Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C – rozważania

Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C – rozważania

HEPATOLOGIA 2014; 14: 7–12
DOI: 10.5114/hepatologia.2014.42878
PRACA POGLĄDOWA
Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C –
rozważania terapeutyczne
Hepatitis C virus infection – therapeutic considerations
Dorota Kozielewicz
Waldemar Halota
Dorota Dybowska
Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Collegium Medicum
im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy, Uniwersytet Mikołaja
Kopernika w Toruniu, Polska
ADRES DO KORESPONDENCJI: dr n. med. Dorota Kozielewicz, Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Collegium Medicum,
Uniwersytet Mikołaja Kopernika, ul. św. Floriana 12, 85-030 Bydgoszcz, tel.: +48 52 325 56 05, faks: +48 52 345 71 95,
e-mail: [email protected]
STRESZCZENIE
W Polsce od połowy 2013 roku można prowadzić terapię trójlekową z wykorzystaniem inhibitorów proteazy pierwszej
generacji. Zasady ich stosowania zawarte w Programie Lekowym Narodowego Funduszu Zdrowia znacznie odbiegają od
rekomendacji towarzystw hepatologicznych. W grudniu 2013 roku kolejne dwie cząsteczki działające bezpośrednio na
wirusa zyskały akceptację amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków i poszerzyły gamę dostępnych leków. Jest to sofosbuwir – pangenetyczny, nukleotydowy inhibitor polimerazy NS5B, i simeprewir – inhibitor proteazy NS3/4A aktywny
wobec genotypu 1,2,4-6 HCV. Wkrótce powinna je zatwierdzić również Europejska Agencja Leków. W polskich realiach
nie wiadomo, jakie zmiany i kiedy zostaną wprowadzone do obowiązującego aktualnie Programu Lekowego. W pracy
przedstawiono rozważania terapeutyczne na podstawie aktualnie dostępnych terapii i nowych, które prawdopodobnie
zostaną wprowadzone w 2016 roku.
SŁOWA KLUCZOWE: boceprewir, simeprewir, sofosbuwir, telaprewir, trwała odpowiedź wirusowa.
ABSTRACT
In Poland since mid-2013 we have been able to treat patients infected with genotype 1 hepatitis C virus (HCV) with
first-generation protease inhibitors. Rules for their use included in the Medicine Program of the National Health Fund
differ from recommendations of liver scientific societies. In December 2013, another two directly acting antiviral agents
gained acceptance Agency for Food and Drug Administration. There were sofosbuvir – a pangenetic nucleotide analogue
HCV NS5B polymerase inhibitor and simeprevir-NS3/4A protease inhibitor active against genotype 1,2,4-6 HCV. They
should be endorsed by the European Medicines Agency. In Polish conditions is not known what changes and when they
will be introduced to the existing Medicine Program. This paper presents therapeutic considerations based on current
therapies and access to new one which will be introduced probably in 2016.
KEY WORDS: boceprevir, simeprevir, sofosbuvir, telaprevir, sustained virological response.
WPROWADZENIE
W 2011 roku na świecie po ponad 10 latach od wprowadzenia terapii dwulekowej składającej się z pegylowanego interferonu a (PegINF) i rybawiryny (RBV) dokonał się przełom w leczeniu zakażeń wirusem zapalenia
wątroby typu C (hepatitis C virus – HCV). U chorych
zakażonych genotypem 1 HCV pojawiła się możliwość
prowadzenia terapii trójlekowych z użyciem telapre-
HEPATOLOGIA
2014
wiru (TVR) lub boceprewiru (BOC) – peptydomimetycznych inhibitorów proteazy serynowej NS3/4A HCV.
Dodanie tych leków do PegIFN i RBV spowodowało
znaczny wzrost skuteczności dotychczas stosowanej
terapii dwulekowej, a także możliwość jej skrócenia.
Pojawiły się jednak nowe problemy, wśród których
najistotniejsze wydają się interakcje lekowe, rozwój lekooporności oraz liczne działania niepożądane [1–4].
W grudniu 2013 roku kolejne dwie cząsteczki działają-
7
Dorota Kozielewicz, Waldemar Halota, Dorota Dybowska
ce bezpośrednio na wirusa (DAAs) zyskały akceptację
amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (Food and
Drug Administration – FDA) i poszerzyły gamę dostępnych leków. Jest to sofosbuwir (SOF) – pangenetyczny,
nukleotydowy inhibitor polimerazy NS5B, i simeprewir
(SMV) – inhibitor proteazy NS3/4A aktywny wobec genotypu 1,2,4-6 HCV. Wkrótce powinna je zatwierdzić
również Europejska Agencja Leków (European Medicines Agency – EMA).
W Polsce dopiero od połowy ubiegłego roku można
prowadzić terapię trójlekową z wykorzystaniem inhibitorów proteazy pierwszej generacji (TT). Zasady ich
stosowania zawarte w Programie Lekowym Narodowego Funduszu Zdrowia (PL NFZ) znacznie odbiegają od
rekomendacji towarzystw hepatologicznych [5–7]. Z dużym prawdopodobieństwem można zakładać, że podobny lub ten sam los spotka SOF i SMV, a w dalszej przyszłości terapie bez interferonu. W polskich realiach nie
wiadomo, jakie zmiany i kiedy zostaną wprowadzone do
obowiązującego aktualnie PL NFZ. W obliczu niejasnych
perspektyw należy zadać pytanie, jak najlepiej wykorzystać dostępne obecnie opcje terapeutyczne i jakie korzyści
przyniosą pacjentom przewlekle zakażonym HCV nowe
cząsteczki. Autorzy niniejszego opracowania dalsze rozważania oparli na następujących założeniach: obecnie
istnieje dostęp do terapii dwulekowej, niezależnie od genotypu HCV, oraz trójlekowej z BOC lub TVR w ograniczonym zakresie, natomiast terapie z SOF lub SMV będą
prawdopodobnie dostępne od 2016 roku, a bez interferonu od 2018 roku, i to dla ściśle wyselekcjonowanych
grup chorych. Nie uwzględniono ceny poszczególnych
schematów terapeutycznych.
GENOTYP 1 WIRUSA ZAPALENIA WĄTROBY
TYPU C
Jak najlepiej wykorzystać dostępne obecnie opcje
terapeutyczne?
Pacjenci wcześniej nieleczeni
Terapia dwulekowa (DT) PegIFN i RBV jest preferowana u chorych nieleczonych, spełniających kryteria
dobrej odpowiedzi na leczenie. Najważniejsze z nich
to przynależność do homozygot CC genu interleukiny 28B (IL-28B) i niewykrywalna w 4. tygodniu terapii
wiremia HCV (szybka odpowiedź wirusowa, rapid viral response – RVR). Trwałą odpowiedź wirusową (sustained virological response – SVR) uzyskuje 86% homozygot CC rasy kaukaskiej oraz ponad 90% chorych
osiągających RVR, niezależnie od genotypu IL-28B [8,
9]. Ze względu na genotyp IL-28B i odpowiedź wirusową w 4. tygodniu leczenia można wyselekcjonować
grupę pacjentów z łagodnym nasileniem włóknienia
8
(F1–F2), u których szansa uzyskania SVR wynosi około 90%. Nie wymagają oni terapii trójlekowej. Ponadto
u chorych z wyjściowym ładunkiem wirusa poniżej
4 × 105 IU/ml uzyskujących RVR można skrócić DT do
24 tygodni [10].
Pacjenci po nieskutecznej terapii pegylowanym
interferonem α i rybawiryną w przeszłości
Ponowna terapia PegIFN i RBV przynosi wymierne korzyści w postaci osiągnięcia SVR u 23% chorych z nawrotem i tylko 6% nieodpowiadających na
wcześniejsze leczenie [11]. Optymalizacja tej terapii
poprzez modyfikację dawki PegIFN i/lub RBV albo
czasu jej trwania zapewnia jedynie niewielką poprawę skuteczności. Pacjenci po wcześniejszym niepowodzeniu terapeutycznym są więc kandydatami do
TT. Ich wybór powinien się opierać na kryteriach
warunkujących osiągnięcie najwyższej skuteczności,
tj.: typie odpowiedzi wirusowej uzyskanej w poprzedniej terapii i zaawansowaniu włóknienia. W badaniu
REALIZE (TVR12/PR48) SVR uzyskano odpowiednio
u 83% pacjentów z nawrotem zakażenia, u 59% z częściową odpowiedzią wirusową i u 33% z jej brakiem.
W badaniu RESPOND-2 w zależności od stosowanego schematu leczenia, tj. BOC-PR przez 48 tygodni vs
BOC-PR-RGT (terapia zależna od odpowiedzi), SVR
osiągnęło 75% i 69% chorych z nawrotem zakażenia
oraz 52% i 40% z częściową odpowiedzią wirusową.
W badaniu REALIZE w odniesieniu do włóknienia
SVR uzyskało 74% chorych z F0–F2 oraz 66% z F3
i 43% z marskością wątroby. Włóknienie nie miało
wpływu na osiągnięcie SVR u pacjentów z nawrotem
zakażenia (F0–F2 – 86%, F3 – 85%; F4 – 84%) w przeciwieństwie do chorych z częściową odpowiedzią wirusową (F0–F2 – 72%, F3 – 56%, F4 – 34%) lub jej brakiem (F0–F2 – 41%, F3 – 39%, F4 – 14%). W badaniu
RESPOND-2 stopień włóknienia wpływał na osiągnięcie SVR, w zależności od schematów terapeutycznych
osiągnięto następujące wyniki: F0–F2 – 66% i 68%,
F3–F4 – 44% i 68% [2, 4].
Terapia trójlekowa powinna być proponowana
chorym z nawrotem zakażenia i włóknieniem F3–
F4, natomiast rozważana z F ≤ 2. Zastosowanie TVR
stwarza szansę uzyskania SVR u około 85% chorych,
a u pacjentów bez marskości wątroby i z niewykrywalną wiremią HCV w 4. i 12. tygodniu leczenia możliwe
jest jej skrócenie do 24 tygodni.
Chorzy z częściową odpowiedzią wirusową i włóknieniem F3–F4 powinni mieć możliwość szybkiego
rozpoczęcia TT, natomiast u chorych z F ≤ 2 decyzję
tę można odroczyć.
Pacjenci, u których nie uzyskano odpowiedzi wirusowej, nie są kandydatami do TT. Powinni czekać
HEPATOLOGIA
2014
Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C – rozważania terapeutyczne
na skuteczniejsze opcje terapeutyczne. U chorych
z włóknieniem F ≤ 2 takie postępowanie nie budzi
wątpliwości, ale pojawiają się one w stosunku do
pacjentów z włóknieniem F4. Niemożność podjęcia
u nich w krótkim czasie innego leczenia (badania
kliniczne, programy wczesnego dostępu do nowych
leków) zobowiązuje do zaproponowania im terapii
trójlekowej.
Pacjenci z wyrównaną marskością wątroby
Terapia trójlekowa powinna być proponowana pacjentom z wyrównaną marskością wątroby (klasa A wg
Childa-Pugha) w celu zapobiegania następstwom zakażenia HCV. Najpoważniejszymi zagrożeniami są
rak wątrobowokomórkowy, a także dekompensacja
funkcji wątroby. Oba mogą pojawić się w krótkim czasie. Indywidualnie należy ocenić ryzyko i korzyści dla
chorego wynikające z podjęcia leczenia. W badaniu
CUPIC wykazano, że zgony i ciężkie działania niepożądane (zakażenia, dekompensacja) występowały
częściej u pacjentów z wyjściową liczbą płytek krwi
poniżej 100 tys./mm3 i stężeniem albumin poniżej
35 g/l. Wśród tych pacjentów szansa uzyskania SVR
była niewielka (27%), a ryzyko rozwoju poważnych
działań niepożądanych bardzo duże (51,4%). Tym
chorym TT nie powinna być zatem oferowana, w przeciwieństwie do grupy chorych z wyjściową liczbą płytek krwi > 100 tys./mm3 i stężeniem albumin > 35 g/l,
w której uzyskano zadowalający odsetek SVR (59,4%)
i było mało działań niepożądanych (6,2%). U pacjentów z wyjściową liczbą płytek krwi < 100 tys./mm3 lub
stężeniem albumin < 35 g/l zarówno szansa uzyskania
SVR, jak i ryzyko rozwoju działań niepożądanych były
umiarkowane, odpowiednio 29–36% i 12–16%. Chorzy ci mogą rozpocząć terapię, ale powinni być poinformowani o ryzyku wystąpienia objawów ubocznych
i podlegać ścisłemu monitorowaniu [12].
Co zyskują pacjenci zakażeni genotypem 1 HCV
dzięki nowym cząsteczkom działającym bezpośrednio
na wirusa?
Przewaga SMV i SOF nad inhibitorami proteazy
pierwszej generacji nie podlega dyskusji. Charakteryzuje je zwłaszcza lepszy profil bezpieczeństwa. Żaden
z nich nie nasila znamiennie zaburzeń hematologicznych indukowanych przez PegIFN i RBV, a pozostałe
działania uboczne mają charakter łagodny lub umiarkowany. Nie wykryto znaczących klinicznie interakcji
między nimi a innymi lekami. Wreszcie podawane są
raz na dobę, w postaci jednej tabletki, nie wymagają
przestrzegania specjalnych diet i dają szansę skrócenia
terapii do 12 lub 24 tygodni. Simeprewir ma wyższą
genetyczną barierę oporności niż inhibitory proteazy
HEPATOLOGIA
2014
pierwszej generacji, a SOF charakteryzuje najlepszy
profil oporności.
Sofosbuwir. Trwałą odpowiedź wirusową uzyskano
u 89% chorych nieleczonych, stosując SOF i PegIFN/
RBV przez 12 tygodni [13]. Nie wykazano znamiennej różnicy w odpowiedzi wirusowej między genotypem 1a i 1b HCV. Zgodnie z charakterystyką produktu
leczniczego SOF może być w tym schemacie stosowany u wszystkich pacjentów zakażonych genotypem 1
HCV, niezależnie od historii leczenia i nasilenia włóknienia. Jedynie chorzy z przeciwwskazaniami lub nietolerancją PegIFN mogą być leczeni wyłącznie SOF
i RBV przez 24 tygodnie, ale decyzja powinna być podejmowana indywidualnie [14].
Simeprewir. W badaniach QUEST-1 i QUEST-2
(SMV + PR przez 12 tygodni, następnie PR przez 12–
36 tygodni, RTG u chorych nieleczonych) SVR osiągnęło około 80% leczonych [15]. W badaniu PROMISE
wykazano, że istnieje szansa wyleczenia u ponad 79%
chorych z nawrotem zakażenia HCV, natomiast w badaniu ASPIRE u 65% z częściową odpowiedzią wirusową i u 53% z jej brakiem w poprzedniej terapii dwulekowej [16].
Na podstawie wyników przedstawionych badań
FDA zatwierdziła stosowanie SMV w następujących
schematach:
– 12 tygodni skojarzonej terapii SMV + PegIFN/RBV
i przez kolejne 12 tygodni PegIFN/RBV (łącznie 24 tygodnie) u chorych nieleczonych lub z nawrotem zakażenia po wcześniejszej nieskutecznej terapii, niezależnie od nasilenia włóknienia;
– 12 tygodni skojarzonej terapii SMV + PegIFN/RBV
i przez kolejne 36 tygodni PegIFN/RBV (łącznie 48 tygodni) u chorych z częściową odpowiedzią lub jej
brakiem w poprzedniej terapii dwulekowej, niezależnie od nasilenia włóknienia. Ponadto zaleca przed
rozpoczęciem terapii oznaczenie mutacji Q80K
u osób zakażonych genotypem 1a HCV. Chorzy,
u których stwierdza się jej obecność, nie powinni być
kwalifikowani do leczenia SMV ze względu na duże
ryzyko jego niepowodzenia (zmniejszenie SVR12
z 84% do 58%) [17].
Duże nadzieje wiązano ze stosowaniem nowych
DAAs u chorych z wyrównaną marskością wątroby.
W badaniu NEUTRINO (SOF + PR przez 12 tygodni
u chorych nieleczonych) SVR12 uzyskało 80% chorych z marskością wątroby w porównaniu z 92% bez
zaawansowanego włóknienia. Marskość i inny niż CC
genotyp IL-28B były niekorzystnymi prognostycznie
czynnikami uzyskania SVR [13]. W badaniu QUEST-1
SVR12 osiągnęło 70% chorych z zaawansowanym
włóknieniem lub marskością wątroby (F3–F4) w porównaniu z 83% z włóknieniem F0–F2 [15]. Tolerancja leczenia była dobra w obu badaniach. Najczęściej
9
Dorota Kozielewicz, Waldemar Halota, Dorota Dybowska
zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: ogólne
osłabienie, bóle głowy, świąd skóry, hiperbilirubinemia w grupie osób leczonych SMV, a bezsenność i niedokrwistość u osób leczonych SOF. Wadą omawianych
badań była mała liczba chorych z marskością wątroby
objętych leczeniem – NEUTRINO, QUEST-1 odpowiednio 54 (17% ogółu badanych) i 47 (12% ogółu
badanych) osób [13, 15]. Niewykluczone, że podobnie
jak w przypadku TVR i BOC wyniki, które uzyskamy
podczas prowadzenia terapii w codziennej praktyce,
będą różniły się od pochodzących z badań klinicznych
zarówno odnośnie do bezpieczeństwa, jak i skuteczności. Ponadto omawiane terapie zawierające jedną DAA
nadal wymagają stosowania PegIFN/RBV. Tym samym
niezmienny pozostaje problem ich działań niepożądanych. Wydaje się, że dopiero terapie bez interferonu
będą najlepszą propozycją dla tych chorych.
Skuteczność i bezpieczeństwo przedstawionych terapii są wyższe niż poprzedniej trójlekowej, tym niemniej z niecierpliwością oczekuje się na terapie bez
interferonu. Ich rejestracja u pacjentów zakażonych
genotypem 1 HCV spodziewana jest w ciągu najbliższego roku, może 2 lat. Wyniki badań, np. AVIATOR,
LONESTAR, są obiecujące również dla tzw. chorych
trudnych do leczenia, w tym z marskością wątroby lub
brakiem odpowiedzi wirusowej [18, 19]. Obecnie jest
już widoczna tendencja do indywidualizacji tych terapii.
GENOTYP 2
Genotyp 2 HCV jest uznawany za najłatwiejszy do
leczenia. Trwałą odpowiedź wirusową osiąga około
70–80% leczonych poddanych 24-tygodniowej terapii
dwulekowej [20, 21]. W Polsce jego występowanie jest
szczególnie rzadkie i szacowane na około 0,1% populacji zakażonych HCV [22]. Obecnie podejmowane
działania, dotyczące tej małej grupy chorych, powinny
być skoncentrowane na optymalizacji terapii dwulekowej i ewentualnie określeniu kryteriów kwalifikacji do
przyszłych terapii.
Pierwszy cel można osiągnąć poprzez modyfikację czasu leczenia i/lub dawki RBV, opierając się na
wyjściowych czynnikach warunkujących odpowiedź,
i kinetyce wiremii podczas terapii. Należy pamiętać, że u pacjentów z nadwagą [wskaźnik masy ciała
(body mass index – BMI) > 25 kg/m2], zaawansowanym włóknieniem, zespołem metabolicznym, insulinoopornością, wysoką wyjściową wiremią HCV lub
w podeszłym wieku zaleca się stosowanie RBV w dawce zależnej od masy ciała, czyli 15 mg/kg m.c., a nie
stałej wynoszącej 800 mg. Kinetyka wiremii powinna
być monitorowana w 4. i 12. tygodniu leczenia w celu
identyfikacji pacjentów „wolno odpowiadających”,
u których terapia powinna być wydłużona do 48 ty-
10
godni. Zwiększa to szansę uzyskania SVR przez zminimalizowanie ryzyka nawrotu zakażenia HCV [23].
Pacjenci z małą wyjściową wartością wiremii (< 4 × 105
IU/ml), uzyskujący RVR i bez niekorzystnych czynników odpowiedzi mogą być leczeni 16 tygodni. Szczegóły zaleceń zawarte są w rekomendacjach towarzystw
hepatologicznych [6, 7]. Dotyczą one również chorych
zakażonych genotypem 3 HCV. Niestety, nie wszystkie
uwzględnia PL NFZ.
Potrzeba nowych terapii, przede wszystkim bez interferonu, dotyczy chorych po nieskutecznym leczeniu,
z zaawansowanym włóknieniem, nietolerancją PegIFN,
a też z przeciwwskazaniami lub brakiem zgody na jego
użycie. W badaniu POSITRON (SOF + RBV przez 12 tygodni vs placebo u chorych bez możliwości zastosowania innego schematu terapeutycznego) SVR12 osiągnęło 93% chorych, niezależnie od stopnia włóknienia.
Tolerancja leczenia była dobra. Najczęściej zgłaszanymi
działaniami niepożądanymi były zmęczenie, bezsenność i niedokrwistość [24]. Również badanie FUSION
służące ocenie skuteczności SOF i RBV stosowanych
przez 12 lub 16 tygodni u pacjentów po nieskutecznej
terapii dwulekowej przyniosło dobre rezultaty – SVR12
uzyskało 86% i 94% chorych leczonych odpowiednio
przez 12 i 16 tygodni. U pacjentów bez marskości wątroby odsetek SVR wynosił odpowiednio 97% i 100%,
natomiast z marskością 60% i 78% [24]. Dla chorych
zakażonych genotypem 2 HCV 12-tygodniowa terapia
SOF i RBV była wystarczająca.
GENOTYP 3
Genotyp 3 HCV jest trudny do leczenia. Standard
stanowi 24-tygodniowa terapia PegIFN i RBV w dawce
800 mg/dobę, która daje szansę uzyskania SVR u niespełna 70% osób leczonych [25]. Pierwsza zarejestrowana terapia bez interferonu, składająca się z SOF
i RBV, wykazuje przewagę nad dotychczas stosowaną.
W badaniu FISSION oceniającym skuteczność 12-tygodniowej terapii SOF i RBV w dawce 1,0–1,2 g/dobę
vs 24-tygodniowa standardowa terapia u chorych nieleczonych SVR12 osiągnęło 56% chorych leczonych
SOF + RBV w porównaniu z 63% poddanymi terapii
standardowej. U chorych z wyrównaną marskością
wątroby, którzy stanowili około 20% badanych, SVR12
uzyskało odpowiednio 47% i 38% [13, 26]. Nieco lepsze, ale nadal niezadowalające rezultaty osiągnięto
w pozostałych grupach chorych. W badaniu FUSION
(pacjenci po nieskutecznym leczeniu) wydłużenie terapii z 12 do 16 tygodni skutkowało wzrostem SVR12
z 30% do 62%, a u chorych z marskością wątroby
z 19% do 61%, głównie w wyniku zmniejszenia liczby
nawrotów zakażenia po zakończonym leczeniu [24].
Badanie POSITRON przyniosło podobne rezultaty
HEPATOLOGIA
2014
Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C – rozważania terapeutyczne
– SVR12 osiągnęło 61% chorych zakażonych genotypem 3 HCV, ale jedynie 21% z wyrównaną marskością wątroby [24]. W badaniu VALENCE zastosowano
24-tygodniowy schemat leczenia SOF i RBV, uzyskując
u chorych nieleczonych wzrost SVR12 do 94%, w tym
u chorych z wyrównaną marskością wątroby do 92%.
Wydłużenie terapii w porównaniu z badaniem FUSION
wpłynęło również na poprawę SVR u pacjentów po
nieskutecznym leczeniu, ale tylko w grupie bez marskości wątroby, pozostając bez wpływu na tych ostatnich, odpowiednio 87% i 60% [27].
Na podstawie analizy wyników uzyskanych w przed­­
stawionych badaniach zalecane jest stosowanie SOF
w dawce 400 mg raz/dobę i RBV w dawce zależnej od
masy ciała (< 75 kg – RBV 1,0 g/dobę, > 75 kg – RBV
1,2 g/dobę) przez 24 tygodnie u wszystkich pacjentów zakażonych genotypem 3 HCV [14]. Terapia ta
stanowi alternatywę dla chorych, u których decyzję
o jej podjęciu można odroczyć. Pozostali powinni być
kwalifikowani do leczenia standardowego. Wydaje się
również, że nadal jest miejsce dla innych opcji terapeutycznych, w tym zawierających PegIFN lub kombinację
kilku DAAs. Zachęcające są wyniki badań ELECTRON
i PROTON, w których wykorzystano połączenie SOF
z PegIFN/RBV – SVR12 osiągnęło 100% chorych niele­
czonych i 92% bez marskości wątroby [28, 29]. Obiecujące jest także połączenie SOF z daklataswirem, gdzie
SVR12 uzyskano u ponad 90% chorych nieleczonych [30].
GENOTYP 4
Aktualny standard leczenia zakażonych genotypem
4 HCV, oparty na 48-tygodniowej terapii dwulekowej,
stwarza szanse uzyskania SVR u 38,1–70,6% chorych
[6, 7, 31, 32]. W Polsce problem dotyczy tylko około
5% zakażonych HCV [22]. Zarówno SOF, jak i SMV
wykazują aktywność wobec genotypu 4 HCV. Dane
pochodzące z badań klinicznych są obiecujące, ale niestety nieliczne i dotyczą niewielkiej liczby pacjentów.
W badaniu NEUTRINO 27 (96%) chorych z 28 zakażonych genotypem 4 HCV osiągnęło SVR12 [13]. Badania z użyciem SMV jeszcze się nie zakończyły. Mimo
to amerykańskie towarzystwo hepatologiczne zaleca
u pacjentów nieleczonych lub po nieskutecznej terapii
stosowanie SOF z PegIFN/RBV przez 12 tygodni lub
wyłącznie z RBV przez 24 tygodnie, w przypadku nietolerancji, przeciwwskazań lub braku zgody na użycie
PegIFN [33].
PODSUMOWANIE
Na początku bieżącego roku ukazały się nowe zalecenia towarzystw hepatologicznych dotyczące leczenia
przewlekłych zakażeń HCV. Wytyczne europejskie są
HEPATOLOGIA
2014
bardzo konserwatywne. Nadal podstawą pozostają terapie dwulekowe dla wszystkich genotypów z wyjątkiem
pierwszego, dla którego rekomendowane są terapie trójlekowe z inhibitorami proteazy pierwszej generacji [7].
Zalecenia amerykańskie oparto na nowych cząsteczkach
bezpośrednio działających na wirusa (SOF, SMV), wyraźna jest preferencja terapii bez interferonu. U chorych
zakażonych genotypem 1 HCV, zarówno nieleczonych,
jak i po nieskutecznej terapii dwulekowej, nie zaleca
się stosowania TT. Również terapie skojarzone PegIFN
i RBV utraciły rekomendację dla wszystkich genotypów
HCV [33]. W jakim kierunku podążą polskie rekomendacje i PL NFZ – czas pokaże.
PIŚMIENNICTWO
1. Jacobson IM, Mc Hutchinson JG, Dusheiko G, et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection.
N Engl J Med 2011; 364: 2405-16.
2. Zeuzem S, Andreone P, Pol S, et al. Telaprevir for retreatment of
HCV infection. N Engl J Med 2011; 364: 2417-48.
3. Poordad F, McCone J, Bacon BR, et al. Boceprevir for untreated
chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011; 364:
1195-206.
4. Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med
2011; 364: 1207-17.
5. Dziennik Urzędowy Ministra Zdrowia. Warszawa, dnia
24.04.2013 r. poz. 17: 632-8.
6. Standardy leczenia wirusowych zapaleń wątroby typu C. Rekomendacje Polskiej Grupy Ekspertów HCV. Przegl Epidemiol
2012; 66: 83-8.
7. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical
Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection.
J Hepatol 2014; 60: 392-420.
8. Ge D, Fellay J, Thompson AJ, et al. Genetic variation in IL28B
predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance. Nature
2009; 461: 399-401.
9. Thompson AJ, Muir AJ, Sulkowski MS, et al. Interleukin-28B
polymorphism improves viral kinetics and is the strongest pretreatment predictor of sustained virologic response in genotype
1 hepatitis C virus. Gastroenterology 2010; 139: 120-9.
10. Moreno C, Deltenre P, Pawlotsky JM, et al. Shortened treatment
duration in treatment-naïve genotype 1 HCV patients with rapid
virological response: a meta-analysis. J Hepatol 2010; 52: 25-31.
11. Poynard T, Colombo M, Bruix J, et al. Peginterferon alfa-2b and
ribavirin: effective in patients with hepatitis C who failed interferon alfa/ribavirin therapy. Gastroenterology 2009; 136: 1618-28.
12.Hézode C, Fontaine H, Dorival C, et al. Triple therapy in
treatment-experienced patients with HCV-cirrhosis in a multicentre cohort of the French Early Access Program (ANRS
CO20-CUPIC) – NCT01514890. J Hepatol 2013; 59: 434-41.
13.Lawitz E, Mangia A, Wyles D, et al. Sofosbuvir for previously
untreated chronic hepatitis C infection. N Engl J Med 2013;
368: 1878-87.
14.Approval of Sovaldi (sofosbuvir) tablets for the treatment of
chronic hepatitis C. http://www.fda.gov. [on–line dostęp: 19 luty,
2014].
15.Jacobson I, Dore GJ, Foster G, et al. Simeprevir (TMC435) with
peginterferon/ribavirin for chronic HCV genotype-1 infection
in treatment-naïve patients: results from QUEST-1 a phase III
trial. Gastroenterology 2013; 144 Supp1.: S-374.
11
Dorota Kozielewicz, Waldemar Halota, Dorota Dybowska
16.Forns X, Lawitz E, Zeuzem S, et al. Simeprevir (TMC435) with
peg-interferon alph-2a/ribavirin for treatment of chronic HCV
genotype 1 infection in patients who relapsed after previous interferon-based therapy: efficacy and safety in patient sub-populations in the PROMISE phase III trial. Hepatology: Special
Issue: Program and abstracts of the 64th Annual Meeting of the
American Association for the Study of Liver Diseases: The Liver
Meeting 2013. Nov 1-5, 2013, Washington, DC. Abstract 1092.
17.Prescribing information Olysio™. http://olysio.com [on-line
dostęp: 19 luty 2014].
18.Kowdley KV, Lawitz E, Poordad F, et al. A 12-week interferon-free treatment regiment with ABT-450/r, ABT-267, ABT333, and ribavirin achieves SVR 12 rates (observed data) of
99% in treatment-naïve patients and 93% in prior null responders with HCV genotype 1 infection. Hepatology: Special
Issue: Program and abstracts of the 63rd Annual Meeting of
the American Association for the Study of Liver Diseases: The
Liver Meeting 2012. Nov 9-13, 2012, Boston, Massachusetts.
Abstract LB-1.
19.Lawitz E, Poordad F, Pang PS, et al. Sofosbuvir and ledipasvir
fixed-dose combination with and without ribavirin in treatment-naïve and previously treated patients with genotype 1
hepatitis C: the LONESTAR study. Hepatology: Special Issue:
Program and abstracts of the 64th Annual Meeting of the
American Association for the Study of Liver Diseases: The Liver
Meeting 2013. Nov 1-5, 2013, Washington, DC. Abstract 215.
20.European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical
Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection.
J Hepatol 2011; 55: 245-64.
21.Mangia A, Santoro R, Minerva N, et al. Peginterferon alfa-2b
and ribavirin for 12 vs. 24 weeks in HCV genotype 2 or 3.
N Engl J Med 2005; 352: 2609-17.
22.Panasiuk A, Flisiak R, Mozer-Lisewska I, et al. Distribution of
HCV genotypes in Poland. Przegl Epidemiol 2013; 67: 11-7.
23. Cheinquer H, Shiffman ML, Zeuzem S, et al. The outcome of 24
vs 48 weeks of peginterferon alfa-2a (40KD) plus ribavirin on
sustained virologic response rates in patients infected with genotype 2 or 3 hepatitis C virus who do not achieve a rapid viral response; the N-CORE study. Hepatology: Special Issue: Program
and abstracts of the 63rd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases: The Liver Meeting 2012.
Nov 9-13, 2012, Boston, Massachusetts. Abstract 156A.
24.Jacobson IM, Gordon SC, Kowdley KV, et al. Sofosbuvir for
hepatitis C genotype 2 or 3 patients without treatment options.
N Engl J Med 2013; 368: 1867-76.
25.Andriulli A, Mangia A, Iacobellis A, et al. Meta-analysis: the
outcome of anti-viral therapy in HCV genotype 2 and genotype
3 infected patients with chronic hepatitis. Aliment Pharmacol
Ther 2008; 28: 397-404.
26.Asselah T. Sofosbuvir-based interferon free therapy for patients
with HCV infection. J Hepatol 2013; 58: 1342-5.
27.Zeuzem S, Dusheiko G, Salupere R. Sofosbuvir + ribavirin for
12 or 24 weeks for patients with HCV genotype 2 or 3: the VALENCE trial. Hepatology: Special Issue: Program and abstracts
of the 64th Annual Meeting of the American Association for
the Study of Liver Diseases: The Liver Meeting 2013. Nov 1-5,
2013, Washington, DC. Abstract 1085.
28.Lawitz E, Lalezari JP, Hassanein T, et al. Sofosbuvir in combination with pegylated interferon alfa-2a and ribavirin for
non-cirrhotic, treatment-naïve patients with genotypes 1, 2,
and 3 hepatitis C infection: a randomized, double-blind, phase
2 trial. Lancet Infect Dis 2013; 13: 401-8.
12
29.Gane EJ, Stedman CA, Hyland HR, et al. Nucleotide polymerase inhibitor sofosbuvir plus ribavirin for hepatitis C.
N Engl J Med 2013; 368: 34-44.
30.Sulkowski MS, Gardiner DF, Rodriguez-Torres M, et al. High
rate of sustained virologic response with all-oral combination
of daclatasvir (NS5A inhibitor) plus sofosbuvir (nucleotide
NS5B inhibitor), with or without ribavirin, in treatment-naïve
patients chronically infected with genotype 1, 2, or 3. Hepatology: Special Issue: Program and abstracts of the 63rd Annual
Meeting of the American Association for the Study of Liver
Diseases: The Liver Meeting 2012. Nov 9-13, 2012, Boston,
Massachusetts. Abstract LB-02.
31.Papastergiou V, Dimitroulopoulos D, Skorda L, et al. Predictors
of sustained virological response in Greek and Egyptian patients with hepatitis C genotype: does ethnicity matter? J Med
Virol 2012; 84: 1217-23.
32.Kamal SM, Ahmed A, Mahmoud S, et al. Enhanced efficacy of
pegylated interferon and ribavirin in chronic hepatitis C genotype 4a randomized trial and quality of live analysis. Liver Int
2011; 31: 401-11.
33.Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis
C. http:// www.hcvguidelines.org//full-report [on-line dostęp:
24 luty, 2014].
HEPATOLOGIA
2014