzy, u których
po wykonaniu PET-CT decyzja o radykalnej radioterapii została podtrzymana, byli napromieniani
według planów leczenia wykonanych na podstawie PET-CT. U chorych na NSCLC w III stopniu
zaawansowania ustalonym przy użyciu konwencjonalnych metod obrazowania, zaplanowano ENI
na podstawie CT. Po wykonaniu badania PET-CT,
odstępowano od ENI u chorych z niskim zaawansowaniem węzłowym (N0, N1, N2 z zajęciem pojedynczej stacji węzłowej). Przed rozpoczęciem
radioterapii chorzy w III stopniu zaawansowania
otrzymywali dwa lub trzy cykle chemioterapii
opartej na związkach platyny. Kwalifikację do radykalnej radioterapii po wykonaniu badania PET-
32
-CT podtrzymano u 75 (75%) chorych; 24 chorych
otrzymało leczenie paliatywne (19 z powodu przerzutów odległych i 5 z powodu znacznego zaawansowania miejscowo-regionalnego); w jednym przypadku postawiono rozpoznanie zmiany łagodnej.
Zgodnie z obowiązującym w ośrodku protokołem leczenia chorych kwalifikowano do następujących schematów napromieniania:
1. dla guzów we wczesnych stopniach zaawansowania, umiejscowionych obwodowo,
T1-3N0: 52 Gy w 13 frakcjach, pięć frakcji
w tygodniu; obszar napromieniania ograniczony do guza z marginesem;
2. dla guzów we wczesnych stopniach zaawansowania, umiejscowionych centralnie,
T1-2N0-1 i T3N0: 66 Gy w 30 frakcjach w ciągu 6 tygodni; obszar napromieniania ograniczony do guza z marginesem z objęciem wnęki po stronie guza niezależnie od jej zajęcia
przez nowotwór;
3. dla guzów w III stopniu zaawansowania: 58,8
Gy w 21 frakcjach w ciągu 4 tygodni, w tym
na ograniczony obszar elektywny 39,9 Gy
w 21 frakcjach z zastosowaniem techniki jednoczasowego podwyższenia dawki (boost): dawka frakcyjna 2,8 Gy, w tym 1,9 Gy na ograniczony obszar elektywny. Ograniczony obszar
elektywny stosowano w przypadku cechy N2–
–N3, z wyjątkiem N2 z zajęciem pojedynczej
stacji węzłowej o średnicy < 3 cm; obejmował
on wyłącznie stacje węzłowe o najwyższym
prawdopodobieństwie wystąpienia mikroprzerzutów, czyli wnękę po stronie guza, stacje 4R, 4L, 7, a dla guzów płuca lewego również stację 5. Szczegóły dotyczące tej techniki zostały uprzednio opublikowane [11].
Granice stacji węzłowych były wyznaczane
według opublikowanych wytycznych [12]
z modyfikacją własną [13]. U chorych w III stopniu zaawansowania z potwierdzoną w badaniu PET-CT cechą N0, N1, N2 z zajęciem pojedynczej stacji węzłowej o średnicy < 3 cm,
stosowano ograniczony obszar napromieniania (IFRT, involved field radiotherapy), obejmujący wyłącznie guz i zajęte stacje węzłowe
z marginesem.
Jako objętość zmian chorobowych (GTV, gross
tumor volume) przyjmowano obszar guza sprzed
chemioterapii, w wyjątkowych przypadkach mógł
zostać dopuszczony obszar po chemioterapii. Obszary węzłowe zawsze włączane były do GTV zgodnie z pierwotnym zajęciem przez nowotwór. Po
badaniu PET-CT do objętości GTV włączano cały
obszar patologicznego wychwytu, nawet jeśli był
www.pneumonologia.viamedica.pl
Joanna Socha i wsp., Radioterapia NSCLC oparta na PET-CT
on większy niż zmiana w CT. Aby uniknąć błędu,
do objętości GTV włączano także cały obszar patologiczny w obrazie CT, nawet jeśli obszar patologicznego wychwytu był mniejszy. Za patologiczne uważano węzły chłonne śródpiersia i wnęk
o średnicy w krótszej osi większej niż 1,5 cm, nawet jeśli nie cechowały się patologicznym gromadzeniem [18F]-FDG (18F-fluoro-deoxy-glucose) i włączano je do GTV [5].
Po zakończeniu radykalnej radioterapii planowanej na podstawie PET-CT, chorzy byli badani co
3 miesiące. Badania kontrolne obejmowały: wywiad
i badanie przedmiotowe, wykonanie rentgenogramu
klatki piersiowej oraz CT klatki piersiowej. Dodatkowe badania zlecane były w zależności od zgłaszanych objawów. W okresie obserwacji nie wykonywano PET-CT. Progresję miejscową definiowano jako
powiększenie sumy wymiarów guza o co najmniej
20%. Regionalna wznowa węzłowa w obrębie wyjściowo wolnej od choroby stacji węzłowej wnęki,
śródpiersia lub okolicy nadobojczykowej, bez wcześniejszego lub równoczesnego stwierdzenia wznowy
miejscowej, definiowana była jako IWR, niezależnie
od wystąpienia przerzutów odległych. Histopatologiczne potwierdzenie wznowy nie było wymagane.
Nawroty miejscowe i odległe były rejestrowane niezależnie od ich następstwa czasowego.
Uprzednio opublikowane zostały wyniki badania prospektywnego, w ramach którego 173 chorych na NSCLC w III stopniu zaawansowania leczonych było w Zakładzie Teleradioterapii (ZTR)
Centrum Onkologii Instytutu (CO-I) w WarszawieUrsynowie w latach 2001–2007, zgodnie z tym samym schematem radioterapii 58,8 Gy w 21 frakcjach (lub sekwencyjnej radiochemioterapii, u chorych kwalifikujących się do chemioterapii), jednak
bez badania PET-CT [11]. Przeżycia w tej grupie
chorych porównano z uzyskanymi u chorych w III
stopniu zaawansowania leczonych z wykorzystaniem PET-CT, w ramach przedstawianego badania.
Do porównania zastosowano test log-rank. Dane
dotyczące wyników leczenia u chorych na NSCLC
w I i II stopniu zaawansowania, napromienianych
w ZTR CO-I w Warszawie-Ursynowie bez wykorzystania PET-CT nie były zbierane prospektywnie, odstąpiono więc od porównania wyników chorych na NSCLC we wczesnych stopniach zaawansowania leczonych z i bez zastosowania PET-CT.
Chorzy, którzy po wykonaniu badania PET-CT
zakwalifikowani zostali do leczenia paliatywnego,
nie byli systematycznie kontrolowani w ZTR CO-I
w Warszawie-Ursynowie; dostępne są jedynie
dane na temat czasu przeżycia u tych chorych.
Grupa ta obejmowała 24 chorych, zdyskwalifikowanych od radykalnego leczenia ze względu na
obecność przerzutów odległych bądź znacznego
zaawansowania miejscowo-regionalnego, wykluczającego zastosowanie radykalnej radioterapii.
Niniejsza analiza dotyczy przyczyn niepowodzeń w grupie chorych napromienianych radykalnie z wykorzystaniem informacji z badania PET-CT.
Odsetki przeżyć całkowitych, przeżyć wolnych od
miejscowej progresji choroby oraz przeżyć wolnych od przerzutów odległych, liczone od daty rozpoczęcia radioterapii, a także skumulowane ryzyko wystąpienia IWR, oszacowano z zastosowaniem
metody Kaplana-Meiera. Do porównania przeżyć
całkowitych chorych napromienianych radykalnie
oraz zakwalifikowanych do leczenia paliatywnego zastosowano test log-rank. U chorych zdyskwalifikowanych od radykalnej radioterapii, odsetki
przeżyć liczone były od dnia wykonania PET-CT.
Do porównania rozkładu parametrów mających wpływ na funkcję przeżycia w grupach chorych leczonych radykalnie i paliatywnie oraz
w grupach badanej i historycznej chorych w III stopniu zaawansowania, zastosowano: test Wilcoxona
dla wieku oraz test U Manna-Whitneya dla pozostałych parametrów (płeć, stan sprawności ogólnej,
utrata masy ciała, stopień klinicznego zaawansowania choroby, typ histologiczny, zastosowanie
chemioterapii). Za istotne przyjęto wyniki o poziomie p < 0,05.
Wyniki
Spośród 75 chorych, u których po wykonaniu
badania PET-CT podtrzymano kwalifikację do radykalnej radioterapii, 67 było leczonych i kontrolowanych w ZTR CO-I w Warszawie-Ursynowie;
zostali oni włączeni do analizy przyczyn niepowodzeń leczenia. Charakterystykę tej grupy przedstawiono w tabeli 1. Zgodnie z protokołem badania,
ENI zastosowano u 17 (25%) chorych napromienianych radykalnie, z powodu znacznego zaawansowania węzłowego (> 2 stacje węzłowe zajęte
w badaniu PET-CT, lub pojedyncza zajęta stacja
> 3 cm); u pozostałych 50 chorych zastosowano IFRT.
Mediana czasu obserwacji żyjących chorych
napromienianych radykalnie wyniosła 32 miesiące (zakres: 15–41 mies.). Stwierdzono 21 przypadków nawrotów miejscowych oraz 21 przypadków
przerzutów odległych. Najczęstszą lokalizacją
zmian przerzutowych był mózg — izolowaną
wznowę w mózgu stwierdzono u 5 z 67 chorych
(7,5%). W grupie chorych w III° zaawansowania
izolowaną wznowę w mózgu stwierdzono u 5 spośród 52 chorych (9,6%). Szacowane prawdopodobieństwo 3-letniego przeżycia całkowitego wyniosło 42%, 3-letniego przeżycia bez progresji miej-
www.pneumonologia.viamedica.pl
33
Pneumonologia i Alergologia Polska 2013, tom 81, nr 1, strony 30–39
Tabela 1. Charakterystyka grupy 67 pacjentów leczonych radykalnie po wykonaniu PET-CT
Table 1. The characteristics of 67 patients treated radically after PET-CT staging
Charakterystyka
Characteristics
Liczba (procent ) pacjentów
Number (percent) of patients
Wiek/age
£ 70
> 70
Mediana 67 zakres 43–82/median 67, range 43–82
40 (59)
27 (41)
Płeć/gender
Mężczyźni/male
Kobiety/female
52 (78)
15 (22)
Stan sprawności wg skali Karnofskiego/Karnofsky performance status
90–100
80
46 (69)
21 (31)
Utrata masy ciała w ciągu 6 mies. poprzedzających radioterapię/weight loss in the six months
preceding radiotherapy
>10%
5–10%
4 (6)
8 (12)
Bez utraty masy ciała lub < 5%/no weight loss, or less than 5%
55 (82)
Histologia/histology
Rak płaskonabłonkowy/squamous
Gruczolakorak/adenocarcinoma
Rak wielkokomórkowy/large cell
Rak niedrobnokomórkowy bez określenia typu/non small-cell lung cancer without further specification
Brak weryfikacji/no pathologic confirmation
29 (43)
6 (9)
1(2)
29 (43)
2 (3)
*Stopień zaawansowania klinicznego po PET/*clinical stage after PET
I
II
IIIA
IIIB
11 (16,5)
4 (6)
21 (31)
31 (46,5)
*Cecha T po PET/*T stage after PET
T1
T2
T3
T4
rT0†
11 (17)
21 (31)
7 (11)
27 (40)
1 (1)
*Cecha N po PET/*N stage after PET
N0
N1
N2‡
N3
22 (33)
10 (15)
30 (45)
5 (7)
Chemioterapia neoadjuwantowa/neoadjuvant chemotherapy
Tak/yes
Nie/no
34 (51)
33 (49)
Schemat radioterapii/radiotherapy schedule
13 × 4 Gy
30 × 2,2 Gy
21 × 2,8 Gy; IFRT
21 × 2,8 Gy; z ENI
33 × 1,8 Gy^
8 (12)
8 (12)
34 (51)
16 (24)
1 (1)
*ocena stopnia zaawansowania wg 5. edycji klasyfikacji TNM, UICC (1997)/TNM stage according to the TNM classification UICC 5th edition (1997)
†w tym jedna wznowa po leczeniu operacyjnym (rT0N2)/includes one relapse after surgery (rT0N2)
‡w tym jedna wznowa po leczeniu operacyjnym (rN2)/includes one relapse after surgery (rN2)
^obniżono dawkę całkowitą i zmieniono schemat frakcjonowania u pacjenta w III stopniu zaawansowania, z powodu lokalizacji guza w pobliżu rdzenia kręgowego/lower
total dose and different fractionation schema for stage III patient resulted from location of the tumor close to the spinal cord
ENI (elective nodal irradiation) — elektywne napromienianie węzłów chłonnych; IFRT (involved-field radiotherapy) — ograniczony obszar napromieniania
34
www.pneumonologia.viamedica.pl
Joanna Socha i wsp., Radioterapia NSCLC oparta na PET-CT
scowej — 55%, 3-letniego przeżycia bez przerzutów odległych — 62%. Mediana przeżycia wyniosła 21 miesięcy. Szacowane prawdopodobieństwo
3-letniego przeżycia dla chorych w III oraz I/II stopniu zaawansowania wyniosło odpowiednio 36%
i 61%. Mediana przeżycia całkowitego dla 52 chorych w III stopniu zaawansowania wyniosła
17 miesięcy, natomiast chorzy w I/II stopniu zaawansowania nie osiągnęli jeszcze mediany całkowitego przeżycia. Do porównania przeżyć całkowitych
chorych w III stopniu zaawansowania z grupą historyczną z tego samego ośrodka, wykluczono
dwóch chorych leczonych poza protokołem badania (jeden z nich otrzymał 52 Gy w 13 frakcjach,
drugi 59,4 Gy w 33 frakcjach). Mediana przeżycia
całkowitego oraz odsetek przeżyć 3-letnich wyniosły wówczas odpowiednio: 17 miesięcy oraz 33%.
Mediana przeżycia całkowitego dla 50 chorych
w III stopniu zaawansowania była identyczna jak
ta w opublikowanej wcześniej grupie 173 chorych
leczonych w tym samym ośrodku według tego samego schematu napromieniania, jednak bez wykorzystania PET-CT do diagnostyki i planowania radioterapii. Różnica w szacowanym prawdopodobieństwie przeżycia całkowitego między tymi grupami chorych nie była znamienna statystycznie.
Odsetek 3-letniego przeżycia wynosił w grupie historycznej i współczesnej odpowiednio 19% i 33%,
p = 0,10. Mediana czasu obserwacji żyjących chorych w grupie historycznej wyniosła 32 miesiące
(zakres: 18–84 mies.). Charakterystykę chorych
w III stopniu zaawansowania z grupy badanej oraz
grupy historycznej przedstawiono w tabeli 2. Nie
stwierdzono znamiennej statystycznie różnicy
mediany wieku i rozkładu częstości ocenianych
parametrów (płeć, stan sprawności ogólnej, utrata
masy ciała, stopień klinicznego zaawansowania
choroby, typ histologiczny, zastosowanie chemioterapii) pomiędzy porównywanymi grupami.
Spośród 24 chorych zakwalifikowanych po
wykonaniu PET-CT do leczenia paliatywnego,
7 otrzymało chemioterapię, 12 było napromienianych paliatywnie, a pozostałych 5 otrzymało wyłącznie leczenie wspomagające. Dwóch chorych
stracono z obserwacji. Do analizy przeżyć całkowitych zostało włączonych 22 chorych. Mediana
przeżycia całkowitego wyniosła u tych chorych
7 miesięcy (zakres: 2–26 miesięcy), a odsetek dwui trzyletnich przeżyć całkowitych — odpowiednio
14% i 0%. Wartości te są znamiennie krótsze w porównaniu z osiągniętymi w grupie chorych leczonych radykalnie (p < 0,0001) (ryc. 1). Charakterystykę chorych leczonych paliatywnie po badaniu
PET-CT przedstawiono w tabeli 3. Nie stwierdzono znamiennej statystycznie różnicy mediany wie-
ku i rozkładu częstości ocenianych parametrów
(płeć, stan sprawności ogólnej, utrata masy ciała,
stopień klinicznego zaawansowania choroby, typ
histologiczny, zastosowanie chemioterapii) pomiędzy porównywanymi grupami.
Do wystąpienia IWR doszło u 3 spośród
67 chorych (4,5%). We wszystkich tych przypadkach odstąpiono od planowanego ENI po wykonaniu badania PET-CT. Odsetek IWR wśród 50 chorych leczonych z zastosowaniem IFRT wyniósł
zatem 6%. Skumulowane ryzyko wystąpienia IWR
w ciągu 3 lat wyniosło 10% (95% CI: 0–21%) dla
wszystkich napromienianych chorych, natomiast
12% (95% CI: 0–26%) dla chorych leczonych z zastosowaniem IFRT.
Omówienie
Przedstawione wyniki wskazują na stosunkowo dobrą skuteczność radioterapii prowadzonej
z intencją radykalną; jednocześnie ryzyko IWR wydaje się wyższe niż wynikałoby to z dotychczas
opublikowanych badań dotyczących radioterapii
planowanej z wykorzystaniem PET-CT. Różnica
w przeżyciach pomiędzy grupą chorych napromienianych radykalnie oraz zakwalifikowanych do
leczenia paliatywnego po wykonaniu PET-CT
wskazuje, że możliwa jest poprawa wyników leczenia u chorych kwalifikowanych do radioterapii na
podstawie PET-CT. Może to wyjaśniać poprawę
przeżycia po radioterapii odnotowywaną w prowadzonych współcześnie badaniach [14]. Krótka mediana przeżycia całkowitego chorych, którzy zostali zdyskwalifikowani od radioterapii radykalnej,
odzwierciedla wysoki odsetek wczesnych zgonów
w tej grupie chorych. Bez informacji z badania PET-CT, byliby oni leczeni z intencją radykalną, co mogłoby pogorszyć ogólny wynik terapii.
W prospektywnym badaniu randomizowanym
Positron Emission Tomography (PET) Imaging in
Stage III Non-small Cell Lung Cancer (PET-START)
[9] w grupie 310 chorych na NSCLC w III stopniu
zaawansowania wykazano tendencję w kierunku
poprawy przeżycia w związku z wykorzystaniem
PET-CT w diagnostyce i planowaniu radioterapii,
w porównaniu z konwencjonalnymi metodami diagnostyki obrazowej. Wyniki badania australijskiego [7] również wskazują na poprawę wyników radioterapii, związaną z zastosowaniem PET-CT.
Wyniki leczenia chorych na NSCLC w I–III stopniu zaawansowania, włączonych do badania prospektywnego, w którym nie wykorzystywano PET-CT w kwalifikacji do radioterapii lub radiochemioterapii zostały porównane z wynikami badania
prospektywnego, gdzie stopień zaawansowania
www.pneumonologia.viamedica.pl
35
Pneumonologia i Alergologia Polska 2013, tom 81, nr 1, strony 30–39
Tabela 2. Charakterystyka chorych na NSCLC w III stopniu zaawansowania z grupy badanej# oraz grupy historycznej
Table 2. The characteristics of stage III patients from the PET-CT group# and historical group
Charakterystyka/characteristics
Liczba (odsetek) pacjentów/number (percent) of patients
Grupa badana/study group
Grupa historyczna/historical group
Wiek/age
Mediana 64, zakres 43–80
Median 64, range 43-80
34 (68)
16 (32)
Mediana 63, zakres 44–82
Median 63, range 44-82
133 (77)
40 (23)
Płeć/gender
Mężczyźni/male
Kobiety/female
38 (76)
12 (24)
133 (77)
40 (23)
Stan sprawności wg skali Karnofskiego/Karnofsky performance status
90–100
80
37 (74)
13 (26)
106 (61)
67 (39)
£ 70
> 70
Utrata masy ciała w ciągu 6 mies. poprzedzających radioterapię
Weight loss in the six months preceding radiotherapy
> 5%
7 (14)
28 (16)
43 (86)
145 (84)
21 (42)
76 (44)
Gruczolakorak/adenocarcinoma
4 (8)
23 (13)
Rak wielkokomórkowy/large cell
1 (2)
2 (1)
22 (44)
72 (42)
1 (2)
0
*Stopień zaawansowania klinicznego
*Clinical stage
IIIA
IIIB
21 (42)
29 (58)
96 (55)
77 (45)
Chemioterapia neoadjuwantowa
Neoadjuvant chemotherapy
Tak/yes
Nie/no
31 (62)
19 (38)
118 (68)
55 (32)
Bez utraty masy ciała lub < 5%
No weight loss, or less than 5%
Histologia/histology
Rak płaskonabłonkowy/squamous
Rak niedrobnokomórkowy bez określenia typu
Non small-cell lung cancer without further specification
Brak weryfikacji
No pathologic confirmation
#
50 chorych włączonych do porównania przeżyć całkowitych/50 patients included in the survival analysis
*ocena stopnia zaawansowania wg 5. edycji klasyfikacji TNM, UICC (1997)/TNM stage according to the TNM classification UICC 5th edition (1997)
choroby ustalano przy użyciu PET-CT. Zanotowano znaczną, 45-procentową redukcję ryzyka zgonu z powodu NSCLC w grupie chorych leczonych
z wykorzystaniem PET-CT, w porównaniu z grupą
bez PET (p = 0,0075). Niemniej, w analizie wielowariantowej, po uwzględnieniu zastosowania chemioterapii i stopnia utraty masy ciała, które różniły się znamiennie między porównywanymi grupami chorych, redukcja ryzyka zgonu niezależnie od
przyczyny wyniosła 29%, HR = 71 (95% CI 0,45–1,1;
p = 0,06). W badaniu niemieckim [8] analizowano wpływ badania PET-CT na wyniki neoadjuwantowej radiochemioterapii (NARCT, neoadjuvant
radiochemotherapy) u chorych na NSCLC w III
stopniu zaawansowania, leczonych w ramach tego
samego badania prospektywnego. Pierwszych
36
115 chorych miało wykonane badanie PET-CT
przed kwalifikacją do NARCT, u 78 pozostałych
chorych z przyczyn ekonomicznych przeprowadzono kwalifikację na podsatwie konwencjonalnej
diagnostyki bez PET-CT. Trzydziestu jeden chorych w grupie z PET-CT (27%) zostało zdyskwalifikowanych od leczenia radykalnego w związku
z wykryciem odległych przerzutów lub zaawansowania miejscowo-regionalnego niepozwalającego
na zastosowanie radykalnego leczenia. Mediana
przeżycia całkowitego wyniosła odpowiednio 22,3
i 11,3 miesięcy w grupie chorych leczonych radykalnie po wykonaniu PET-CT i bez PET-CT.
W analizie jednowariantowej odsetek przeżyć całkowitych był znamiennie wyższy w grupie z PET-CT
(p = 0,006). W analizie wielowariantowej jedynym
www.pneumonologia.viamedica.pl
Joanna Socha i wsp., Radioterapia NSCLC oparta na PET-CT
Tabela 3. Charakterystyka grupy 22# chorych leczonych
paliatywnie po wykonaniu PET-CT
Table 3. The characteristics of 22# patients treated palliatively after PET-CT staging
Charakterystyka
characteristics
Wiek/age
£ 70
> 70
Rycina 1. Krzywe przeżycia całkowitego dla grupy chorych leczonych radykalnie i leczonych paliatywnie
Figure 1. Overall survival for radically and palliatively treated patients
istotnym czynnikiem prognostycznym wpływającym na przeżycie całkowite było wykonanie badania PET-CT. Odsetek nawrotów miejscowo-regionalnych był w obydwu grupach porównywalny,
natomiast w grupie z PET-CT odsetek przerzutów
odległych był znacznie niższy — czas przeżycia bez
przerzutów odległych był w tej grupie znamiennie
dłuższy (p = 0,02). Poprawa wyników leczenia uzyskana dzięki zastosowaniu badania PET-CT wynikała więc z odpowiedniej selekcji chorych, z wykluczeniem tych z cechą N3 lub M1, jako niekwalifikujących się do radykalnego leczenia.
W przeciwieństwie do tych wyników, w niniejszym badaniu mediana przeżycia chorych
w III stopniu zaawansowania, wynosząca 17 miesięcy, była identyczna jak w grupie historycznej
chorych z tym samym zaawansowaniem choroby, leczonych w tym samym ośrodku w ramach
badania prospektywnego, zgodnie z tym samym
schematem radioterapii (również z lub bez chemioterapii), jednak bez wykorzystania PET-CT
[11]. W tej grupie chorych wykonanie badania
PET-CT nie wiązało się zatem ze zmniejszeniem
odsetka wczesnych zgonów. Chorzy w prezentowanym badaniu nie mieli wykonywanego systematycznie badania obrazowego mózgu przed rozpoczęciem radioterapii. Standardowe badanie
PET-CT z wykorzystaniem fluorodeoxyglukozy
Liczba (procent) pacjentów
Number (percent) of patients
Mediana 64, zakres 50–82
Median 64, range 50-82
16 (73)
6 (27)
Płeć/gender
Mężczyźni/male
Kobiety/female
16 (73)
6 (27)
Stan sprawności wg skali Karnofskiego
Karnofsky performance status
90–100
80
16 (73)
6 (27)
Utrata masy ciała w ciągu 6 mies.
poprzedzających radioterapię
Weight loss in the six months
preceding radiotherapy
>10%
5–10%
1 (4,5)
2 (9)
Bez utraty masy ciała lub < 5%
No weight loss, or less than 5%
19 (86,5)
Histologia/histology
Rak płaskonabłonkowy/squamous
Gruczolakorak/adenocarcinoma
Rak wielkokomórkowy/large cell
Rak niedrobnokomórkowy bez określenia typu
Non small-cell lung cancer without further
specification
Carcinoid/carcinoid
Brak weryfikacji
No pathologic confirmation
10 (46)
1 (4,5)
1 (4,5)
8 (36)
1 (4,5)
1 (4,5)
#
spośród 24 chorych zakwalifikowanych po wykonaniu PET-CT do leczenia paliatywnego, dwóch stracono z obserwacji; 22 chorych włączono do analizy
przeżyć całkowitych/among 24 patients qualified after PET-CT for palliative treatment two were lost from the follow-up; 22 patients were included in the
survival analysis
nie obrazuje zmian w mózgu. Odsetek izolowanych wznów w mózgu w niniejszym materiale
w grupie wszystkich chorych w III stopniu zaawansowania wyniósł 9,6% (5 spośród 52 chorych),
być może wykonywanie badania CT lub rezonansu magnetycznego mózgu przed radioterapią mogłoby się przyczynić do dalszej poprawy wyników
radykalnego napromieniania. Ograniczeniem prezentowanego badania jest relatywnie mała grupa
badana i historyczna grupa kontrolna. Mogło to
mieć wpływ na brak znamienności statystycznej
różnicy przeżycia pomiędzy porównywaną grupą
chorych na NSCLC w III stopniu zaawansowania
leczonych z i bez zastosowania badania PET-CT.
Kwalifikacja chorych do radykalnej radioterapii na
www.pneumonologia.viamedica.pl
37
Pneumonologia i Alergologia Polska 2013, tom 81, nr 1, strony 30–39
podstawie PET-CT wiązała się jednak z wykazaną
liczbowo poprawą przeżycia 3-letniego (33% v.
19% odpowiednio w grupie z i bez PET-CT). Zastosowanie badania PET-CT pozwala więc na wyselekcjonowanie chorych, którzy mogą odnieść
największą korzyść z radykalnego leczenia i osiągnąć długoletnie przeżycie, co potwierdzają wyniki
omówionego wyżej badania niemieckiego [8].
Z drugiej strony, zysk z badania PET-CT może
jednak rzeczywiście mieć ograniczoną wartość
u chorych w III stopniu zaawansowania, gdyż z chorobą bardziej zaawansowaną miejscowo i regionalnie wiąże się większe ryzyko występowania mikroprzerzutów. Potwierdzałyby to wyniki badania,
w którym na podstawie oceny w mediastinoskopii
stwierdzono, że > 30% chorych na NSCLC w III
stopniu zaawansowania ma węzły chłonne zajęte
przez przerzuty, które nie zostały wykryte w badaniu PET-CT [15]. Czułość badania PET-CT wykonywanego w krótkim czasie od zakończenia chemioterapii może być ograniczona [16], wyniki badań prospektywnych sugerują jednakże silną korelację między odpowiedzią metaboliczną na indukcyjną chemioterapię a wynikami leczenia
i przyczynami niepowodzeń [17]. Zysk w postaci
poprawy wyników leczenia NSCLC, związany ze
stosowaniem badania PET-CT, nie został jednoznacznie potwierdzony i wymaga dalszych badań.
Trzyletnie przeżycie całkowite w grupie chorych w I/II stopniu zaawansowania wyniosło w prezentowanym badaniu 61%. W retrospektywnej ocenie wyników leczenia 132 chorych we wczesnych
stopniach zaawansowania, napromienianych
w naszym ośrodku według różnych schematów radykalnego napromieniania, przed wprowadzeniem
do diagnostyki badania PET-CT, stwierdzono 37%
trzyletnich przeżyć całkowitych [18]. Retrospektywny charakter porównywanego badania oraz brak jednolitego schematu radioterapii ograniczają wnioskowanie, niemniej zestawienie tych wyników z osiągniętymi w naszym badaniu świadczy o możliwym
zysku w postaci wydłużenia przeżycia w związku
z zastosowaniem badania PET-CT w kwalifikacji do
radioterapii również u chorych na NSCLC we wczesnych stopniach zaawansowania.
Odsetek IWR w niniejszym materiale jest wyższy niż odnotowywany w innych badaniach,
w których odstępowano od ENI po wykonaniu
PET-CT [19, 20]; jest to nieoczekiwany wynik,
szczególnie biorąc pod uwagę fakt, że stosowano
IFRT wyłącznie u chorych z niskim zaawansowaniem węzłowym (nie większym niż N2 z zajęciem
pojedynczej stacji węzłowej o średnicy < 3 cm).
Nie można wykluczyć, że w prezentowanym materiale dłuższy okres obserwacji dla żyjących cho-
38
rych oraz prospektywna ocena lokalizacji nawrotów doprowadziły do stwierdzenia większej niż
w innych badaniach częstości IWR.
Wnioski
Przedstawione wyniki leczenia chorych na
NSCLC napromienianych na podstawie PET-CT
wskazują na stosunkowo dobrą skuteczność radioterapii prowadzonej z intencją radykalną. Pomimo
dużego odsetka wczesnych zgonów w grupie chorych zdyskwalifikowanych od radykalnej radioterapii po wykonaniu PET-CT, mediana przeżycia
chorych w III stopniu zaawansowania nie różni się
od uzyskiwanej u chorych leczonych wcześniej
w tym samym ośrodku, zgodnie z tym samym schematem napromieniania, jednak bez wykorzystania
PET-CT. Może to sugerować, że zastosowanie PET-CT do diagnostyki i planowania leczenia u chorych
w III stopniu zaawansowania nie wiąże się z zyskiem w postaci wydłużenia przeżycia. Z drugiej
strony, oczywiście, nie przekreśla to klinicznej
użyteczności tego badania w tej grupie chorych,
szczególnie uwzględniając wykazany w dotychczasowych badaniach szeroki zakres płynących z niego korzyści. Wykazana liczbowo poprawa przeżycia 3-letniego chorych napromienianych na podstawie PET-CT świadczy o możliwości wyselekcjonowania chorych mogących osiągnąć długoletnie
przeżycie. Obserwowany przez autorów odsetek
IWR wydaje się znaczący, jego praktycznego znaczenia nie należy lekceważyć, ponieważ opcje terapeutyczne w przypadku wystąpienia nawrotu
u chorych na NSCLC są zwykle bardzo ograniczone.
Konflikt interesów
Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.
Piśmiennictwo
1.
2.
3.
4.
5.
MacManus M.P., Hicks R.J., Ball D.L. i wsp. F-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography staging in radical radiotherapy candidates with nonsmall cell lung carcinoma: powerful correlation with survival and high impact on treatment.
Cancer 2001; 92: 886–895.
Reed C.E., Harpole D.H., Posther K.E. i wsp. for the American College of Surgeons Oncology Group: Results of the American College
of Surgeons Oncology Group Z0050 trial: the utility of positron
emission tomography in staging potentially operable non-small cell
lung cancer. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2003; 126: 1943–1951.
Giraud P., Grahek D., Montravers F. i wsp. CT and 18F-deoxyglucose (FDG) image fusion for optimization of conformal radiotherapy of lung cancers. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.
2001; 49: 1249–1257.
Bradley J., Thorstad W.L., Mutic S. i wsp. Impact of FDG-PET
on radiation therapy volume delineation in non-small-cell lung
cancer. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2004; 59: 78–86.
Kołodziejczyk M., Kępka L., Dziuk M. i wsp. Impact of [18F]
fluorodeoxyglucose PET-CT staging on treatment planning in
radiotherapy incorporating elective nodal irradiation for non-
www.pneumonologia.viamedica.pl
Joanna Socha i wsp., Radioterapia NSCLC oparta na PET-CT
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
small-cell lung cancer: a prospective study. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2011; 80: 1008–1014.
MacManus M.P., Hicks R.J., Matthews J.P. i wsp. High rate of
detection of unsuspected distant metastases by PET in apparent stage III non-small-cell lung cancer: implications for radical
radiation therapy. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2001; 50:
287–293.
MacManus M.P., Wong K., Hicks R.J., Matthews J.P., Wirth A.,
Ball D.L. Early mortality after radical radiotherapy for nonsmall-cell lung cancer: comparison of PET-staged and conventionally staged cohorts treated at a large tertiary referral center.
Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2002; 52: 351–361.
Eschmann S.M., Friedel G., Paulsen F. i wsp. Impact of staging
with 18F-FDG-PET on outcome of patients with stage III nonsmall cell lung cancer: PET identifies potential survivors. Eur.
J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2007; 34: 54–59.
Ung Y., Gu C.S., Cline K. i wsp. An Ontario Clinical Oncology
Group (OCOG) randomized trial of FDG PET-CT in stage III
non-small-cell lung cancer (NSCLC): impact of PET on survival. J. Clin. Oncol. 2011; 29 (15 supl.): abstract 7018.
Fischer B., Lassen U., Mortensen J. i wsp. Preoperative staging
of lung cancer with combined PET-CT. N. Engl. J. Med. 2009;
361: 32–39.
Kępka L., Tyc-Szczepaniak D., Bujko K. Dose-per-fraction escalation of accelerated hypofractionated three-dimensional conformal radiotherapy in locally advanced non-small cell lung
cancer. J. Thorac. Oncol. 2009; 4: 853–861.
Chapet O., Kong F.M., Quint L.E. i wsp. CT-based definition of
thoracic lymph node stations: an atlas from the University of
Michigan. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2005; 63: 170–178.
Kępka L., Bujko K., Garmol D. i wsp. Delineation variation of
lymph node stations for treatment planning in lung cancer radiotherapy. Radiother. Oncol. 2007; 85: 450–455.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
Van Baardwijk A., Wanders S., Boersma L i wsp. Mature results
of an individualized radiation dose prescription study based on
normal tissue constraints in stages I to III non-small-cell lung
cancer. J. Clin. Oncol. 2010; 28: 1380–1386.
Videtic G.M., Rice T.W., Murthy S. i wsp. Utility of positron
emission tomography compared with mediastinoscopy for delineating involved lymph nodes in stage III lung cancer: insights for radiotherapy planning from a surgical cohort. Int. J.
Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2008; 72: 702–706.
Ryu J.S., Choi N.C., Fischman A.J., Lynch T.J., Mathisen D.J.
FDG-PET in staging and restaging non-small cell lung cancer
after neoadjuvant chemoradiotherapy: correlation with histopathology. Lung Cancer 2002; 35: 179–187.
Mac Manus M.P., Hicks R.J., Matthews J.P., Wirth A., Rischin
D., Ball D.L. Metabolic (FDG-PET) response after radical radiotherapy/chemoradiotherapy for non-small cell lung cancer correlates with patterns of failure. Lung Cancer 2005; 49: 95–108
Kołodziejczyk M., Kępka L., Tyc-Szczepaniak D., Wierzchowski M. Wyniki konformalnej radioterapii chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca we wczesnym stopniu zaawansowania spełniających kryteria oraz niespełniających kryteriów
kwalifikacji do napromieniania stereotaktycznego. Pneumonol.
Alergol. Pol. 2011; 79: 326–336.
Bradley J., Bae K., Choi N. i wsp. A Phase II Comparative Study
of Gross Tumor Volume Definition With or Without PET/CT
Fusion in Dosimetric Planning for Non-small-cell Lung Cancer
(NSCLC): Primary Analysis of Radiation Therapy Oncology
Group (RTOG) 0515. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2012; 82:
435–441.
De Ruysscher D., Wanders S., van Haren E. i wsp. Selective
mediastinal node irradiation based on FDG-PET scan data in
patients with non–small-cell lung cancer: A prospective clinical study. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2005; 62: 988–994.
www.pneumonologia.viamedica.pl
39