Terapia skojarzona nadciśnienia tętniczego z

Komentarze

Transkrypt

Terapia skojarzona nadciśnienia tętniczego z
Terapia skojarzona nadciśnienia tętniczego z zastosowaniem lisinoprilu u pacjentów ze współistniejącą cukrzycą – punkt widzenia diabetologa
W.B. Duda-Król, M. Wełnicki
Terapia skojarzona nadciśnienia tętniczego
z zastosowaniem lisinoprilu u pacjentów ze współistniejącą
cukrzycą – punkt widzenia diabetologa
Polytherapy with lisinopril in patients with hypertension and coexisting diabetes
– point of view of the diabetologist
Dr n. med. Wiesława Barbara Duda-Król
Lek. med. Marcin Wełnicki
III Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii, II Wydział Lekarski, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Kierownik Kliniki: prof. nadzw. dr hab. n. med. Artur Mamcarz
WSTĘP
Nadciśnienie tętnicze i cukrzyca typu 2 są schorzeniami często współistniejącymi.
Aktualne wytyczne Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego podkreślają, że celem
leczenia cukrzycy jest nie tylko skuteczna kontrola parametrów gospodarki węglowodanowej, ale także skuteczna kontrola gospodarki lipidowej oraz wysokości ciśnienia
tętniczego [1]. Za kryterium ogólne skutecznego leczenia hipotensyjnego uznaje się
redukcję ciśnienia tętniczego poniżej 140/90 mmHg [1]. Z kolei aktualne wytyczne
Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego wskazują, iż u diabetyków ze współistniejącym nadciśnieniem tętniczym za docelowe należy uznać wartości poniżej 140/85
STRESZCZENIE
Nadciśnienie tętnicze oraz cukrzyca to schorzenia często współistniejące, w istotny sposób
zwiększające ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. Skuteczne leczenie cukrzycy
obejmuje nie tylko wyrównanie gospodarki węglowodanowej, ale także wyrównanie gospodarki lipidowej oraz skuteczną redukcję wysokości ciśnienia tętniczego. W terapii nadciśnienia u pacjentów ze współistniejącą cukrzycą zaleca się przede wszystkim stosowanie leków blokujących
układ renina–angiotensyna–aldosteron. W wielu przypadkach korzystne jest również stosowanie od początku leczenia skojarzonego. W artykule autorzy omawiają rolę terapii skojarzonej opartej na stosowaniu lisinoprilu w połączeniu z hydrochlorotiazydem lub amlodypiną.
SŁOWA KLUCZOWE
nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, terapia skojarzona, lisinopril
Vol. 6/Nr 4(21)/2013, 21–25
21
22
Terapia skojarzona nadciśnienia tętniczego z zastosowaniem lisinoprilu u pacjentów ze współistniejącą cukrzycą – punkt widzenia diabetologa
W.B. Duda-Król, M. Wełnicki
mmHg (zalecenie klasy I A) [2]. Warto w tym miejscu zaznaczyć, iż w kryteriach
szczegółowych dotyczących leczenia nadciśnienia tętniczego u pacjentów z cukrzycą podkreśla się, że w przypadku pacjentów ze świeżo rozpoznanym nadciśnieniem
tętniczym w stadium bez powikłań można dążyć do wartości poniżej 130/80 mmHg
[1]. Dotyczy to zwłaszcza pacjentów z nefropatią cukrzycową [1]. Wytyczne diabetologiczne jako granicę bezpieczeństwa wskazują próg 120/70 mmHg, z kolei wytyczne
dotyczące terapii hipotensyjnej podkreślają, iż wartości ciśnienia rozkurczowego pomiędzy 80 a 85 mmHg należy uznać za bezpieczne [1, 2]. Oba cytowane dokumenty
pozwalają na zastosowanie cząsteczek z pięciu głównych grup leków hipotensyjnych:
inhibitorów konwertazy angiotensyny, antagonistów receptora AT1 dla angiotensyny
II, antagonistów wapnia, diuretyków tiazydowych oraz β-adrenolityków [1, 2]. Wytyczne obydwu towarzystw są zgodne co do faktu, iż w przypadku istotnie podwyższonych wartości ciśnienia tętniczego farmakoterapię należy rozpocząć od dwóch
leków hipotensyjnych [1, 2]. Wśród najczęściej stosowanych znajdują się połączenia
inhibitora konwertazy angiotensyny z antagonistą wapnia oraz inhibitora konwertazy angiotensyny z diuretykiem tiazydowym. W praktyce za klasyczne uznaje się połączenie inhibitora konwertazy angiotensyny z amlodypiną lub hydrochlorotiazydem.
W niniejszym artykule omówiono aktualną pozycję terapii skojarzonej z wykorzystaniem tych właśnie cząsteczek oraz lisinoprilu z punktu widzenia diabetologa.
KONTEKST EPIDEMIOLOGICZNY
Według danych Międzynarodowej Federacji Cukrzycy (IDF) w roku 2013 liczba osób
z cukrzycą na świecie wynosi 382 miliony, a do końca 2035 r. IDF prognozuje jej wzrost
do 592 milionów. Liczba pacjentów z cukrzycą typu 2 rośnie we wszystkich krajach,
największą grupę stanowią osoby pomiędzy 40. a 59. r.ż. IDF ocenia, że rocznie z powodu tej choroby umiera 4,8 miliona osób. W Polsce żyje ok. 3 milionów chorych na
cukrzycę, przy czym co trzeci nie wie o swojej chorobie [3]. W badaniu PolDiab obejmującym grupę 1538 pacjentów z cukrzycą (u 90% cukrzyca typu 2, a u 10% – typu 1)
nadciśnienie tętnicze występowało u 73,8% badanych, choroba niedokrwienna serca
u 32,8%, a przebyty zawał u 25,3% [4]. Często nadciśnienie tętnicze pojawia się, zanim
zdiagnozujemy cukrzycę typu 2, stwierdza się je również u 39% chorych ze świeżo
rozpoznaną cukrzycą typu 2.
Nadciśnienie tętnicze jest jednym z najważniejszych czynników ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych u chorych z zaburzeniami gospodarki węglowodanowej [1]. Choroby układu krążenia i nerek są główną przyczyną zgonów chorych na cukrzycę [1].
Współistnienie cukrzycy i nadciśnienia tętniczego sprawia, że śmiertelność w przebiegu chorób serca i naczyń wzrasta 2,5–7,5 razy w porównaniu z populacją ogólną,
ABSTRACT
Arterial hypertension and diabetes, often coexisting, are one of the most common and crucial
risk factors of cardiovascular death. As far as diabetes is concerned, it is essential to reach appropriate glycaemic control, but also to reduce lipid concentration and to appropriate reduce
blood pressure. As a drugs of choice in patients with diabetes and hypertension standards prefer angiotensin converting enzyme inhibitors. In many cases there is however need for polypharmacotherapy of hypertension. In the article authors describe the role of lisinopril with hydrochlorothiazide or amlodipine in patients with arterial hypertension and coexisting diabetes.
KEY WORDS
arterial hypertension, diabetes, polypharmacotherapy, lisinopril
Vol. 6/Nr 4(21)/2013, 21–25
Terapia skojarzona nadciśnienia tętniczego z zastosowaniem lisinoprilu u pacjentów ze współistniejącą cukrzycą – punkt widzenia diabetologa
W.B. Duda-Król, M. Wełnicki
a ryzyko udaru mózgu i choroby wieńcowej zwiększa się 2–3krotnie w porównaniu z tym samym ryzykiem u osób bez cukrzycy, ponadto przyspieszony jest rozwój cukrzycowej choroby
nerek, wymagającej w konsekwencji leczenia nerkozastępczego,
i wzrasta ryzyko rozwoju retinopatii cukrzycowej [5, 6]. Z kolei
w badaniu United Kingdom Prospective Diabetes Study Group
(UKPDS) zaobserwowano, że śmiertelność roczna wynosi 1,4%
u chorych bez cech nefropatii, 3% w przypadku mikroalbuminurii, 4,6% u osób z białkomoczem i aż 19,2% u pacjentów
z krańcową niewydolnością nerek wymagającą leczenia nerkozastępczego [7]. W badaniu UKPDS wykazano również, że
właściwa kontrola ciśnienia tętniczego jest tak samo istotna jak
właściwe wyrównanie metaboliczne [7]. U pacjentów z dobrze
kontrolowanym ciśnieniem tętniczym uzyskano zmniejszenie
ryzyka punktów końcowych związanych z cukrzycą (o 24%),
zgonów związanych z cukrzycą (o 32%), udarów (o 44%)
i punktów końcowych dotyczących zmian mikronaczyniowych
(o 37%) [7]. W wielu innych badaniach (np. Systolic Hypertension In Elderly Program, Hypertension Optimal Treatment Study, Heart Outcomes Prevention Evaluation) potwierdzono, że
redukcja nadciśnienia tętniczego u pacjentów z cukrzycą przynosi olbrzymie korzyści.
WYBÓR LEKÓW HIPOTENSYJNYCH
W leczeniu zarówno nadciśnienia tętniczego, jak i cukrzycy
szczególną uwagę zwraca się na indywidualizację w wyborze terapii. Wybór konkretnych połączeń lekowych powinien umożliwić redukcję ryzyka rozwoju lub regresję istniejących powikłań narządowych oraz opierać się na wynikach dużych badań
klinicznych. Leczenie hipotensyjne może być prowadzone przy
użyciu leków blokujących układ renina–angiotensyna–aldosteron (RAA): inhibitorów enzymu konwertującego, antagonistów
receptora angiotensynowego, diuretyków tiazydowych i tiazydopodobnych, blokerów kanału wapniowego oraz β-adrenolityków (przy braku szczególnych wskazań preferowane są β-adrenolityki wazodylatacyjne) [2]. W omawianej grupie chorych
szczególne znaczenie mają leki blokujące układ renina–angiotensyna–aldosteron, które wpływają na zmniejszenie wydalania
albumin z moczem i zapewniają długotrwałą ochronę czynności
nerek [2]. Jednym z inhibitorów konwertazy angiotensyny jest
lisinopril, którego profil chcielibyśmy przybliżyć w kontekście
bazy dla terapii skojarzonej nadciśnienia tętniczego u pacjentów
z cukrzycą.
LISINOPRIL W NADCIŚNIENIU TĘTNICZYM
I CUKRZYCY
Lisinopril zarejestrowany jest do leczenia pierwotnego i naczyniowo-nerkowego nadciśnienia tętniczego, zarówno w moVol. 6/Nr 4(21)/2013, 21–25
noterapii, jak i w terapii skojarzonej. W kontekście wskazań
diabetologicznych rejestracja lisinoprilu obejmuje również zapobieganie progresji uszkodzenia nerek u pacjentów z cukrzycą
typu 1 i mikroalbuminurią lub cukrzycą typu 2, nadciśnieniem
tętniczym i nefropatią cukrzycową. Uzasadnieniem dla stosowania lisinoprilu w tak zdefiniowanych grupach pacjentów są
wyniki przeprowadzonych w ostatnich latach badań klinicznych. Wśród wielu z nich na szczególną uwagę zasługują kolejne ramiona badania ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) [8].
Pierwotnie do tego wieloośrodkowego, randomizowanego i podwójnie zaślepionego badania zakwalifikowano ponad 33 tysiące pacjentów w wieku ≥ 55 lat z nadciśnieniem tętniczym oraz
przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego. Wśród tych czynników wymieniono również cukrzycę typu 2 [8]. W trzech grupach terapeutycznych
stosowano lisinopril, amlodypinę lub chlortalidon. Za docelowe
uznano wartości ciśnienia tętniczego poniżej 140/90 mmHg.
W blisko 5-letniej obserwacji nie wykazano, aby stosowanie
któregokolwiek z leków hipotensyjnych wiązało się z redukcją
ryzyka występowania złożonego, pierwszorzędowego punktu
końcowego badania [8]. Zaobserwowano jednak wzrost ryzyka
powikłań sercowo-naczyniowych u osób stosujących lisinopril
w porównaniu z osobami stosującymi chlortalidon [8, 9]. Dalsze analizy wykazały jednak, że efekty te obserwowane są niemal wyłącznie u pacjentów rasy czarnej (przedstawiciele rasy
czarnej stanowili 35% ponad 33-tysięcznej populacji pacjentów
w wieku ≥55 lat). Ryzyko względne wystąpienia udarów mózgu oraz incydentów wieńcowych u osób stosujących lisinopril
w porównaniu z osobami stosującymi chlortalidon wynosiło
odpowiednio 1,4 oraz 1,19 (p < 0,001 dla obydwu) [9]. W kolejnej subanalizie wyników badania ALLHAT oceniano wpływ
stosowanego schematu leczenia na parametry gospodarki węglowodanowej (analiza wyników ponad 18 tysięcy pacjentów).
Wykazano, iż stosowanie lisinoprilu wiązało się z niższym
o 45% ryzykiem wystąpienia nowych przypadków cukrzycy
typu 2 niż w grupie chlortalidonu (OR = 0,55; 95% CI: 0,43–
0,70; p < 0,001) oraz o 27% niższym niż w grupie stosującej amlodypinę (OR = 0,73; 95% CI: 0,58–0,91; p < 0,006) [10].
Korzystne działanie lisinoprilu u pacjentów z nadciśnieniem
tętniczym i współistniejącą cukrzycą i/lub powikłaniami nerkowymi potwierdzono w kilku badaniach [11]. Warto między
innymi wspomnieć o wynikach badania Candesartan and Lisinopril Microalbuminuria (CALM), w którym brało udział
199 pacjentów z cukrzycą typu 2, nadciśnieniem tętniczym
i mikroalbuminurią [12]. Przez 4 tygodnie otrzymywali oni
placebo, a następnie byli randomizowani do 3 grup: otrzymującej kandesartan, lisinopril lub leczenie skojarzone obydwoma lekami. Po 24 tygodniach leczenia wyciągnięto następujące
wnioski: terapia skojarzona przyniosła lepsze efekty – większe
23
24
Terapia skojarzona nadciśnienia tętniczego z zastosowaniem lisinoprilu u pacjentów ze współistniejącą cukrzycą – punkt widzenia diabetologa
W.B. Duda-Król, M. Wełnicki
zmniejszenie średnich wartości ciśnienia tętniczego skurczowego, większy zakres zmniejszenia wartości wskaźnika albumina/kreatynina w moczu, bez zwiększonego ryzyka działań
niepożądanych [12].
Z kolei w podwójnie ślepym badaniu EUrodiab Controlled trial
of Lisinopril in Insulin-dependent Diabetes (EUCLID) u 530 pacjentów z cukrzycą typu 1, zarówno bez mikroalbuminurii, jak
i z mikroalbuminurią, stosowany przez 24 miesiące lisinopril
spowalniał postęp choroby nerek oraz miał pozytywny wpływ
na hamowanie zmian w siatkówce i retinopatii proliferacyjnej
[13, 14]. Wreszcie, w badaniu Hypertension therapy AMlodypine and Lisinopril Evaluation Trial (HAMLET) potwierdzono
wysoką skuteczność i dobrą tolerancję stosowania lisinoprilu
i amlodypiny – w grupie otrzymującej terapię skojarzoną normotensję uzyskano u ponad 90% pacjentów [15].
LISINOPRIL W POLITERAPII NADCIŚNIENIA
TĘTNICZEGO
Poldermans i wsp. porównywali efekty stosowania walsartanu i amlodypiny oraz lisinoprilu i hydrochlorotiazydu [16].
Grupa badana liczyła 130 pacjentów. Do badania zakwalifikowano osoby ze średnim ciśnieniem skurczowym w przedziale 160–179 mmHg i rozkurczowym w przedziale 110–120
mmHg [16]. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania
była ocena tolerancji leczenia, która w obydwu grupach była
porównywalna. Nie wykazano również istotnych statystycznie
różnic w skuteczności między oboma połączeniami [16]. Z kolei Gerc i wsp. w swoim badaniu wykazali, iż preparat skojarzony zawierający lisinopril i hydrochlorotiazyd pozwala uzyskać istotną redukcję masy lewej komory serca u pacjentów
z nadciśnieniem tętniczym [17].
Kwestia politerapii nadciśnienia tętniczego wymaga dodatkowego komentarza. W zaleceniach ESH/ESC z 2013 r., podobnie jak we wcześniejszych dokumentach, opowiedziano się za
stosowaniem 2 leków hipotensyjnych w stałej proporcji dawek
w 1 tabletce. Według autorów stosowanie leków złożonych
zapewnia lepszą realizację zaleceń terapeutycznych (lek podawany raz na dobę), szybszą reakcję na leczenie (możliwość
wykorzystania synergicznego działania leków), skuteczną kon-
trolę ciśnienia tętniczego, ograniczenie działań niepożądanych,
a w wielu przypadkach także obniżenie kosztów leczenia [2].
Wykazano również, że pacjenci stosujący leczenie skojarzone
rzadziej je przerywają niż stosujący monoterapię [18–20]. Na
podstawie metaanalizy przeprowadzonej przez Walda i wsp.,
obejmującej 42 badania na grupie ok. 11 tysięcy chorych,
stwierdzono, że terapia dwiema grupami leków hipotensyjnych
jest 5-krotnie bardziej skuteczna i bezpieczna niż monoterapia
podwojoną dawką leku [21].
PODSUMOWANIE
W przypadku wielu pacjentów z nadciśnieniem tętniczym,
zwłaszcza z wyjściowo wysokimi wartościami ciśnienia oraz
u osób ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym, rozpoczęcie leczenia od terapii złożonej jest w pełni uzasadnione.
Z preparatów złożonych w leczeniu nadciśnienia tętniczego
u osób ze współistniejącą cukrzycą zalecane jest łączenie leków
blokujących RAA z diuretykiem tiazydowym/tiazydopodobnym lub łączenie leków blokujących RAA z antagonistą kanału wapniowego. Lisinopril stanowi korzystną bazę dla obydwu
tych schematów politerapii. Jest chętnie stosowany w nadciśnieniu tętniczym współistniejącym z cukrzycą, zespołem metabolicznym, chorobą nerek, powikłaniami ze strony układu
sercowo-naczyniowego. Z punktu widzenia diabetologa szczególnie korzystne wydaje się połączenie lisinoprilu z antagonistą kanału wapniowego, skuteczne nie tylko w redukcji ciśnienia tętniczego, ale również pozytywnie wpływające na funkcję
komórek śródbłonka, zmniejszające ryzyko przerostu mięśnia
lewej komory serca, redukujące białkomocz i zwalniające postęp uszkodzenia nerek, a przede wszystkim – metabolicznie
neutralne.
Adres do korespondencji
dr n. med. Wiesława Barbara Duda-Król
III Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii, II Wydział Lekarski,
Warszawski Uniwersytet Medyczny
00-382 Warszawa, ul. Solec 93
e-mail: [email protected]
Vol. 6/Nr 4(21)/2013, 21–25
Terapia skojarzona nadciśnienia tętniczego z zastosowaniem lisinoprilu u pacjentów ze współistniejącą cukrzycą – punkt widzenia diabetologa
W.B. Duda-Król, M. Wełnicki
Piśmiennictwo
1. Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2013. Stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego. Diabet. Klin.
2013; 2(supl. A): A1-A66.
2. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the management of arterial hypertension of the
European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart J. 2013; 34: 2159-2219.
3. International Diabetes Federation. Diabetes Atlas, 6th ed. Belgium, Brussels 2013 [online: http://www.idf.org/diabetesatlas].
4. Sieradzki J., Grzeszczak W., Karnafel W. et al.: Badanie PolDiab. Część I. Analiza leczenia cukrzycy w Polsce. Diabetologia Praktyczna 2006; 7(1):
8-15.
5. Sowers J.R., Epstein M., Frohlich E.D.: Diabetes, hypertension, and cardiovascular disease: an update. Hypertension 2001; 37: 1053-1059.
6. Wong N.D., Lopez V.A., L’Italien G. et al.: Inadequate control of hypertension in US adults with cardiovascular disease comorbidities in 20032004. Arch. Intern. Med. 2007; 167: 2431-2436.
7. UK Prospective Diabetes Study Group: Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. Br. Med. J. 1998; 317: 703-713.
8. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group: Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Inhibitor or Calcium Channel Blocker vs Diuretic: The Randomized to Angiotensin-Converting Enzyme Major Outcomes in High-Risk Hypertensive
Patients Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288(23): 2981-2997.
9. Wright J.T. Jr, Dunn J.K., Cutler J.A. et al.; ALLHAT Collaborative Research Group: Outcomes in hypertensive black and nonblack patients treated
with chlorthalidone, amlodipine, and lisinopril. JAMA 2005; 293(13): 1595-1608.
10.Barzilay J.I., Davis B.R., Cutler J.A. et al.: Fasting Glucose Levels and Incident Diabetes Mellitus in Older Nondiabetic Adults Randomized to Receive 3 Different Classes of Antihypertensive Treatment: A Report From the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart
Attack Trial (ALLHAT). Arch. Intern. Med. 2006; 166(20): 2191-2201.
11.Barylski M., Bielecka-Dąbrowa A., Ciebiada M.: Lizinopril w terapii chorób układu sercowo-naczyniowego-skuteczność potwierdzona w badaniach. Geriatria 2011; 5: 55-64.
12. Mogensen C.E., Neldam S., Tikkanen I. et al.: Randomised controlled trial of dual blockade of renin-angiotensin system in patients with hypertension, microalbuminuria and non-insulin dependent diabetes: the Candesartan and Lisinopril Microalbuminuria (CALM) study. BMJ 2000;
321: 1440-1444.
13.The EUCLID Study Group: Randomised placebo-controlled trial of lisinopril in normotensive patients with insulin-dependent diabetes and
normoalbuminuria or microalbuminuria. The EUCLID Study Group. Lancet 1997; 2: 1787-1792.
14. Chaturvedi N., Sjolie A.K., Stephenson J.M. et al.: Effect of lisinopril on progression of retinopathy in normotensive people with type 1 diabetes
Lancet 1998; 351: 28-31.
15.Farsang C.; HAMLET Trial Investigation: Advantages of lisinopril amlodypine fixed combination therapy in hypertension. A comparative study
of the efficacy and tolerability of amlodipine 5 mg and lisinopril 10 mg administered separately and in combination in hypertension. Hypertonia es Nephrologia 2004; 8: 72-78.
16. Poldermans D., Glazes R., Kargiannis S. et al.: Tolerability and blood pressure-lowering efficacy of the combination of amlodipine plus valsartan
compared with lisinopril plus hydrochlorothiazide in adult patients with stage 2 hypertension. Clin. Ther. 2007; 29(2): 279-289.
17.Gerc V., Begović B., Vehabović M. et al.: Effects of fixed combination of lisinopril plus hydrochlorothiazide on regression of left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension: an opened, multi-centre, prospective clinical trial. Bosn. J. Basic. Med. Sci. 2008; 8(3): 214-9.
18. Corrao G., Parodi A., Zambon A. et al.: Reduced discontinuation of antihypertensive treatment by two-drug combination as first step. Evidence
from daily life practice. J. Hypertens. 2010; 28: 1584-1590.
19. Gupta A.K., Arshad S., Poulter N.R.: Compliance, safety and effectiveness of fixe dose combinations of antihypertensive agents; a meta-analysis.
Hypertension 2010; 55: 399-407.
20.Claxton A.J., Kramer J., Pierce C.: A systematic review of the association between dose regiment and medication compliance. Clin. Ther. 2001;
23: 1296-1310.
21. Wald D.S., Law M., Morris J.K. et al.: Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: metaanalysis on 11.000 participants
from 42 trials. Am. J. Med. 2009; 122: 290-300.
Vol. 6/Nr 4(21)/2013, 21–25
25

Podobne dokumenty