czytaj PDF - Endokrynologia Pediatryczna

Vol. 4/2005 Nr 1(10)
Endokrynologia Pediatryczna
Pediatric Endocrinology
U którego z dzieci niedobór hormonu wzrostu utrzyma się przez całe życie?
Which child will be the growth hormone deficient adult?
Urszula Oczkowska, Maria Ginalska-Malinowska
Klinika Pediatrii: Oddział Endokrynologii i Poradnia Endokrynologiczna, Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka”, Warszawa
Adres do korespondencji:
Urszula Oczkowska, Klinika Pediatrii, Poradnia Endokrynologiczna, Instytut „Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka”,
Aleja Dzieci Polskich 20, 04-736 Warszawa
Słowa kluczowe: niedobór hormonu wzrostu, badania weryfikujące, kryteria auksologiczne, iloraz wiarygodności dla wyniku dodatniego i ujemnego
Key words: growth hormone deficiency, retesting, auxologic criteria, likelihood ratio
STRESZCZENIE/
STRESZCZENIE/ABSTRACT
Wstęp. Znaczna część pacjentów z rozpoznanym w dzieciństwie niedoborem hormonu wzrostu wykazuje prawidłowe
wydzielanie GH po osiągnięciu dorosłości. Cel pracy. Ocena przydatności diagnostycznej wybranych wyjściowych
cech klinicznych i biochemicznych do rozpoznania trwałego niedoboru hormonu wzrostu. Materiał. 100 pacjentów
z rozpoznanym w dzieciństwie niedoborem hormonu wzrostu: 55 z potwierdzonym (GHD) oraz 45 z wykluczonym
trwałym niedoborem GH (GHS). Metody. Ocena ilorazu wiarygodności wynków dodatnich i ujemnych dla
poszczególnych cech wyjściowych. Wyniki. Kryteriami użytecznymi dla wykluczenia trwałego niedoboru GH
(LR– < 0,2) były: wyjściowe wydzielanie GH ≥ 3,4 ng/ml, opóźnienie wieku kostnego (BA/CA) ≥ 73,5%, niedobór
wysokości w odniesieniu do wysokości rodziców (mp – p SDS) na poziomie ≥ – 2,17 SD, szybkość wzrastania
w odniesieniu do wieku kostnego (GV/ba) ≥ – 2,42 SD, szybkość wzrastania (GV) ≥ 5,2 cm/rok i wiek ustalenia
rozpoznania (wiek) ≥ 11,5 lat. Decydujące dla wykluczenia trwałego GHD (LR– < 0,1) były: wydzielanie GH ≥ 5,14
ng/ml, (BA/CA) ≥ 76,9%, (mp – p SDS) ≥ – 1,65 SD, (GV/ba) ≥ – 1,02 SD i wiek ≥ 12 lat. Kryteriami decydującymi
dla potwierdzenia trwałego GHD (LR+ > 10) były: (BA/CA) ≤ 51%, (mp – p SDS) ≤ – 3,04 SD i wysokość ≤ – 4,3
SD w odniesieniu do populacji. Współistnienie co najmniej trzech kryteriów, z których żadne nie było decydujące
dla wykluczenia GHD, było użyteczne zarówno dla potwierdzenia, jak i wykluczenia trwałego GHD. Wnioski.
Przeprowadzona w dzieciństwie ocena wydzielania hormonu wzrostu jest decydująca wyłącznie dla wykluczenia
trwałego niedoboru hormonu wzrostu. Dla rozpoznania trwałego niedoboru hormonu wzrostu decydujący jest zespół
cech auksologicznych, na który składa się opóźnienie wieku kostnego, zwolnienie szybkości wzrastania w odniesieniu
do wieku kostnego i niedobór wysokości w odniesieniu do wysokości rodziców.
Introduction. A significant number of subjects diagnosed as growth hormone deficient in childhood have a normal
GH result upon retesting after discontinuation of GH therapy. Aims. The define the diagnostic value of baseline
auxological and biochemical data in diagnosis of persistent severe GH deficiency. Material. 100 patients retested after
peadiatric GH treatment: 55 with persistent GH deficiency (GHD) and 45 GH sufficient (GHS). Methods. likelihood
Vol. 4/2005, Nr 1(10)
9
Praca oryginalna
Endokrynol. Ped., 4/2005;1(10):9-18
ratio for positive and negative results. Results. Criteria useful for exclusion of persistent GHD (LR– < 0.2) were:
baseline GH peak ≥ 3.4 ng/ml, bone age delay (BA/CA) ≥ 73.5%, height ≥ – 2.17 SD below the midparental height (mp
– p SDS), growth velocity for bone age (GV/ba) ≥ – 2.42 SD, growth velocity (GV) ≥ 5.2 cm/yr and age of diagnosis
(age) ≥ 11.5. Conclusive for exclusion of persistent GHD (LR– < 0.1) were: GH peak ≥ 5.14 ng/ml, (BA/CA) ≥76.9%,
(mp – p SDS) ≥ – 1.65 SD, (GV/ba) ≥ – 1.02 SD and age ≥12 ys. Criteria conclusive for GHD (LR+ > 10) were: (BA/
CA) ≤ 51%, (mp – p SDS) ≤ – 3.04 SD and height ≤ – 4.3 SD. The presence of at least three criteria not conclusive for
GH sufficiency in adulthood were useful both to confirm and to exclude the persistent GHD. Conclusions. The results
of provocation tests in childhood are conclusive only for exclusion of persistent growth hormone deficiency. The most
useful for the diagnosis of the persistent growth hormone deficiency was bone age delay with growth velocity delay
for bone age and height deficiency to midparental percentile.
Wstęp
Znaczna część pacjentów z rozpoznanym w
dzieciństwie niedoborem hormonu wzrostu (COGHD – childhood onset growth hormone deficiency) wykazuje prawidłowe wydzielanie GH po osiągnięciu dorosłości. Dotychczas nie rozstrzygnięto,
czy zjawisko to zależy od odmiennych kryteriów
biochemicznych rozpoznawania GHD u dorosłych,
faktycznej normalizacji wydzielania GH, stosowania mało wiarygodnych testów prowokacyjnych w
dzieciństwie czy niewłaściwej kwalifikacji do badań diagnostycznych [1–6].
Wykazano, że odsetek pacjentów z COGHD, u
których wyniki testów weryfikujących upoważniają do rozpoznania GHD dorosłych, różni się w zależności od głębokości niedoboru hormonu wzrostu w dzieciństwie. Trwały niedobór GH stwierdza
się u 64–74% pacjentów, u których w dzieciństwie
stwierdzono wydzielanie GH niższe niż 5 ng/ml
oraz u 19–29% pacjentów z wydzielaniem GH w
zakresie od 5 do 10 ng/ml [2, 7].
Przy przyjęciu takich kryteriów rozpoznania,
jak: wydzielanie GH niższe niż 5 ng/ml ze współistniejącym niedoborem wysokości na poziomie
poniżej – 2 SD oraz zwolnieniem szybkości wzrastania na poziomie poniżej – 2 SD w odniesieniu
do wieku kostnego (Kanada, 1967 r.), u ponad 90%
pacjentów stwierdza się trwały niedobór hormonu
wzrostu [3].
Growth Hormone Research Society (GHRS) w
2000 roku [8] zaproponowało następujące wskazania do diagnostyki w kierunku niedoboru hormonu wzrostu: 1) niedobór wysokości na poziomie poniżej – 3 SD w stosunku do średniej w populacji;
2) niedobór wysokości na poziomie poniżej – 1,5
SD w stosunku do średniej wysokości rodziców; 3)
niedobór wysokości na poziomie poniżej – 2 SD w
stosunku do średniej w populacji wraz ze zwolnieniem szybkości wzrastania na poziomie poniżej – 1
10
SD lub obniżenie wysokości o ponad 0,5 SD w ciągu roku dla dzieci powyżej 2 roku życia; 4) przy
prawidłowej wysokości ciała: zwolnienie szybkości wzrastania na poziomie poniżej – 2 SD w ciągu
rocznej obserwacji lub poniżej – 1,5 SD przez ponad 2 lata.
Ponadto za wskazanie do przeprowadzenia oceny wydzielania hormonu wzrostu uznano niedobór innych hormonów osi podwzgórze–przysadka,
obecność zmian organicznych okolicy podwzgórza
i przysadki lub objawów wskazujących na niedoczynność przysadki u noworodka, jak np. hipoglikemia i mikropenis.
Cel pracy
W pracy przedstawiono wyniki obserwacji 100
pacjentów leczonych w dzieciństwie hormonem
wzrostu i poddanych weryfikacji rozpoznania po
zakończeniu leczenia.
Celem pracy była ocena przydatności diagnostycznej wybranych cech wyjściowych do rozpoznania trwałego niedoboru hormonu wzrostu oraz
porównanie zgodności wyjściowych cech auksologicznych pacjentów z trwałym i przejściowym
niedoborem hormonu wzrostu z zalecanymi przez
Growth Hormone Research Society wskazaniami
do oceny wydzielania GH.
Materiał i metody
Badaną grupę stanowiło 100 pacjentów z rozpoznanym w latach 1981–2001 niedoborem GH, w
tym 63 z izolowanym niedoborem hormonu wzrostu (IGHD) i 37 z wielohormonalną niedoczynnością przysadki (WNP), u których po zakończeniu
leczenia hormonem wzrostu przeprowadzono weryfikację rozpoznania. Żaden z zakwalifikowanych
do badania pacjentów nie przebył leczenia neuro-
Oczkowska U. i inni – U którego z dzieci niedobór hormonu wzrostu utrzyma się przez całe życie?
chirurgicznego ani radioterapii guza ośrodkowego układu nerwowego. Za kryterium potwierdzenia trwałego niedoboru GH przyjęto wydzielanie
GH niższe niż 3 ng/ml w teście hipoglikemii poinsulinowej lub stężenie IGF-1 niższe niż 100 ng/ml.
Za kryterium wykluczenia trwałego niedoboru GH
przyjęto wydzielanie GH powyżej 3 ng/ml lub stężenie IGF-1 wyższe niż 400 ng/ml.
Niedostateczne wydzielanie GH stwierdzono u
55 pacjentów, w tym 18 z izolowanym niedoborem
GH i 37 z wielohormonalną niedoczynnością przysadki; grupę tę określono dalej jako GHD (GH deficient). U 50 pacjentów z GHD przeprowadzono test
hipoglikemii poinsulinowej (ITT). U 5 pacjentów,
u których stężenie IGF-1 było niższe niż 100 ng/ml
(zakres: 33,6–95,1 ng/ml), odstąpiono od przeprowadzenia ITT.
Dostateczne wydzielanie GH stwierdzono u 45
pacjentów z rozpoznanym w dzieciństwie izolowanym niedoborem GH; grupę tę określono dalej jako
GHS (GH sufficient). U 40 pacjentów GHS przeprowadzono test hipoglikemii poinsulinowej. U 5
osób, u których stężenie IGF-1 przekraczało 400
ng/ml (zakres: 461–598 ng/ml), odstąpiono od przeprowadzenia ITT.
W obu grupach porównano cechy auksologiczne oraz wyniki testów prowokacyjnych przeprowadzonych podczas ustalania rozpoznania w dzieciństwie (cechy wyjściowe) oraz oceniono ich związek
z wynikami badań przeprowadzonych po zakończeniu leczenia hormonem wzrostu (aktualne stężenie
GH i IGF-1).
Oceniono przydatność diagnostyczną dla rozpoznania trwałego niedoboru hormonu wzrostu
cech wyjściowych, takich jak: 1) najwyższe stężenie hormonu wzrostu uzyskane podczas przeprowadzonych w dzieciństwie testów prowokacyjnych
(wyjściowe wydzielanie GH); 2) niedobór wzrostu w odniesieniu do średniej w populacji (p SDS)
i do średniej wysokości rodziców (mp – p SDS); 3)
opóźnienie wieku kostnego wyrażone poprzez stosunek wieku kostnego do wieku kalendarzowego
(BA/CA); 4) zwolnienie szybkości wzrastania w
odniesieniu do wieku metrykalnego (GV/ca) i wieku kostnego (GV/ba) oraz wartość bezwzględna
szybkości wzrastania (GV); 5) wiek ustalenia rozpoznania niedoboru GH; 6) zestawienia wymienionych cech.
Dla każdej z wymienionych cech wyjściowych
oceniono: 1) średnią, medianę i zakres wartości
dla grupy z wykluczonym (GHS) i potwierdzonym
(GHD) trwałym niedoborem hormonu wzrostu; 2)
zdolność do rozgraniczenia trwałego i przejściowego niedoboru GH oraz wartość charakteryzującą się
najwyższym odsetkiem wyników prawdziwie dodatnich i prawdziwie ujemnych; 3) wartość użyteczną diagnostycznie oraz decydującą o rozpoznaniu.
Za użyteczny diagnostycznie przyjęto wynik testu, dla którego iloraz wiarygodności wyniku dodatniego (stosunek liczby wyników prawdziwie dodatnich do wyników fałszywie dodatnich, LR+) mieścił się w zakresie pomiędzy 5 a 10 lub iloraz wiarygodności dla wyniku ujemnego (stosunek liczby
wyników prawdziwie ujemnych do wyników fałszywie ujemnych, LR–) pomiędzy 0,1 a 0,2. Za decydujący przyjęto wynik testu, dla którego iloraz
wiarygodności wyniku dodatniego przekraczał 10
lub dla wyniku ujemnego był niższy niż 0,1.
Porównano zgodność wyjściowych cech auksologicznych pacjentów z potwierdzonym i wykluczonym trwałym niedoborem GH z zalecanymi przez GHRS wskazaniami do oceny wydzielania
hormonu wzrostu oraz ich zgodność z wynikami testów prowokacyjnych.
Wyniki
Grupę z potwierdzonym trwałym niedoborem
GH (grupa GHD) cechował znamiennie głębszy
(p < 0,001) stopień zaburzeń w zakresie wszystkich analizowanych cech wyjściowych w porównaniu z grupą z wykluczonym trwałym niedoborem
GH (grupa GHS). W obrębie grupy GHD pacjenci z
wielohormonalną niedoczynnością przysadki różnili się od pacjentów z izolowanym niedoborem GH
jedynie wyraźniejszym (p = 0,012) opóźnieniem
wieku kostnego.
Stwierdzono istotny (p < 0,001) związek aktualnych wyników badań biochemiczych i analizowanych cech wyjściowych. Aktualne stężenie IGF-1
silnie korelowało z wyjściową szybkością wzrastania (r = 0,57), zwłaszcza w odniesieniu do wieku kostnego (r = 0,61), wyjściowym wydzielaniem
GH (r = 0,59), niedoborem wysokości w odniesieniu do średniej wysokości rodziców (r = 0,58) oraz
opóźnieniem wieku kostnego (r = 0,54). Aktualne
wydzielanie GH najsilniej korelowało z wyjściową szybkością wzrastania w odniesieniu do wieku kalendarzowego (r = 0,47) i wieku kostnego (r
= 0,45), niedoborem wysokości w odniesieniu do
średniej wysokości rodziców (r = 0,46) oraz wyjściowym wydzielaniem GH (r = 0,41). Wartości
odpowiednich współczynników korelacji przedstawiono w tabeli I.
11
Praca oryginalna
Endokrynol. Ped., 4/2005;1(10):9-18
Tabela I. Wyjściowe cechy auksologiczne w grupie z potwierdzonym (GHD) i wykluczonym (GHS) trwałym niedoborem hormonu
wzrostu
Table I. Baseline auxological data in growth hormone deficient (GHD) and growth hormone sufficient (GHS) group
GHD
GHS
2,11 ± 1,72
6,72 ± 3,75*
Opóźnienie wieku kostnego (BA/CA %)
50,4% ± 19,5
75,5% ± 12,8*
Niedobór wysokości w stosunku do średniej wysokości rodziców
(mp – p SDS)
–3,55 ± 1,35
–1,89 ± 0,98*
Szybkość wzrastania w odniesieniu do wieku kostnego (GV/ba SDS)
–3,86 ± 1,58
–1,22 ± 2,06*
Szybkość wzrastania (GV, cm/rok)
3,39 ± 1,18
4,98 ± 1,42*
Wysokość ciała (SDS)
–4,41 ± 1,45
–3,11 ± 0,72*
Szybkość wzrastania (GV/ca SDS)
–3,09 ± 2,36
–0,73 ± 2,88*
Wiek ustalenia rozpoznania
7,45 ± 2,96
10,41 ± 3,6*
Wyjściowe wydzielanie GH (ng/ml)
*p < 0,001
Poniżej przedstawiono ocenę przydatności diagnostycznej analizowanych cech wyjściowych dla
rozpoznania trwałego niedoboru hormonu wzrostu.
Wyjściowe wydzielanie hormonu wzrostu
Wyjściowe wydzielanie GH w grupie GHS wynosiło 6,72 ± 3,755 ng/ml (mediana: 6,60 ng/ml; zakres wartości: 0,66–10,0). W grupie GHD wyjściowe wydzielanie GH wynosiło 2,11 ± 1,715 ng/ml
(mediana: 1,50; zakres wartości: 0,10–7,2 ng/ml).
Zdolność rozdzielcza (pole pod krzywą ROC)
dla rozpoznania trwałego GHD wynosiła 0,876,
najwyższy odsetek wyników prawdziwie dodatnich
i prawdziwie ujemnych stwierdzono dla wydzielania GH na poziomie 3,2 ng/ml (czułość: 81,82%;
swoistość 84,44%; dokładność: 82%; LR+: 4,6;
LR–: 0,22).
Dla rozpoznania trwałego GHD użyteczne (LR+
> 5) było wyjściowe wydzielanie GH ≤ 3 ng/ml
(GHD: 44 osoby, GHS: 7 osób; czułość ≤ 80%;
swoistość ≥ 84,44%; LR–: 0,24). Dla wykluczenia
trwałego GHD użyteczne (LR– < 0,2) było wyjściowe wydzielanie GH ≥ 3,4 ng/ml (GHD: 45 osób,
GHS: 9 osób; czułość ≥ 85,45%; swoistość ≤ 80%;
LR+: 4,27), a decydujące dla wykluczenia GHD
(LR– < 0,1) wydzielanie GH ≥ 5,2 ng/ml (GHD: 52
osoby, GHS: 15 osób; czułość ≥ 94,54%; swoistość
≤ 66,67%; LR+: 2,84).
Opóźnienie wieku kostnego
Opóźnienie wieku kostnego (BA/CA) w grupie
z wykluczonym trwałym niedoborem GH wynosiło 75,5 ± 12,8% (mediana: 78,4%; zakres: 44,6–
12
96,75%). W całej grupie GHD opóźnienie wieku
kostnego wynosiło średnio 50,4 ± 19,5% (mediana:
49,9%; zakres: 5,6–96%), u pacjentów z WNP 46,5
± 18,8% (mediana: 44,65%; zakres: 17,4–96%), u
pacjentów z IGHD 58,2 ± 18,9% (mediana: 65,8%;
zakres: 5,6–82,9%).
Zdolność rozdzielcza testu wynosiła 0,864, najwyższy odsetek wyników prawdziwie dodatnich
i prawdziwie ujemnych stwierdzono dla wartości
69,8% (czułość: 83,64%; swoistość 75,55%; dokładność: 80%; LR+: 3,42; LR–: 0,22).
Dla rozpoznania trwałego niedoboru GH użyteczne (LR+ > 5) było opóźnienie wieku kostnego na poziomie ≤ 55,5% (GHD: 37 osób, GHS: 6
osób; czułość ≤ 67,27%; swoistość ≥ 86,67%; LR–:
0,38), a decydujące (LR+ > 10) na poziomie ≤ 51%
(GHD: 29 osób, GHS: 2 osoby; czułość ≤ 52,73%;
swoistość ≥ 95,55%; LR–: 0,49). Dla wykluczenia
trwałego niedoboru GH użyteczne (LR– < 0,2) było
opóźnienie wieku kostnego na poziomie ≥ 73,5%
(GHD: 47 osób, GHS: 15 osób; czułość ≥ 87,27%;
swoistość ≤ 66,67%; LR+: 2,62), a decydujące
(LR– < 0,1) na poziomie ≥ 76,9% (GHD: 52 osoby, GHS: 19 osób; czułość ≥ 94,54%; swoistość ≤
57,78%; LR+: 2,24).
Niedobór wysokości w odniesieniu do średniej
wysokości rodziców
Niedobór wysokości w odniesieniu do wysokości rodziców wyrażono jako różnicę pomiędzy średnią SD wysokości rodziców i SD wysokości pacjenta (mp – p SDS). Niedobór wysokości w odniesieniu do rodziców wynosił: w grupie GHS – 1,89 ±
Oczkowska U. i inni – U którego z dzieci niedobór hormonu wzrostu utrzyma się przez całe życie?
0,98 SD (mediana: – 1,86 SD; zakres: –4,59–+0,87
SD), w grupie GHD – 3,55 ± 2,96 SD (mediana
– 3,42 SD; zakres: – 7,11 – – 0,03 SD).
Zdolność rozdzielcza testu wynosiła 0,863, najwyższy odsetek wyników prawdziwie dodatnich
i prawdziwie ujemnych stwierdzono dla wartości
na poziomie – 2,64 SD (czułość: 80%; swoistość:
84,44%; dokładność: 81%; LR+: 5,14; LR–: 0,26).
Dla rozpoznania trwałego niedoboru GH użyteczne były wartości ≤ – 2,64 (GHD: 43 osoby,
GHS: 7 osób), a decydujące: ≤ – 3,04 SD (GHD: 37
osób, GHS: 3 osoby; czułość ≤ 67,27%; swoistość ≥
93,33%; LR–: 0,35). Dla wykluczenia trwałego niedoboru GH użyteczne były wartości (mp – p SDS)
≥ – 2,17 (GHD: 49 osób, GHS: 20 osób; czułość ≥
89,09%; swoistość ≤ 55,55%; LR+: 2,0), a decydujące: ≥ – 1,65 SD (GHD: 53 osoby, GHS: 28 osób; czułość ≥ 96,36%; swoistość ≤ 37,78%; LR+: 1,55).
Szybkość wzrastania w odniesieniu do wieku
kostnego
Szybkość wzrastania w odniesieniu do wieku
kostnego (GV/ba) w grupie GHS wynosiła średnio: – 1,22 ±2,06 SD (mediana: – 1,14; zakres: – 4
36 – + 4,36 SD), w grupie GHD: – 3,86 ± 1,575 SD
(mediana: – 3,79; zakres: – 10,0 do – 0,33 SD).
Zdolność rozdzielcza testu wynosiła 0,853, najwyższy odsetek wyników prawdziwie dodatnich i
prawdziwie ujemnych stwierdzono dla wartości:
– 2,68 SD (czułość: 85,45%; swoistość: 75,55%;
dokładność: 81%; LR+: 3,5; LR–: 0,19).
Dla rozpoznania trwałego niedoboru GH użyteczne były wartości ≤ – 3,95 SD (GHD: 24 osoby, GHS: 3 osoby; czułość ≤ 43,64%; swoistość
≥ 93,33%; LR–: 0,59), a decydujące: ≤ – 4,14 SD
(GHD: 22 osoby, GHS: 1 osoba; czułość ≤ 41,82%;
swoistość ≥ 97,78%; LR–: 0,6). Dla wykluczenia
trwałego niedoboru GH użyteczne były wartości
≥ – 2,42 SD (GHD: 48 osób, GHS: 14 osób; czułość ≥ 87,27%; swoistość ≤ 68,89%; LR+: 2,8), a
decydujące: ≥ – 1,02 SD (GHD: 53 osoby, GHS: 25
osób; czułość ≥ 96,36%; swoistość ≤ 44,44%; LR+:
1,73).
Wartość bezwzględna szybkości wzrastania
Szybkość wzrastania (GV) w grupie GHS wynosiła: 4,98 ± 1,42 cm/rok (mediana: 4,8; zakres
2,52–9,2 cm/rok), w grupie GHD: 3,39 ± 1,18 cm/
rok (mediana: 3,4; zakres: 0,8–6,5 cm/rok).
Zdolność rozdzielcza testu wynosiła 0,818, najwyższy odsetek wyników prawdziwie dodatnich i
prawdziwie ujemnych stwierdzono dla wartości 4,2
cm/rok (czułość: 80%; swoistość: 75,55%; dokładność: 78%; LR+: 3,27; LR–: 0,26).
Dla rozpoznania trwałego GHD użyteczne były
wartości ≤ 3,5 cm/rok (GHD: 32 osoby, GHS: 5
osób; czułość ≤ 58,18%; swoistość ≥ 88,89%; LR–:
0,47), dla wykluczenia trwałego GHD: ≥ 5,2 cm/rok
(GHD: 52 osoby, GHS: 28 osób; czułość ≥ 94,55%;
swoistość ≤ 37,78%; LR+: 1,52).
Niedobór wysokości w odniesieniu do średniej
w populacji
Niedobór wysokości w odniesieniu do średniej
w populacji (p SDS) w grupie GHS wynosił średnio
– 3,11 ± 0,72 SD (mediana: – 3,08; zakres: – 5,35 do
– 1,88 SD), w grupie GHD: – 4,41 ± 1,45 SD (mediana: – 4,3; zakres: – 8,5 do – 1,795 SD).
Zdolność rozdzielcza testu wynosiła 0,791, najwyższy odsetek wyników prawdziwie dodatnich i
prawdziwie ujemnych stwierdzono dla wartości:
– 3,74 SD (czułość: 74,54%; swoistość: 82,22%;
dokładność: 78%; LR+: 4,19; LR–: 0,31).
Dla rozpoznania trwałego niedoboru GH użyteczne były wartości < – 3,79 SD (GHD: 39
osób, GHS: 6 osób; czułość ≤ 70,91%; swoistość
≥ 86,67%; LR–: 0,33), a decydujące: < – 4,3 SD
(GHD: 28 osób, GHS: 2 osoby; czułość ≤ 50,91%;
swoistość ≥ 95,55%; LR–: 0,51). Mniejszy niedobór wysokości nie różnicował pacjentów z potwierdzonym i wykluczonym trwałym niedoborem GH.
Szybkość wzrastania w odniesieniu do wieku
metrykalnego
Szybkość wzrastania w odniesieniu do wieku metrykalnego (GV/ca) w grupie GHS wynosiła
średnio: – 0,73 ±2,88 SD (mediana: – 1,14; zakres:
– 6,27 – + 9,72 SD), w grupie GHD: – 3,09 ± 2,36
SD (mediana: – 3,13; zakres: – 8,57 – + 5,0 SD).
Zdolność rozdzielcza testu wynosiła 0,766, najwyższy odsetek wyników prawdziwie dodatnich i
prawdziwie ujemnych stwierdzono dla wartości:
– 2,14 SD (czułość: 74,54%; swoistość: 77,78%;
dokładność: 76%; LR+: 3,35; LR–: 0,33).
Szybkość wzrastania w odniesieniu do wieku
kalendarzowego nie różnicowała pacjentów z trwałym i przejściowym niedoborem GH (LR+ > 5 przy
czułości ≤ 20).
Wiek ustalenia rozpoznania
Wiek ustalenia rozpoznania w grupie GHS wynosił: 10,41 ± 3,6 lat (mediana: 11,33; zakres:
2,5–16,83 lata), w grupie GHD: 7,45 ± 2,96 lat (mediana: 7,0; zakres: 1,83–18,5 ).
13
Praca oryginalna
Endokrynol. Ped., 4/2005;1(10):9-18
Tabela II. Współczynniki korelacji prezentujące związek wyjściowych cech klinicznych z aktualnym wydzielaniem GH i aktualnym
stężeniem IGF-1 (znamienność statystyczna na poziomie p < 0,05)
Table II. Correlation between baseline biochemical and auxological data and present growth hormone status
Wyjściowe wydzielanie GH
0,41
Aktualne
stężenie
IGF-1
0,59
Niedobór wysokości w odniesieniu do rodziców (mp – p SDS)
0,46
0,58
Szybkość wzrastania (cm/rok)
0,41
0,57
Szybkość wzrastania w odniesieniu do wieku kostnego (GV/ba SDS)
0,45
0,61
Wysokość ciała (p SDS)
0,37
0,52
Opóźnienie wieku kostnego (BA/CA)
0,40
0,54
Szybkość wzrastania (SDS)
0,47
0,41
Wiek ustalenia rozpoznania
0,23
0,39
Aktualne
wydzielanie GH
Tabela III. Przydatność diagnostyczna wybranych cech wyjściowych dla rozpoznania trwałego niedoboru hormonu wzrostu
Table III. Diagnostic value of baseline auxological and biochemical data for persistent growth hormone deficiency
Wartość
Wartość
Wartość
Wartość
decydująca
decydująca
użyteczna dla
użyteczna dla
dla
dla
potwierdzenia
wykluczenia
potwierdzenia
wykluczenia
trwałego GHD
trwałego GHD
trwałego GHD
trwałego GHD
(LR+ > 5)
(LR– < 0,2)
(LR+ > 10)
(LR– < 0,1)
Pole
pod
krzywą
ROC
Wartość
o najwyższej
czułości
i swoistości
Wyjściowe wydzielanie GH
(ng/ml)
0,876
3,2
80% /84,4%
≤ 3,0
–
Opóźnienie wieku kostnego
(BA/CA)
0,864
69,8%
83,6% /75,5%
≤ 55,5%
≤ 51%
Niedobór wysokości
w odniesieniu do wysokości
rodziców (mp – p SDS)
0,854
– 2,64
80% /84,4%
≤ – 2,64
≤ – 3,04
≥ – 2,17
≥ – 1,65
Szybkość wzrastania
w odniesieniu do wieku kostnego
(GV/ba SDS)
0,853
– 2,68
85,5% /75,5%
≤ – 4,66
–
≥ – 2,42
≥ – 1,02
Szybkość wzrastania (cm/rok)
0,818
4,2
80% /75,5%
≤ 3,5
–
≥ 5,2
–
Niedobór wysokości
(p SDS)
0,791
– 3,74
74,5% /82,2%
≤ – 3,79
≤ – 4,3
–
–
Szybkość wzrastania
w odniesieniu do wieku
kalendarzowego (GV/ca SDS)
0,766
– 2,14
74,5% /77,8%
≤ – 4,55
–
–
–
Wiek ustalenia rozpoznania
0,760
9,08
78,2% /71,1%
–
–
≥ 11,5
≥ 12
≥ 3,4
≥ 73,5%
≥ 5,14
≥ 76,9%
Objaśnienia: czułość – proporcja osób z testem dodatnim wśród pacjentów z GHD = wyniki prawdziwie dodatnie; swoistość
– proporcja osób z ujemnym wynikiem testu wśród osób z wykluczonym GHD = wyniki prawdziwie ujemne; iloraz wiarygodności
wyniku dodatniego (LR+) – stosunek liczby wyników prawdziwie dodatnich do wyników fałszywie dodatnich; iloraz wiarygodności
dla wyniku ujemnego (LR–) – stosunek liczby wyników prawdziwie ujemnych do wyników fałszywie ujemnych.
14
Oczkowska U. i inni – U którego z dzieci niedobór hormonu wzrostu utrzyma się przez całe życie?
Zdolność rozdzielcza testu wynosiła 0,760, najwyższy odsetek wyników prawdziwie dodatnich i
prawdziwie ujemnych stwierdzono dla wieku 9,08
lat (czułość: 78,18%; swoistość: 71,11%; dokładność: 75%; LR+: 4,19; LR–: 0,31).
Wiek ustalenia rozpoznania nie był przydatny
dla rozpoznania trwałego niedoboru GH. Dla wykluczenia trwałego GHD użyteczny był wiek rozpoznania ≥ 11,5 lat (GHD: 50 osób, GHS: 23 osoby; czułość ≥ 90,91%; swoistość ≤ 48,89%; LR+:
1,78), a decydujący ≥ 12 lat (GHD: 53 osoby, GHS:
24 osoby; czułość ≥ 96,36%; swoistość ≤ 46,67%;
LR+: 1,81).
Analiza zestawień cech wyjściowych wykazała, że łączne wystąpienie cech, z których żadna nie
wykluczała GHD (LR 0 > 0,1), było przydatne do
rozgraniczenia trwałego i przejściowego niedoboru
hormonu wzrostu przy mniejszym stopniu zaburzeń
klinicznych, np.: 1) niedobór wysokości w odniesieniu do rodziców (mp – p SDS) na poziomie < – 1,65
SD + opóźnienie wieku kostnego (BA/CA) < 76,9%
+ szybkość wzrastania w odniesieniu do wieku
kostnego < – 1,02 SD (czułość: 83,64%; swoistość:
86,67%; dokładność: 85%; LR+: 6,27; LR–: 0,19);
2) niedobór wysokości w odniesieniu do rodziców
(mp – p SDS) na poziomie < – 1,65 SD + opóźnienie wieku kostnego (BA/CA) < 76,9% + szybkość
wzrastania < 5,2 cm/rok (ten sam wynik); 3) niedobór wysokości w odniesieniu do rodziców (mp – p
SDS) na poziomie < – 1,65 SD + opóźnienie wieku kostnego (BA/CA) < 76,9% + wiek rozpoznania
< 12 lat (czułość: 81,82%; swoistość: 84,44%; dokładność: 83%; LR+: 5,27; LR–: 0,21); 4) opóźnienie wieku kostnego (BA/CA) < 76,9% + wiek rozpoznania < 12 lat + zwolnienie szybkości wzrastania w odniesieniu do wieku kostnego na poziomie <
– 2,0 SD (czułość: 81,82%; swoistość: 88,89%; dokładność: 85%; LR+: 7,36; LR–: 0,2); 5) zwolnienie szybkości wzrastania w odniesieniu do wieku
kostnego na poziomie < – 2,0 SD + wiek rozpoznania < 10 lat (czułość: 87,27%; swoistość: 86,67%;
dokładność: 87%; LR+: 6,55; LR–: 0,15); 6) zwolnienie szybkości wzrastania w odniesieniu do wieku kostnego < – 2,0 SD + opóźnienie wieku kostnego < 75% (czułość: 83,64%; swoistość: 86,67%;
dokładność: 85%; LR+: 6,27; LR–: 0,19).
Zestawienie cech użytecznych dla rozpoznania
lub wykluczenia trwałego niedoboru GH przedstawiono w tabelach II i III.
Porównanie zgodności wyjściowych cech auksologicznych pacjentów z GHD i GHS z zalecanymi przez GHRS wskazaniami do badań diagnostycznych w kierunku niedoboru GH przedstawiono w tabeli IV.
Niedobór wysokości przekraczający – 2 SD w
stosunku do średniej w populacji dotyczył 95% badanych i nie był swoisty dla trwałego niedoboru
hormonu wzrostu (swoistość: 6,7%). Niedobór wy-
Tabela IV. Przydatność diagnostyczna zestawień cech wyjściowych dla rozpoznania trwałego niedoboru hormonu wzrostu
– przykłady
Table IV. Diagnostic value of summary of baseline auxological and biochemical features for persistent growth hormone
deficiency – examples
Czułość
%
(mp – p) SDS < – 1,65 SD
+ BA/CA < 76,9%
+ GV/ba < 1,02 SD
(mp – p) SDS < – 1,65 SD
+ Ba/CA < 76,9%
+ GV < 5,2 cm/rok
(mp – p) SDS < – 1,65 SD
+ BA/CA < 76,9%
+ wiek rozpoznania < 12 lat
BA/CA < 76,9%
+ GV/ba < – 2,0 SD
+ wiek rozpoznania < 12 lat
GV/ba < – 2,0 SD
+ wiek rozpoznania < 10 lat
GV/ba < – 2,0 SD
+ BA/CA < 75%
83,64
Swoistość
%
86,67
Dokładność
%
LR+
LR–
85
6,27
0,19
83,64
86,67
85
6,27
0,19
81,82
84,44
83
5,27
0,21
81,82
88,89
85
7,36
0,20
87,27
86,67
87
6,55
0,15
83,64%
86,67%
85
6,27
0,19
15
Praca oryginalna
Endokrynol. Ped., 4/2005;1(10):9-18
sokości przekraczający – 3 SD w stosunku do średniej w populacji stwierdzono u 45 (81,82%) pacjentów z GHD i 25 (55,55%) z GHS (swoistość:
44,44%). Niedobór wysokości przekraczający – 1,5
SD w stosunku do średniej wysokości rodziców
stwierdzono u 53 (96,36%) pacjentów z GHD i 29
(64,44%) z GHS (swoistość: 35,55%). Wśród 2 pacjentów z GHD, którzy wykazali mniejszy niedobór wysokości, był przypadek rodzinnego izolowanego niedoboru GH (wysokość ojca pacjenta: 139,8
cm). Niedobór wysokości na poziomie < – 2 SD w
stosunku do średniej w populacji wraz z szybkością wzrastania (GV/ca) < – 1 SD stwierdzono u 47
(85,45%) pacjentów z GHD i 22 (48,88%) z GHS
(swoistość: 51,11%). Szybkość wzrastania na poziomie < – 2 SD stwierdzono u 41 (74,54%) pacjentów z GHD i 13 (28,88%) z GHS (swoistość:
71,11%).
Wszystkie auksologiczne wskazania GHRS do
oceny wydzielania hormonu wzrostu spełniało 35
(63,64%) pacjentów z GHD i 6 (13,33%) z GHS
(swoistość: 84,44%).
Wśród 6 pacjentów z grupy GHS, którzy spełniali wszystkie wskazania auksologiczne do oceny wydzielania hormonu wzrostu, u 2 stwierdzono
wydzielanie GH poniżej 3 ng/ml i u 4 powyżej 7,5
ng/ml; u 5 ustalono rozpoznanie w drugiej dekadzie
życia, u 4 opóźnienie wieku kostnego nie sięgało
75%. Charakterystykę tych pacjentów przedstawiono w tabeli V.
9 pacjentów nie spełniało żadnego z auksologicznych wskazań do diagnostyki GHD, w tym
8 z grupy GHS (17,78%) i jeden pacjent z trwałym niedoborem GH, u którego wskazaniem do badań była hipoglikemia. Wśród 8 pacjentów z grupy
GHS, którzy nie spełniali żadnego z auksologicz-
Tabela V. Zgodność wyjściowych cech auksologicznych z zalecanymi przez Growth Hormone Research Society wskazaniami do
oceny wydzielania hormonu wzrostu w grupie z potwierdzonym (GHD) i wykluczonym (GHS) trwałym niedoborem hormonu wzrostu
Table V. Number of patients who met the auxological criteria for evaluation for GHD recommended by Growth Hormone Research
Society in growth hormone deficient (GHD) and growth hormone sufficient (GHS) group
GHD (N: 55)
GHS (N:45)
Wysokość < – 2 SD
Height < – 2 SD
96,36%
(N: 53)
93,33%
(N: 42)
Wysokość < – 3 SD
Height < – 3 SD
81,82%
(N: 45)
55,55%
(N: 25)
Niedobór wzrostu (mp – p SDS) < – 1,5 SD
Midparental height – patients height SDS < – 1,5 SD
96,36%
(N: 53)
64,44%
(N: 29)
Wysokość < – 2 SD + szybkość wzrastania < – 1 SD
Height < – 2 SD + growth velocity < – 1 SD
85,45%
(N: 47)
48,88%
(N: 22)
Szybkość wzrastania < – 2 SD
Growth velicity < – 2 SD
74,54%
(N: 41)
28,88%
(N: 13)
Inne wskazania do diagnostyki (hipoglikemia)
Other indications (hypoglycemia)
1,82%
(N: 1)
0
Wszystkie wskazania
All auxological criterias
63,64%
(N: 35)
13,33%
(N: 6)
0
17,78
(N: 8)
Brak wskazań do diagnostyki
No indication for evaluation for GHD
Tabela VI. Wyjściowe cechy pacjentów spełniających wszystkie wskazania auksologiczne Growth Hormone Research Society do
oceny wydzielania hormonu wzrostu
Table VI. Baseline data of patients who fulfill all auxological criterias for evaluation for GHD
BA/CA ≤ 75%
Wiek rozpoznania
≤ 10 lat
GH < 3
ng/ml
GH < 5 ng/ml
GH > 7,5 ng/ml
GHD (N: 34)
32
29
28
32
0
GHS (N: 6)
2
1
2
2
4
16
Oczkowska U. i inni – U którego z dzieci niedobór hormonu wzrostu utrzyma się przez całe życie?
nych wskazań do oceny wydzielania GH, podczas
przeprowadzonych w dzieciństwie testów prowokacyjnych u 2 stwierdzono całkowity niedobór GH, w
tym u jednego wydzielanie GH poniżej 3 ng/ml, u 4
wydzielanie w zakresie od 5 do 7,5 ng/ml i u 2 powyżej 7,5 ng/ml.
Omówienie
Przedstawione wyniki badań wykazały, że u około 80% pacjentów z trwałym niedoborem hormonu
wzrostu wyniki testów prowokacyjnych przeprowadzonych w dzieciństwie były zgodne z biochemicznymi kryteriami rozpoznawania GHD u dorosłych,
a ponad 90% pacjentów z trwałym GHD spełniało
biochemiczne kryteria całkowitego niedoboru GH
u dzieci. U żadnego z pacjentów z GHD nie stwierdzono w dzieciństwie wydzielania GH powyżej 7,5
ng/ml. Pacjenci z potwierdzonym GHD wykazywali również znamiennie głębszy stopień zaburzeń w
zakresie wszystkich analizowanych wyjściowych
cech auksologicznych w porównaniu z grupą z wykluczonym GHD.
Powyższe dane silniej przemawiają za wyjściową odmiennością obu grup pacjentów niż za zjawiskiem normalizacji wydzielania hormonu wzrostu
po osiągnięciu dojrzałości.
W zaleceniach Growth Hormone Research Society z 2000 roku podkreślono, że wobec braku
„złotego standardu” oceny wydzielania hormonu
wzrostu, podstawą rozpoznania GHD powinien być
zespół cech klinicznych, auksologicznych i radiologicznych, który należy potwierdzić poprzez przeprowadzenie testów prowokacyjnych [8].
Jeszcze bardziej radykalny pogląd reprezentuje stanowisko The Lawson Wilkins Pediatric Endocrinology Society (LWPES) Drug and Therapeutics
Committee z 2003 roku, które zaleca podjęcie próby leczenia hormonem wzrostu bez konieczności
oceny wydzielania GH, jeżeli pacjent spełnia większość z następujących kryteriów: 1) niedobór wysokości na poziomie poniżej – 2,25 SD w odniesieniu do populacji lub poniżej – 2 SD w odniesieniu
do średniej wysokości rodziców; 2) szybkość wzrastania poniżej 25 ct w odniesieniu do wieku kostnego; 3) opóźnienie wieku kostnego przekraczające – 2 SD; 4) niskie stężenie IGF-1 lub IGFBP3; 5)
inne kliniczne objawy sugerujące niedobór hormonu wzrostu.
Obecność zmian strukturalnych w okolicy przysadki wraz z obecnością objawów klinicznych również uznano za wystarczające dla rozpoznania GHD
bez konieczności przeprowadzania testów stymulacyjnych [9].
Podstawą kwalifikacji przedstawionej grupy 100
pacjentów do oceny wydzielania hormonu wzrostu
był niedobór wysokości na poziomie < – 2 SD w
odniesieniu do średniej w populacji, w tym u 70 badanych na poziomie < – 3 SD. U 29 badanych niedobór wysokości nie przekraczał – 2 SD w stosunku do średniej wysokości rodziców, w tym u 18 (16
z GHS) nie przekraczał – 1,5 SD, a zatem odpowiadał kryteriom rodzinnego niedoboru wzrostu [10].
U 38 pacjentów (w tym 29 z GHS) badania diagnostyczne przeprowadzono w drugiej dekadzie życia, co wskazuje na późne ujawnienie niedoboru
wzrostu lub zaniedbanie diagnostyczne. W grupie
pacjentów z GHD rozpoznanym w drugiej dekadzie
życia niedobór wysokości w stosunku do wzrostu
rodziców wynosił – 3,64 ± 1,47 SD, w grupie GHS:
– 2,01 ± 1,01 SD.
Belgijskie obserwacje u 56 chłopców z konstytucjonalnym opóźnieniem wzrostu i dojrzewania wykazały, że około 1/3 badanych już w wieku
11 lat prezentowała niedobór wzrostu na poziomie
< – 2 SD w stosunku do populacji, a w wieku 14 lat
ich wysokość wynosiła średnio – 2,9 ± 0,7 SD [11].
Część pacjentów z konstytucjonalnym opóźnieniem
wrostu i dojrzewania wykazuje niedostateczne wydzielanie GH w testach prowokacyjnych, ulegające
normalizacji po podaniu sterydów płciowych (tzw.
priming) [1, 12]. W badanej przez nas grupie nie
stosowano primingu przed wykonaniem testów prowokacyjnych w dzieciństwie.
U 28 (62,22%) pacjentów z GHS nie stwierdzono zwolnienia szybkości wzrastania (GV/ca ≥ – 1,0
SD i/lub GV/ba ≥ – 1,0 SD), a u 24 (53,33% grupy
GHS) szybkość wzrastania przekraczała 4,5 cm/rok.
Prawidłową szybkość wzrastania w odniesieniu do
wieku kalendarzowego (i/lub > 4,5 cm/rok) stwierdzono również u 8 pacjentów z WNP, u których w
roku poprzedzającym ocenę wydzielania GH rozpoczęto leczenie L-tyroksyną.
Zwolnienie szybkości wzrastania w odniesieniu
do wieku kalendarzowego (GV/ca) nie różnicowało
pacjentów z potwierdzonym i wykluczonym trwałym niedoborem GH. Szybkość wzrastania na poziomie < – 2,0 SD stwierdzono u 54 pacjentów z
GHD oraz u 13 pacjentów z GHS, w tym u 10 z rozpoznaniem ustalonym w drugiej dekadzie życia.
W badanej grupie najwyższą przydatność dla
rozpoznania trwałego GHD stwierdzono dla opóźnienia wieku kostnego, niedoboru wysokości w odniesieniu do wysokości rodziców oraz zwolnienia
17
Praca oryginalna
szybkości wzrastania w odniesieniu do wieku kostnego, a zwłaszcza łącznego wystąpienia tych cech.
Wartości tych cech użyteczne i/lub decydujące dla
wykluczenia trwałego niedoboru GH pokrywały się
z zalecanymi w 2003 roku przez LWPES wskazaniami do zastosowania hormonu wzrostu, co potwierdza ich uniwersalność dla rozpoznawania somatotropinowej niedoczynności przysadki u dzieci.
W grupie pacjentów z aktualnie prawidłowym
wydzielaniem GH przyjęto inne kryteria kwalifikacji do oceny wydzielania GH.
Wnioski
1. U pacjentów z trwałym niedoborem hormonu
wzrostu wyniki przeprowadzonych w dzieciństwie testów prowokacynych w około 80% są
zgodne z biochemicznymi kryteriami niedoboru hormonu wzrostu u dorosłych.
2. Przeprowadzona w dzieciństwie ocena wydzielania hormonu wzrostu jest decydująca wyłącz-
Endokrynol. Ped., 4/2005;1(10):9-18
nie dla wykluczenia trwałego niedoboru hormonu wzrostu.
3. Dla rozpoznania trwałego niedoboru hormonu
wzrostu przy wykluczeniu organicznego podłoża choroby decydujący jest zespół cech auksologicznych, na który składa się zwolnienie szybkości wzrastania, opóźnienie wieku kostnego,
niedobór wysokości w odniesieniu do wysokości rodziców i ujawnienie niedoboru wysokości
w pierwszych latach życia.
4. Prezentowani pacjenci z trwałym niedoborem
hormonu wzrostu spełniali kryteria kwalifikacji do oceny wydzielania hormonu wzrostu zalecane przez Growth Hormone Research Society. Pacjenci, którzy ich nie spełniali, nie wykazali trwałego niedoboru hormonu wzrostu.
* Fragmenty pracy prezentowane na XIV Sympozjum Polskiego Towarzystwa Endokrynologów
Dziecięcych w Wiśle, 15–17.10.2004 r.
PIŚMIENNICTWO/REFERENCES
[1]
Toogood A., Shalet S.: Diagnosis of severe growth hormone deficiency in young adults who received GH replacement therapy during childhood. Acta Peadiatr. Suppl., 1997:423, 117–120.
[2] Maghnie M., Strigazzi C., Timelli C.: Growth hormone deficiency of childhood onset: reassessment of GH status and evaluation of the predictive criteria for permanent GHD in young adults. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999:84, 1324–1328.
[3] Guyda H.: Four decades of growth hormone replacement therapy for short children: what have we achieved? J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999:84, 4307–4316.
[4] Juul A., Kastrup K., Pedersen S. et al.: Growth hormone provocative retesting of 108 young aedults with childhood-onset GH
deficiency and the diagnostic value of insulin-like Growth Factor 1 and IGF-Binding Protein-3. J. Clin. Endocrinol. Metab.,
1997:82, 1195–1201.
[5] Hindmarsh P., Swift P.: An assessment of growth hormone provocation tests. Arch. Dis. Child., 1995:72, 362–368.
[6] A report by the Drug and Therapeutics Committee of the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society: Guidelines for the use
of growth hormone in children with short stature. J. Pediatr., 1995:127, 857–867.
[7] Tauber M., Moulin P., Pienkowski C. et al.: Growth hormone retesting and auxological data in 131 GH-deficient patients after
completion of treatment. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997:82, 352–356.
[8] Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of growth hormone deficiency in childhood and adolescence: summary statement of the Growth Hormone Research Society. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2000:85, 3990–3993.
[9] Wilson T., Rose S., Cohen P. et al.: Update of guidelines for the use of growth hormone in children: The Lawson Wilkins Pediatric Endocrinology Society Drug and Therapeutics Committee. J. Pediatr., 2003:143, 415–421.
[10] Cole T.: A simple chart to identify non-familial short stature. Arch. Dis. Child., 2000:82, 173–176.
[11] Rensonnet C., Kanen F., Coremans C. et al.: Pubertal growth as a determinant of adult height in boys with constitutional delay of growth and puberty. Horm. Res., 1999:51, 223–229.
[12] Bourguignon J.: Constitutional delay of growth and puberty. [w:] Growth Disorders, Chapman & Hill, London 1998.
18