08 Bogdanski.p65

PRACA ORYGINALNA
Paweł Bogdański1, Danuta Pupek-Musialik1, Magdalena Łuczak1,
1
1
1
2
Maciej Cymerys , Jarosław Kopczyński , Wiesław Bryl , Anna Jabłecka , Anna Miczke1
1
Klinika Chorób Wewnętrznych i Zaburzeń Metabolicznych, 2Zakład Farmakologii Klinicznej Instytutu Kardiologii Akademii
Medycznej w Poznaniu
Ocena stężenia homocysteiny
i wybranych markerów procesu zapalnego
u chorych z klinicznymi cechami insulinooporności
Evaluation of plasma homocysteine concentration and selected inflammatory markers in
patients with clinical features of insulin resistance
Abstract
Background. Among the growing number of potential risk
factors for atherosclerosis hyperhomocysteinemia is postulated. The major mechanism for homocysteine-mediated
atherogenesis is still unclear. Results from experimental
studies suggest association of hyperhomocysteinemia with
inflammation. In patients with hypertension and obesity increased level of inflammation markers is observed. The aim
of the study was to evaluate the concentration of homocysteine and selected inflammatory markers in patients with
clinical features of insulin resistance.
Material and methods. 32 patients with metabolic syndrome and 16 healthy volunteers were studied. Each subject underwent physical and basic laboratory investigation. Concentration of homocysteine (Hcy), tumor necrosis factor-a (TNF-a), interleukines 4, 6, 10 (IL-4, -6, -10)
Wstęp
Badania nad potencjalną rolą homocysteiny w patogenezie miażdżycy rozpoczęto po spostrzeżeniach McCulleya, który opisał zaawansowane zmiany miażdżycowe
u dwojga dzieci z homocysteinurią i podwyższonym stężeniem homocysteiny (Hcy) w surowicy krwi [1]. Homocysteina to endogenny aminokwas powstający w wyniku de-
Adres do korespondencji: lek. med. Paweł Bogdański
Klinika Chorób Wewnętrznych i Zaburzeń Metabolicznych AM
ul. Szamarzewskiego 84, 60–569 Poznań
tel. +48 (0 prefiks 61) 843 64 67, faks +48 (0 prefiks 61) 847 85 29
e-mail: [email protected]
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna 2003, 3, 3, 261–267
Copyright © 2003 Via Medica, ISSN 1643–3165
and C-reactive protein (CRP) were determined.
Results. In the studied group concentration of Hcy, TNF-a,
IL-4, IL-6, IL-10, CRP significantly exceeded those observed
in the control group. Positive correlation between ln(TNF-a)
and ln(Hcy) was noted.
Conclusions. Metabolic syndrome is associated with increased homocysteine concentration and higher level of
inflammatory markers as compared to healthy subjects.
Positive correlation between homocysteine and TNF-a
should be considered as a potential indirect mechanism of
atherogenic action of homocysteine. Increased level of homocysteine and inflammatory markers can play a role in
acceleration of atherosclerosis.
key words: insulin resistance, metabolic syndrome,
homocysteine, hyperhomocysteinaemia
metylacji metioniny. Mimo że nie jest on włączany do białek w procesie translacji, znajduje się we wszystkich komórkach i odgrywa ważną rolę w ich metabolizmie.
Wyniki wielu badań prospektywnych i retrospektywnych potwierdziły związek pomiędzy podwyższonym stężeniem tego aminokwasu a chorobami układu sercowo-naczyniowego [2–4]. Badania epidemiologiczne dowodzą, że wzrost stężenia Hcy w surowicy krwi jest niezależnym czynnikiem ryzyka choroby wieńcowej [5–7],
udaru niedokrwiennego mózgu [8–11], miażdżycy zarostowej tętnic obwodowych [12, 13], zakrzepicy żylnej
[6, 14] i otępienia wielozawałowego [11].
Postulowane mechanizmy udziału homocysteiny
w rozwoju miażdżycy wiążą się z uszkodzeniem struktury i funkcji śródbłonka naczyniowego [15, 16] z towarzyszącą aktywacją płytek, peroksydacją lipidów [17]. Hiper-
www.ddk.viamedica.pl
261
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2003, tom 3, nr 3
homocysteinemia nasila właściwości prozakrzepowe osocza (aktywacja czynnika V i XII, obniżenie aktywności
białka C) [18, 19] oraz zwiększoną proliferację komórek
mięśni gładkich naczyń [20]. Molekularny mechanizm
proaterogennego wpływu homocysteiny pozostaje jednak nieznany. Obecnie uważa się, że miażdżyca jest skutkiem długotrwałej, narastającej w czasie odpowiedzi
obronnej na czynniki działające destrukcyjnie na ścianę
naczyń. Odpowiedź ta ma charakter przewlekłego fibroproliferacyjnego procesu zapalnego, w którym główną
rolę odgrywają makrofagi [21]. Wyniki badań eksperymentalnych sugerują, że hiperhomocysteinemia może się
wiązać z aktywacją procesu zapalnego [22, 23].
Wyniki badań epidemiologicznych zgodnie potwierdzają istnienie związku pomiędzy występowaniem
miażdżycy a nadciśnieniem tętniczym. Przewlekle podwyższone wartości ciśnienia tętniczego indukują mechaniczne
uszkodzenie śródbłonka, co prowadzi do wtórnej aktywacji procesu zapalnego nasilającego aterogenezę [24].
W badaniu Framingham nadciśnienie tętnicze wiązało się z nadwagą lub otyłością u 70% mężczyzn i 61%
kobiet [25]. Ostatnio stwierdzono, że tkanka tłuszczowa
może stanowić ważne źródło molekuł, których produkcję przez wiele lat przypisywano wyłącznie komórkom
immunokompetentnym. Tkanka tłuszczowa, głównie wisceralna, jest miejscem stałej ekspresji i sekrecji czynnika martwicy guza (TNF, tumor necrosis factor) [26, 27],
a także interleukiny 6 [28]. Istnieją doniesienia wskazujące, że otyłość wpływa również na stężenie białek ostrej
fazy. Związki te stanowią heterogenną grupę białek osocza, których wspólną cechą jest aktywny udział w przywracaniu homeostatycznej równowagi organizmu, zaburzonej przez szeroko pojęty uraz [29]. Szczególnie
interesujący jest wpływ zwiększonej masy ciała na stężenie białka C-reaktywnego (CRP, C-reaction protein),
będącego wskaźnikiem zagrożenia chorób o podłożu
miażdżycowym. W ostatnich latach w wielu badaniach
prospektywnych podjęto próbę oceny zachowania się
stężenia CRP jako wskaźnika prognostycznego w chorobie niedokrwiennej serca [30].
Celem pracy była ocena stężenia homocysteiny oraz
wybranych parametrów procesu zapalnego u chorych
z klinicznymi cechami insulinooporności oraz poszukiwanie ich wzajemnych zależności.
Materiał i metody
Badanie przeprowadzono u 32 pacjentów Kliniki Chorób Wewnętrznych i Zaburzeń Metabolicznych oraz Poradni Nadciśnienia Tętniczego i Zaburzeń Metabolicznych z rozpoznanym zespołem metabolicznym według
kryteriów Trzeciego Raportu Adult Treatment Panel (ATP)
[31]. Zgodnie z zaleceniami o rozpoznaniu zespołu me-
262
tabolicznego decydowało współwystępowanie co najmniej 3 spośród następujących cech klinicznych:
— otyłość brzuszna — obwód talii u kobiet > 88 cm,
u mężczyzn > 102 cm;
— stężenie triglicerydów ≥ 150 mg/dl;
— stężenie cholesterolu frakcji HDL u kobiet < 50 mg/dl,
u mężczyzn < 40 mg/dl;
— ciśnienie tętnicze ≥ 130/85 mm Hg;
— glikemia na czczo ≥ 110 mg/dl.
Badana grupa składała się z 22 mężczyzn i 10 kobiet
(BMI 37,1 ± 7,3 kg/m2, wiek 46,3 ± 13,9 roku). Grupę
kontrolną stanowiło 16 zdrowych ochotników (7 kobiet
i 9 mężczyzn) porównywalnych pod względem płci i wieku z grupą badaną. W obu grupach przeprowadzono
pełne badanie podmiotowe i przedmiotowe. Wykonano
podstawowe pomiary antropometryczne, na podstawie
których oznaczono wskaźnik masy ciała (BMI, body
mass index) oraz wskaźnik talia:biodra (WHR, waist:
:haips ratio). Na podstawie średniej z 3 przypadkowych
pomiarów ciśnienia wykonanych według zaleceń VI raportu Joint National Committee obliczono średnie ciśnienie tętnicze skurczowe i rozkurczowe.
W badanej grupie wykluczono wtórne postacie nadciśnienia tętniczego i otyłości. Na podstawie pełnego badania klinicznego i badań laboratoryjnych próbowano
również wykluczyć potencjalne ostre i przewlekłe stany
zapalne, takie jak: astma oskrzelowa, przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP), stany zapalne jelit, dróg
żółciowych, dróg moczowych, problemy stomatologiczne, laryngologiczne i ginekologiczne, które mogłyby istotnie wpływać na wielkość badanych parametrów.
Kryterium wykluczenia stanowiła również upośledzona funkcja nerek (kreatynina > 1 mg/dl).
Pacjentom i osobom z grupy kontrolnej zalecono zaprzestanie palenia tytoniu w trakcie prowadzonych badań. Procentowy udział palaczy w grupie badanej i kontrolnej był porównywalny.
W obu grupach wykonano następujące badania:
— stężenie homocysteiny w surowicy krwi oznaczono
przy użyciu analizatora AxSYM firmy Abbott Laboratories metodą immunologiczną z zastosowaniem
pomiaru natężenia spolaryzowanej fluorescencji
(FPIA, fluorescence polarization immunoassay);
— stężenie TNF w osoczu oznaczono na czczo, wykorzystując metodę radioimmunologiczną opracowaną przez firmę Biosource Europe S.A.;
— stężenie IL-4, IL-6, IL-10 w surowicy zmierzono za
pomocą metody immunoenzymatycznej (R&D
System Europe Ltd.);
— oceny ilościowej CRP dokonano przy użyciu metody
immunoelektroforezy rakietkowej według Laurella;
— stężenia glukozy, kreatyniny i gospodarki lipidowej we krwi oznaczono na czczo za pomocą zestawu komercyjnego.
www.ddk.viamedica.pl
Paweł Bogdański i wsp. Homocysteina, proces zapalny a insulinooporność
Analiza statystyczna
Otrzymane wyniki poddano analizie statystycznej,
stosujac program STATISTICA v. 5.5. Do opisania wyników w grupach wykorzystano średnią arytmetyczną
i odchylenie standardowe. Zgodność wyników z rozkładem normalnym sprawdzono za pomocą testu ShapiroWilka. Ze względu na nieliniowy rozkład wartości TNF i homocysteiny otrzymane dane zlogarytmowano (log 10 TNF,
log Hcy). Badane wielkości w poszczególnych grupach
porównywano za pomocą testu t-Studenta dla zmiennych niezależnych. Oceny związku pomiędzy badanymi
zmiennymi dokonano przy użyciu korelacji liniowej Pearsona. Wszystkie wykazane różnice i wyznaczone
współczynniki korelacji przyjęto za statystycznie istotne
przy poziomie istotności p < 0,05.
Tabela 2. Stężenia TNF-a, IL-4, IL-6, IL-10, CRP w grupie
badanej oraz w grupie kontrolnej
Table 2. Concentration of TNF-a, IL-4, IL-6, IL-10, CRP in
the studied and control group
Grupa badana
(n = 32)
Grupa kontrolna
(n = 16)
Homocysteina
11,5 ± 3,8*
6,8 ± 2,4
TNF-a [pg/ml]
61,5 ± 19,4*
17,4 ± 4,7
IL-4 [pg/ml]
2,2 ± 3,2*
1,3 ± 1,3
IL-6 [pg/ml]
4,5 ± 3,3*
1,75 ± 2,47
IL-10 [pg/ml]
3,0 ± 2,6*
1,87 ± 1,39
CRP [mg/l]
3,4 ± 4,3*
0,89 ± 0,7
*p < 0,05 vs. grupa kontrolna; TNF-a (tumor necrosis factor-a) — czynnik martwicy nowotworów alfa; IL (interleukin) — interleukina; CRP (C-reactive protein)
— białko C-reaktywne
Ponadto w badanej grupie stwierdzono dodatnią znamienną statystycznie korelację pomiędzy ln(TNF-a)
a ln(Hcy) (r = 0,69; p < 0,05; ryc. 1).
Wyniki
Charakterystykę grupy badanej oraz grupy kontrolnej przedstawiono w tabeli 1.
Grupę pacjentów z rozpoznanym zespołem metabolicznym stanowiło 32 chorych z nadciśnieniem i współistniejącą otyłością prostą. Grupę tę cechowały wyższe
wartości stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL, triglicerydów, niższe stężenia cholesterolu
frakcji HDL oraz wyższe wartości glikemii na czczo
w porównaniu z grupą kontrolną.
W grupie osób z rozpoznanym zespołem metabolicznym stwierdzono znamiennie wyższe stężenia homocysteiny oraz wybranych markerów procesu zapalnego:
TNF-a, IL-4, IL-6, IL-10 i CRP (p < 0,05), w porównaniu
z grupą kontrolną (tab. 2).
Dyskusja
Wieloletnie badania jednoznacznie udowodniły, że
podwyższone stężenie homocysteiny we krwi przyczynia się do rozwoju miażdżycy. Wykazano, że wzrost stężenia Hcy zwiększa ryzyko uszkodzeń śródbłonka i ściany naczyń krwionośnych [15–20]. Interesującym faktem
jest wpływ homocysteiny na syntezę tleneku azotu (NO).
Stwierdzono, że krótkotrwałe oddziaływanie Hcy powoduje wzrost syntezy NO, a długotrwałe — spadek jego
dostępności biologicznej [32]. Znaczenie w patogenezie miażdżycy podkreśla fakt, że aż u około 50% niele-
Tabela 1. Średnie wartości ciśnienia tętniczego, parametry gospodarki lipidowej, glikemia na czczo oraz wybrane wskaźniki
antropometryczne w grupie badanej oraz w grupie kontrolnej
Table 1. Mean blood pressure values, lipids, fasting glucose level and selected anthropometric parameters in studied group
and controls
Grupa badana
(n = 32)
Grupa kontrolna
(n = 16)
BMI [kg/m2]
37,1 ± 7,3*
23,2 ± 1,7
WHR
1,18 ± 0,13*
0,79 ± 0,05
SBP [mm Hg]
157,8 ± 14,3*
118,2 ± 7,5
DBP [mm Hg]
93,2 ± 9,8*
79,2 ± 3,7
Glikemia na czczo [mg/dl]
103,3 ± 14,2*
78,4 ± 7,3
Cholesterol całkowity [mg/dl]
200,1 ± 50,1*
153,8 ± 26,9
Cholesterol frakcji HDL [mg/dl]
38,7 ± 7,7*
50,4 ± 11,6
Cholesterol frakcji LDL [mg/dl]
119,2 ± 42,3*
88,5 ± 26,9
Triglicerydy [mg/dl]
196,9 ± 121,7*
69,6 ± 17,4
*p < 0,05 vs. grupa kontrola; BMI (body mass index) — wskaźnik masy ciała; WHR (waist:hip ratio) — wskaźnik talia:biodra; SBP (systolic blood pressure) — skurczowe
ciśnienie tętnicze; DBP (diastolic blood pressure) — rozkurczowe ciśnienie tętnicze
www.ddk.viamedica.pl
263
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2003, tom 3, nr 3
Rycina 1. Zależność pomiędzy stężeniem ln(TNF-a) a ln(Hcy) (r = 0,5; p < 0,05). CI (confidence interval) — przedział ufności
Figure 1. Relationship between ln(TNF-a) concentration and ln(Hcy) (r = 0.5; p < 0.05)
czonych chorych na homocysteinurię odnotowano zmiany miażdżycowe przed 30 rokiem życia [33]. Wyniki metaanalizy 17 badań dokonanej przez Bousheya i wsp. w
1995 roku [34, 35] sugerują, że wzrost stężenia Hcy we
krwi o 5 mmol/l zwiększa stopień ryzyka choroby niedokrwiennej serca do stopnia zbliżonego do ryzyka związanego ze zwiększeniem stężenia cholesterolu o 20 mg/dl.
Stężenie Hcy przekraczające 15 mmol/l powoduje niemal 3-krotny wzrost ryzyka zgonu [36]. Hiperhomocysteinemię uznano za czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej serca. Wyniki niniejszej pracy wskazują, że
grupę chorych z rozpoznanym zespołem metabolicznym (wg kryteriów ATP III) cechuje znamiennie wyższe
stężenie homocysteiny w surowicy krwi. Zespół metaboliczny, ze względu na szczególnie niekorzystny układ
współwystępujących czynników ryzyka, wiąże się ze
zwiększonym ryzykiem rozwoju miażdżycy, a także powikłań z nią związanych. Podwyższone stężenie Hcy,
aminokwasu, którego rolę w patogenezie miażdżycy
w ostatnich trzech dekadach udowodniono zarówno
w modelach eksperymentalych, jak i badaniach klinicznych, jest kolejnym niekorzystnym elementem proaterogennego profilu chorych z zespołem metabolicznym.
W analizowanej pracy stężenie Hcy nie zależało od wieku i płci chorych. Wyniki innych badań, w których oceniano stężenie Hcy, wskazywały, jest ono wyższe
u mężczyzn niż u kobiet i wzrasta wraz z wiekiem [13].
W pracy nie stwierdzono również znamiennie statystycznej zależności pomiędzy stężeniami Hcy a BMI oraz
264
WHR. Niektórzy autorzy opisywali dodatnią korelację stężenia homocysteiny z wykładnikiem otyłości, jakim jest
BMI [37], inni natomiast tej zależności nie wykazali [38].
W świetle współczesnych badań miażdżyca jest chorobą o charakterze zapalnym i tylko u 50% chorych można przyjąć, że jej przyczyną jest hipercholesterolemia
[21]. Wciąż jest aktualna koncepcja immunologicznozapalnego mechanizmu leżącego u podstaw rozwoju
miażdżycy, którą zaproponowali Ross i Glomset w 1973
roku [39]. Hipoteza ta, nosząca nazwę „odpowiedzi na
uszkodzenie”, zakłada, że powstanie blaszki miażdżycowej zapoczątkowuje reakcja zapalna i uszkodzenie
śródbłonka naczyniowego. Potwierdzeniem tezy o zapalnym charakterze miażdżycy są badania epidemiologiczne, wykazujące u chorych z ryzykiem miażdżycy
podwyższone stężenia wykładników zapalenia, takich
jak: fibrynogen, białko C-reaktywne, amyloid osoczowy
oraz cytokiny [40].
Autorzy niniejszej pracy stwierdzili nasilenie procesu
zapalnego w grupie chorych z zespołem metabolicznym,
wyrażające się zwiększeniem stężenia TNF-a, IL-4, IL-6,
IL-10 i białka C-reaktywnego. Wszystkich pacjentów
z analizowanej grupy charakteryzowało nadciśnienie
z współwystępującą otyłością. Zarówno nadciśnienie, jak
i otyłość to jednostki chorobowe, w przebiegu których
udowodniono aktywację procesu zapalnego. U podłoża
obserwowanej u osób z nadciśnieniem tętniczym reakcji
zapalnej leży „ciśnieniowy” uraz śródbłonka naczyniowego. Postulowany jest również udział między innymi an-
www.ddk.viamedica.pl
Paweł Bogdański i wsp. Homocysteina, proces zapalny a insulinooporność
giotensyny II. Pod ich wpływem dochodzi do nasilonej
produkcji reaktywnych rodników tlenowych przez komórki śródbłonka i komórki mięśni gładkich, wzrostu produkcji IL-6, monocytarnego chemotaktycznego czynnika białkowego 1 (MCP-1, membrane cofactor protein-1) oraz
molekuł adhezyjnych na komórkach śródbłonka, czyli
VCAM-1 (vascula cell adhesion molecule-1) [41]. Niewątpliwie znaczącym źródłem cytokin i interleukin są komórki układu immunologicznego, będące integralnym
elementem procesu miażdżycowego toczącego się
w ścianie naczynia oraz podlegające dysfunkcji komórki śródbłonka [21]. W przypadku współistniejącej
otyłości źródłem prozapalnych cytokin jest również
tkanka tłuszczowa, do niedawna traktowana wyłącznie jako magazyn energetyczny. Obecnie wiadomo,
że adipocyty stanowią między innymi ważne źródło
produkcji TNF-a, IL-6 [26–28].
W analizowanej pracy stwierdzono znamiennie dodatnią korelację pomiędzy stężeniami Hcy a TNF-a, cytokiny o kluczowym znaczeniu w złożonej „sieci” procesu zapalnego, wpływającej na wielu poziomach na zjawiska biorące udział w rozwoju procesu zapalnego.
Homocysteina uczestniczy w wielu procesach decydujących o niekorzystnych zmianach struktury i funkcji
naczyń krwionośnych oraz prowadzi do zaburzenia równowagi pomiędzy czynnikami prokoagulacyjnymi i fibrynolitycznymi. Nasilenie stresu oksydacyjnego, dysfunkcja śródbłonka, zwiększona aktywność prozakrzepowa
to integralne składniki związane z procesem zapalnym.
Jednocześnie podkreśla się ich rolę jako zjawisk indukowanych pod wpływem zwiększonego stężenia Hcy
w destrukcji i dysfunkcji komórek śródbłonka [1, 3, 15].
Molekularne drogi niekorzystnego oddziaływania Hcy
w patogenezie miażdżycy nie zostały do końca wyjaśnione. Jedna z koncepcji zakłada nasilenie procesu
zapalnego pod wpływem Hcy. Pośrednich dowodów dostarczają wyniki badań doświadczalnych in vitro. Działaniu Hcy poddano ludzkie komórki mięśni gładkich aorty.
Obserwowano wzrost stężenia MCP-1 i IL-8, a ich wartości korelowały dodatnio ze stężeniem Hcy. Zwiększona
aktywność MCP-1 i IL-8 pod wpływem Hcy może stanowić pośrednie ogniwo prowadzące do rekrutacji komórek stanu zapalnego. Dodatkowo stwierdzono zwiększoną aktywację jądrowego czynnika kappa B (NF-kB)
należącego do rodziny czynników transkrypcyjnych, odgrywających ważną rolę w modulacji procesu zapalnego [22]. Wykazano, że aktywacja NF-kB wiąże się ze
zwiększoną ekspresją wielu genów biorących udział
w rozwoju miażdżycy [42].
Interesujące są również wyniki badań przeprowadzonych na modelach zwierzęcych. U myszy z hiperhomocysteinemią indukowaną dietą obserwowano ponad
6-krotny wzrost stężenia osoczowego TNF-a, zwiększoną ekspresję VCAM-1 — molekuły biorącej udział
w wiązaniu zapalnych mononuklearów do ścian naczyń
krwionośnych — oraz zwiększoną ekspresję receptora
dla końcowych produktów glikacji (RAGE, receptor for
advanced glycosylation end-products), którego rolę
w procesie zapalnym przedstawiono w licznych badaniach [23].
Zrozumienie roli Hcy i procesu zapalnego w rozwoju
chorób układu sercowo-naczyniowego, poznanie ich
miejsca w molekularnych mechanizmach uczestniczących w patogenezie miażdżycy pozwoli być może na
określenie standardów diagnostycznych, zdefiniowanie
grup podwyższonego ryzyka, opracowanie skutecznej
strategii postępowania w profilaktyce i terapii chorób,
u podłoża których leży miażdżyca.
Wnioski
1.
2.
3.
4.
Chorych z zespołem metabolicznym cechują wyższe
stężenia homocysteiny w surowicy krwi w porównaniu ze zdrowymi osobami.
Zespół metaboliczny wiąże się z nasileniem procesu zapalnego, za czym przemawia zwiększone stężenie TNF-a, badanych interleukin i CRP.
Dodatnia korelacja pomiędzy stężeniami homocysteiny a czynnikiem martwicy nowotworów może
wskazywać, że aktywacja procesu zapalnego to jeden z potencjalnych pośrednich mechanizmów proaterogennego wpływu homocysteiny.
Wyższe stężenie homocysteiny oraz cechy zwiększonej aktywacji procesu zapalnego należy rozpatrywać jako istotne składniki nasilające rozwój
miażdżycy w tej grupie chorych z zespołem metabolicznym.
Streszczenie
Wstęp. Wyniki wielu badań potwierdziły związek pomiędzy
podwyższonym stężeniem homocysteiny a chorobami układu sercowo-naczyniowego. Molekularny mechanizm proaterogennego wpływu homocysteiny nie został do końca
poznany. Wyniki badań eksperymentalnych sugerują, że hiperhomocysteinemia może się wiązać z nasileniem procesu zapalnego. Zarówno otyłości, jak i nadciśnieniu tętniczemu może towarzyszyć zwiększona aktywacja procesu zapalnego. Celem pracy była ocena stężenia homocysteiny
oraz wybranych parametrów procesu zapalnego u osób
z klinicznymi cechami insulinooporności oraz poszukiwanie
ich wzajemnych zależności.
Materiał i metody. Badaniu poddano grupę 32 chorych
z zespołem metabolicznym. Grupę kontrolną stanowiło
16 zdrowych ochotników. Przeprowadzono pełne badanie
www.ddk.viamedica.pl
265
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2003, tom 3, nr 3
przedmiotowe i podmiotowe; oznaczono podstawowe parametry biochemiczne. Ponadto u wszystkich pacjentów
oznaczono stężenia homocysteiny (Hcy), TNF-a, interleukin
4, 6, 10 (IL-4, -6, -10) oraz białka C-reaktywnego (CRP).
Wyniki. W analizowanej grupie stwierdzono znamiennie
wyższe stężenia homocysteiny, TNF-a, IL-4, IL-6, IL-10
i CRP, w porównaniu z grupą kontrolną. Obserwowano również dodatnią znamiennie statystyczną korelację pomiędzy
ln(TNF-a) a ln(Hcy).
Wnioski. W porównaniu ze zdrowymi osobami chorych
z zespołem metabolicznym cechuje wyższe stężenie homocysteiny w surowicy krwi. Zespół metaboliczny wiąże się
z nasileniem procesu zapalnego. Dodatnia korelacja pomiędzy stężeniami homocysteiny a TNF-a może wskazywać, iż aktywacja procesu zapalanego to jeden z potencjalnych pośrednich mechanizmów proaterogennego wpływu
homocysteiny. Wyższe stężenie homocysteiny oraz cechy
zwiększonej aktywacji procesu zapalnego powinny być rozpatrywane jako istotne składniki nasilające rozwój miażdżycy w grupie chorych z zespołem metabolicznym.
słowa kluczowe: homocysteina, hiperhomocysteinemia,
insulinooporność, zespół metaboliczny
Piśmiennictwo
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
266
McCully K. Vascular pathology of homocysteinemia: implication for pathogenesis of atherosclerosis. Am. J. Pathol.
1969; 56: 111–128.
Stampfer M., Malinow M., Willett W. i wsp. A prospective study
of plasma homocysteine and risk of myocardial infarction in
US Physician. JAMA 1992; 268: 877–881.
Graham I., Daly L., Refsum H. i wsp. Plasma homocysteine
as a risk factor for vascular disease. The European Concerted Action Project. JAMA 1997; 277: 1775–1781.
Wald D., Morris J. Homocysteine and cardiovascular disease:
evidence on causality from a meta-analysis. BMJ 2002; 325: 1202.
Dalery K., Lussier-Cacan S., Selhub J., Davignon J., Latour Y.,
Genest J. Homocysteine and coronary artery disease in French
Canadian subjects: relation with vitamins B12, B6, pyridoxal
phosphate, and folate. Am. J. Cardiol. 1995; 75: 1107–1111.
Selhub J., D’Angelo A. Relationship between homocysteine and
thrombotic disease. Am. J. Med. Sci. 1998; 316: 129–141.
Robinson K., Mayer E., Miller D. Homocysteinemia and low pyridoxal phosphate: common and independent reversible risk factors for coronary artery disease. Circulation 1995; 92: 2825–2830.
Delport R., Ubbink J., Vermaak W., Rossouw H., Becker P.,
Joubert J. Hyperhomocysteinaemia in black patients with
cerebral thrombosis. QJM 1997; 90: 635–639.
Giles W., Kittner S., Anda R., Croft J., Casper M. Serum folate
and risk for ischemic stroke. First National Health and Nutrition Examination Survey epidemiologic follow-up study. Stroke
1995; 26: 1166–1170.
Perry I. Homocysteine and risk of stroke. J. Cardiovasc. Risk
1999; 6: 235–240.
Yoo J., Chung C., Kang S. Relation of plasma homocyst(e)ine
to cerebral infarction and cerebral atherosclerosis. Stroke
1998; 29: 2478–2483.
Malinow M., Kang S., Taylor L. i wsp. Prevalence of
hyperhomocyst(e)inemia in patients with peripheral arterial
occlusive disease. Circulation 1989; 79: 1180–1188.
Cheng S., Ting A., Wong J. Fasting total plasma homocysteine and atherosclerotic peripheral vascular disease. Ann.
Vasc. Surg. 1997; 11: 217–223.
Ballal R., Jacobsen D., Robinson K. Homocysteine: update on a new risk factor. Cleve Clin. J. Med. 1997; 64:
543–549.
15. De Groot P., Willems C., Boers G., Gonsalves M., van Aken W.,
van Mourik J. Endothelial cell dysfunction in homocysteinuria.
Eur. J. Clin. Invest. 1983; 13: 405–410.
16. Wall R., Harlan J., Harker L., Striker G. Homocysteine induced
endothelial cell injury in vitro: a model for the study of vascular injury. Throm. Res. 1980; 18: 113–121.
17. Loscalzo J. The oxidant stress of hyperhomocysteinemia. J.
Clin. Invest. 1996; 98: 5–7.
18. Al-Obaidi M., Philippou H., Stubbs P. i wsp. Relationships
between homocysteine, factor VIIa and thrombin generation in acute coronary syndroms. Circulation 2000; 101 (4):
372–377.
19. Lewandowski K. Hiperhomocysteinemia jako czynnik ryzyka
rozwoju zmian naczyniowych. Acta Haemat. Pol. 1998; 29
(2): 157–169.
20. Welch G., Upchurch G., Farviar R. i wsp. Homocysteine induced nitric oxide production in vascular smooth muscle cells
by NF-kB dependent transcriptional activation of Nos2. Proc.
Assoc. Am. Phys. 1998; 110: 22–31.
21. Ross R. Atherosclerosis — an inflammatory disease. N. Engl.
J. Med. 1999; 2: 115–126.
22. Desai A., Lankford H., Warren J. Homocysteine augments
cytokine-induced chemokine expression in human vascular
smooth muscle cells: implications for atherogenesis. Inflammation 2001; 25 (3): 179–186.
23. Hofmann M., Lalla E., Lu Y. i wsp. Hyperhomocysteinemia
enhances vascular inflammation and accelerates atherosclerosis in a murine model. J. Clin. Invest. 2001; 107 (6):
675–683.
24. Chae C., Lee R., Rifai N., Ridker P. Blood Pressure and Inflammation in Apparently Healthy Men. Hypertension 2001;
38: 399–403.
25. Stokes J., Kannel W., Wolf P., Cupples L., D’Agostino R. The
relative importance of selected risk factors for various manifestations of cardiovascular diseases among men and women from 35 to 64 years of fallow-up in the Framingham Study.
Circulation 1987; 75 (5): 65–73.
26. Kern P., Saghizadeh M., Ong J., Bosch R., Deem R., Simsolo R. The expression of tumor necrosis factor in human
adipose tissue. Regulation of obesity, weight loss, and relationship to lipoprotein lipase. J. Clin. Invest. 1996; 97:
1111–1116.
27. Hotamisligil G., Arner P., Caro J., Atkinson R., Spiegelman B.
Increased adipose expression of tumor necrosis factor-a in human obesity and insulin resistance. J. Clin. Invest. 1995; 95:
2409–2415.
28. Kern P., Ranganathan S., Li C., Wood I., Ranganathan G.
Adipose tissue tumor necrosis factor and interleukin-6 expression in human obesity and insulin resistance. Am. J.
Physiol. 2001; 280: 745–751.
29. Koj A. Biologiczne funkcje białek ostrej fazy. Diagn. Lab. 1987;
23: 191–208.
30. Mendall M. C-reactive protein and its relation to cardiovascular risk factor: a population based cross sectional study.
BMJ 1996; 312: 1061–1065.
31. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection,
Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults
(Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285 (19): 2486–2497.
32. Ikeda U., Ikeda M., Minota S., Shimada K. Homocysteine
increases nitric oxide synthesis in cytokine-stimulated
vascular smooth muscle cells. Circulation 1999; 99 (9):
1230–1235.
33. Bostom A., Selhub J. Homocysteine and arteriosclerosis. Subclinical and clinical disease association. Circulation 1999; 99
(18): 2361–2363.
34. Boushey C., Beresford S., Omenn G., Motulsky A. A quantitative assessment of plasma homocysteine as risk factor for
vascular disease. JAMA 1995; 274: 1049–1057.
35. Larkin M. Kilmer McCully: pioneer of the homocysteine theory. Lancet 1998; 352: 1364.
www.ddk.viamedica.pl
Paweł Bogdański i wsp. Homocysteina, proces zapalny a insulinooporność
36. Von Eckardstein A., Assmann G. Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronary artery disease. N.
Engl. J. Med. 1997; 337: 1632–1633.
37. Knekt P., Reunanen A., Alfthan G. i wsp. Hyperhomocysteinemia. A risk factor or a consequence of coronary heart disease? Arch. Intern. Med. 2001; 161 (13): 1589–1594.
38. Verhaar M.C., Stroes E., Rabelink T.J. Folates and cardiovascular disease. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2001; 22 (1): 6–13.
39. Ross R., Glomset J. Atherosclerosis and the arterial smooth
muscle cells: proliferation of smooth muscle in a key event in
the genesis of the lesion of atherosclerosis. Science 1973; 180:
1332.
40. Toss H., Lindahl B., Siegbahn A., Wallentin L. Prognostic influence of increased fibrinogen and C-reactive protein levels in
unstable coronary artery disease. Circulation 1997; 96: 4204.
41. McCully K. Zaburzenia przemiany homocysteiny a aterogeneza.
Czynniki Ryzyka 1994; 2/3: 26–32.
42. Collins T. Endothelial nuclear factor kappa B and the initiation of the atherosclerotic lesion. Lab. Invest. 1993; 68:
499–508.
www.ddk.viamedica.pl
267