pobierz

Acta Haematologica Polonica 2007, 38, Nr 2, str. 195–202
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
JOANNA GÓRA-TYBOR, ANNA KRAWCZYŃSKA
KrąŜące komórki śródbłonka – nieinwazyjny marker
angiogenezy
Circulating endothelial cells – a noninvasive angiogenesis marker
Klinika Hematologii UM w Łodzi
Kierownik: Prof. dr hab. n. med. Tadeusz Robak
STRESZCZENIE
Proces angiogenezy pełni bardzo istotną rolę w rozwoju nowotworów. Ocena nasilenia tego procesu opiera się przede wszystkim o inwazyjne procedury diagnostyczne takie jak pomiar gęstości
naczyń w wycinkach guza lub szpiku kostnym. Wiele doniesień wskazuje na istotną rolę krąŜących komórek śródbłonka (circulating endothelial cells – CECs) w tworzeniu naczyń i rozwoju
nowotworów. Pomiary liczby CECs w krwiobiegu mogą stać się wygodną, nieinwazyjną metodą
oceny intensywności angiogenezy. W artykule omówiono charakterystykę komórek śródbłonka,
ich rolę w ocenie nasilenia angiogenezy, a pośrednio równieŜ w ocenie zaawansowania procesu
nowotworowego i jego reakcji na terapię.
SŁOWA KLUCZOWE: Komórki śródbłonka – Angiogeneza – Nowotwory – Terapia metronomiczna
SUMMARY
The process of angiogenesis plays an important role in tumor growth. At the present time measurement of tumor angiogenesis is mainly based on invasive procedure – evaluation of vessel density in tumor or bone marrow biopsy. There is accumulating evidence that circulating endothelial
cells (CECs) play an important role in neovascularisation and tumor growth and number of CECs
could be a noninvasive angiogenesis marker. In this paper we discuss the characteristics of
CECs, their role in evaluation of angiogenesis and in evaluation of chemotherapy efficacy.
KEY WORDS: Endothelial cells – Angiogenesis – Neoplasm – Metronomie therapy
Powstawanie nowych naczyń krwionośnych pełni bardzo istotną rolę w procesie
wzrostu i tworzenia przerzutów przez guzy lite. Wielu autorów podkreśla równieŜ
istotną rolę tego procesu w rozwoju nowotworów układu krwiotwórczego. Nowe naczynia krwionośne mogą być formowane przez komórki śródbłonka (endotelial cells –
ECs) z istniejących juŜ naczyń (angiogeneza) lub de novo (waskulogeneza). (1, 2, 3).
Ocena procesów angiogenezy i waskulogenezy opiera się przede wszystkim na pomiarach gęstości naczyń w szpiku kostnym lub próbkach guza. Wymaga to inwazyjnych
procedur diagnostycznych takich jak biopsja guza lub biopsja szpiku kostnego. Poszukiwane są nieinwazyjne metody badawcze pozwalające ocenić intensywność angioge-
196 J. GÓRA-TYBOR, A. KRAWCZYŃSKA
nezy. NaleŜą do nich pomiary stęŜeń angiogennych czynników wzrostu w surowicy lub
moczu pacjenta, a takŜe ocena przepływów krwi za pomocą rezonansu magnetycznego.
Wiele doniesień wskazuje na istotną rolę krąŜących komórek śródbłonka (circulating
endothelial cells – CECs) w tworzeniu naczyń i rozwoju nowotworów. Pomiary liczby
CECs w krwiobiegu mogą stać się wygodną, nieinwazyjną metodą oceny intensywności angiogenezy, a pośrednio równieŜ zaawansowania procesu nowotworowego i jego
reakcji na terapię (4, 5, 6).
Pochodzenie krąŜących komórek śródbłonka
Pochodzenie komórek śródbłonka biorących udział w naprawie lub tworzeniu de
novo endotelium jest wciąŜ przedmiotem badań. Hipotetycznym prekursorem ECs
i hematopoetycznych komórek pnia jest hemangioblast. W 1995 roku Shalaby i wsp.
wyhodowali myszy pozbawione genu dla receptora czynnika wzrostu śródbłonka
(VEGFR-2) (7). Potomstwo tego szczepu myszy obumierało w macicy w związku
z brakiem wysp krwiotwórczych i naczyń kwionośnych. Ferrara i wsp. wyhodowali
szczep myszy pozbawiony genu dla śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGF). Nawet brak pojedynczego allelu tego genu okazał się letalny i powodował śmierć embrionów wskutek nieobecności wysp krwiotwórczych i niewykształcenia się naczyń
krwionośnych (8, 9). Obydwa eksperymenty dostarczyły przekonujących dowodów na
istnienie hemangioblastycznej komórki prekursorowej, niezbędnej zarówno dla rozwoju komórek krwi jak i naczyń krwionośnych. Stwierdzono, Ŝe podczas róŜnicowania
się w kierunku komórek hematopoetycznych ekspresja VEGFR-2 zmniejsza się, natomiast róŜnicowanie w kierunku ECs jest związane z wysoką ekspresją tego receptora
(10). Wczesne krąŜące prekursorowe komórki endotelialne (CPEC), fenotypowo zbliŜone do hematopoetycznej komórki pnia, naleŜą prawdopodobnie do tej samej grupy,
co komórki tworzące kolonie granulocytarno-makrofagowe (CFU-GM). Wykazują one
Tabela 1. Przeciwciała monoklonalne stosowane w ocenie cytometrycznej komórek śródbłonka
CD
CD34
ANTYGEN
Glikoproteina 105
EKSPRESJA
+/– CEC
+
CPEC
_
+
+
_
+ aCEC
+ aCEC
CD45
LCA
CD31
PECAM-1, GP IIa
P1H12
CD146
CD133
AC133
CD105
Endoglina
CD106
VCAM-1
CEC – krąŜące komórki śródbłonka
CPEC – prekursorowi krąŜące komórki śródbłonka
aCEC – aktywowane krąŜące komórki śródbłonka
LCA – leucocyte common antigen
PECAM-1 – platelet enothelial cell adhesion molecule
KrąŜące komórki śródbłonka
197
ekspresję antygenów CD34, CD38, CD54 i HLA-DR. Na bardziej dojrzałych komórkach śródbłonka pojawia się ekspresja czynnika von Willebranda i Tie-2 (11). Antygeny, które ulegają ekspresji na komórkach śródbłonka zestawiono w Tabeli 1.
Szczególnie interesujący jest związek pomiędzy CPEC i monocytami (12). Havemann i wsp. wykazali, ze monocyty i niedojrzale komórki dendrytyczne mają zdolność
róŜnicowania w ECs w warunkach in vitro (13). Z kolei CPEC, zaleŜnie od wpływu
mikrośrodowiska, mogą ewoluować zarówno w kierunku dojrzałych ECs jak i monocytów (14, 15).
CECs mogą pochodzić z komórek prekursorowych uwolnionych ze szpiku kostnego lub są to komórki złuszczone ze ściany naczyń krwionośnych (prawidłowych lub
nowotworowych) (16, 17, 18, 19, 20). Lin i wsp. badali pochodzenie ECs we krwi
pacjentów, którzy otrzymali przeszczep szpiku kostnego od dawcy innej płci i charakteryzowali się całkowitym chimeryzmem szpiku (21). Większość CECs badanych bezpośrednio po pobraniu z krwi obwodowej charakteryzowała się genotypem biorcy.
W badaniach in vitro, po 9 dniach hodowli większość komórek nadal miała genotyp
biorcy, natomiast po miesiącu ECs charakteryzowały się genotypem dawcy. MoŜna
zatem wnioskować, Ŝe większość komórek we krwi obwodowej pochodzi ze złuszczających się śródbłonków naczyń i ma ograniczoną zdolność namnaŜania się. Tylko niewielka pula CECs wywodzi się ze szpiku, a ich duŜy potencjał proliferacyjny moŜe
wskazywać na pochodzenie z hemangioblasta. Wyniki szeregu badań, zwłaszcza
obejmujących pacjentów po transplantacji narządów, potwierdziły istnienie puli CECs
pochodzących ze szpiku kostnego. CECs pochodzące od dawcy były znajdowane w naczyniach biorców szpiku kostnego, natomiast w naczyniach przeszczepionych narządów (nerki, wątroba, serce) znajdowano liczne ECs charakteryzujące się genotypem
biorcy (22, 23, 24). Gunsilius i wsp. zakładali hodowle komórek jednojądrowych ze
szpiku lub krwi obwodowej chorych na przewlekłą białaczkę szpikową (PBS) (25).
PBS charakteryzuje się obecnością genu BCR-ABL w hematopoetycznej komórce pnia
i wszystkich komórkach potomnych w szpiku kostnym. Ponad polowa ECs w hodowli,
wykazywała ekspresję genu BCR-ABL.
Cytokiny wpływające na komórki śródbłonka
Liczne cytokiny regulują funkcje śródbłonka w ustroju. VEGF pobudza proliferację i migrację ECs, działając za pośrednictwem receptora VEGFR-2 (26, 27). Silnym
stymulatorem proliferacji i migracji ECs, działającym synergistycznie z VEGF, jest
równieŜ czynnik wzrostu fibroblastów (bFGF) (28). Alavi i wsp. stwierdzili, Ŝe obecność bFGF hamuje apoptozę CECs wywoływaną doxorubicyną, za pośrednictwem
hamowanie proapoptotycznej kinazy naleŜącej do rodziny MAP3K (29). Pod wpływem bFGF dochodzi do powstawania nieaktywnego kompleksu Raf-1/ASK1 (human
apotosis signal regulation kinase 1) w mitochondriach i zahamowania apoptozy. Ribatti
i wsp wykazali, ze erytropoetyna (rhEpo) indukuje proangiogenny fenotyp w ludzkich
EC (30). Powoduje ona zwiększenie proliferacji ECs, stymuluje tworzenie przez nie
cew naczyniowych oraz zwiększa syntezę metaloproteinazy-2 (MMP-2). Podobne
198 J. GÓRA-TYBOR, A. KRAWCZYŃSKA
działanie wykazują granulocytarno-makrofagowy czynnik wzrostu (GM-CSF), interleukina 8 (IL-8) i angiopoetyna (ANG-1) (31, 32, 33, 34). Na komórkach ECs stwierdzono ekspresję receptora erytropoetyny (EpoR), który aktywuje kinazę JAK-2. Valdembri i wsp stwierdzili, ze GM-CSF pobudzając ECs równieŜ aktywuje szlak przewodzenia sygnału JAK-2/STAT-3 (31). NaleŜy podkreślić, ze większość substancji
stymulujących ECs, to cytokiny produkowane zarówno przez zdrowe tkanki jak i komórki nowotworowe. Skomplikowana sieć zaleŜności obejmuje komórki śródbłonka,
komórki nowotworowe i elementy podścieliska. Pod wpływem czynników mitogennych (VEGF, bFGF) w ECs ulega zwiększeniu ekspresja wielu hematopoetycznych
czynników wzrostu (G-CSF, GM-CSF, czynnik wzrostu komórek pnia – SCF, IL-6).
Cytokiny te autokrynnie pobudzają ECs, zwiększając ich zdolność proliferacji i migracji. Podobne parakrynne działanie wywierają cytokiny produkowane przez komórki
guza i podścielisko.
Najlepiej poznanym inhibitorem ECs jest inhibitor angiogenezy endostatyna. Endostatyna nasila apoptozę ECs, hamuje ich proliferację i migrację (35, 36). Capillo
i wsp. wykazali, ze u myszy z chłoniakiem ludzkim podanie endostatyny hamuje mobilizację mysich CPEC i hamuje wzrost guza (35). RównieŜ u zdrowych myszy podanie
endostatyny powoduje istotne zmniejszenie liczby CPEC. Ci sami autorzy stwierdzili,
ze u myszy, którym przeszczepiono ludzki szpik kostny i podano endostatynę odsetek
CECs pochodzących z przeszepionego szpiku jest istotnie mniejszy niŜ w grupie kontrolnej. W badaniach I fazy z zastosowaniem endostatyny u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, obserwowano zmniejszenie liczby CECs u chorych z dobrą odpowiedzią na leczenie (stabilizacja lub remisja) (37). Natomiast u pacjentów z progresją choroby obserwowano zwiększoną liczbę CECs we krwi obwodowej.
KrąŜące komórki śródbłonka w chorobach nowotworowych
Monestiroli i wsp. stwierdzili, Ŝe we krwi obwodowej myszy z wszczepionym
ludzkim chłoniakiem liczba komórek CECs jest większa w porównaniu z myszami
zdrowymi (4). Liczba CECs koreluje dodatnio z liczbą wszczepionych komórek chłoniaka, a takŜe ze stęŜeniem VEGF produkowanego przez komórki nowotworowe.
U myszy leczonych cyklofosfamidem obserwowano apoptozę komórek hematopoetycznych, natomiast u zwierząt otrzymujących endostatynę większość komórek ulegających apoptozie naleŜało do frakcji CECs. Mancusco i wsp. po raz pierwszy zaobserwowali istotnie zwiększoną liczbę CECs we krwi obwodowej pacjentów z chłoniakami i rakiem sutka (5). U chorych w całkowitej remisji po chemioterapii i/lub mastektomii liczba CECs zmniejszała się istotnie. Beerepot i wsp. badali liczbę CECs we krwi
obwodowej 95 chorych z zaawansowanymi guzami litymi. Stwierdzili oni istotnie
wyŜszy odsetek CECs we krwi pacjentów z chorobą nowotworową w porównaniu ze
zdrową grupą kontrolą (6). Podobną zaleŜność obserwowali Wierzbowska i wsp. u
pacjentów z ostrą białaczką szpikową (38). Ponadto, stwierdzili oni, Ŝe wysoka liczba
CECs koreluje z małym prawdopodobieństwem osiągnięcia remisji choroby. Obserwowali równieŜ istotne zmniejszenie liczby CECs u pacjentów w całkowitej remisji.
KrąŜące komórki śródbłonka
199
Cortelezzi i wsp. obserwowali zwiększoną liczbę CECs u pacjentów z zespołem mielodysplastycznym (39). Liczba ta korelowała dodatnio z gęstością naczyń w szpiku
i poziomem bFGF w surowicy. Na podstawie powyŜszych obserwacji moŜna stwierdzić, ze liczba komórek CECs we krwi obwodowej moŜe być wygodnym, nieinwazyjnym markerem angiogenezy i jednym ze wskaźników odpowiedzi na leczenie.
Komórki śródbłonka – cel chemioterapii metronomicznej
Chemioterapia metronomiczna (metronomic therapy) polega na podawaniu małych
dawek cytostatyków w sposób ciągły lub w niewielkich odstępach czasu. Głównym
celem tego rodzaju chemioterapii są ECs nowo powstających naczyń krwionośnych.
Badania przedkliniczne wykazały, Ŝe terapia metronomiczna ma silne działanie antyangiogenne (30). Vacca i wsp. stwierdzili, Ŝe w warunkach in vitro, vinblastyna, paclitaxel i docetaxel stosowane w bardzo małych, nie cytotoksycznych dawkach mają działanie anty-angiogenne (40). Stwierdzono, ze hamują one kluczowe dla angiogenezy
funkcje ECs takie jak proliferacja, chemotaksja, wydzielanie metaloproteinaz. Podobne
działanie obserwowali Presta i wsp w przypadku rybozydu 6-metylomerkaptopuryny
i tioguaniny (41, 42). Jednym z problemów napotykanych przy stosowaniu chemioterapii metronomicznej jest ustalenie optymalnych dawek cytostatyków. Shaked i wsp.
stwierdzili, Ŝe optymalna dawka biologiczna (OBD), odpowiada dawce, która wykazuje największą aktywność antyangiogeną (43). Wykazali oni zaleŜność pomiędzy redukcją liczby CPEC, a skutecznością dawki. Wydaje się, Ŝe CECs mogą słuŜyć jako
farmakodynamiczny biomarker przy ustalaniu optymalnej dawki terapii metronomicznej. Kamat i wsp badali skuteczność taksanów stosowanych w dawkach metronomicznych w mysim modelu raka jajnika (44). Obserwowali oni zmniejszenie indeksu proliferacji oraz gęstości naczyń guza u zwierząt otrzymujących terapię metronomiczną.
Podobne wyniki obserwowali Munoz i wsp. w mysim modelu raka sutka (45). Zastosowanie pochodnej 5-fluorouracylu (UFT) i cyklofosfamidu w dawkach metronomicznych istotnie wydłuŜało czas przeŜycia zwierząt. Manusco i wsp oceniali liczbę i Ŝywotność CECs we krwi obwodowej pacjentek z zaawansowanym rakiem sutka, leczonych terapią metronomiczną (46). Obserwowali oni wzrost liczby apoptotycznych
CECs u pacjentek w okresie stabilizacji lub remisji choroby w porównaniu z grupą
chorych w okresie progresji nowotworu. Większa liczba apoptotycznych CECs korelowała dodatnio z dłuŜszym przeŜyciem wolnym od progresji (PFS) i całkowitym
przeŜyciem (OS). Ocena kinetyki i Ŝywotności CECs mogą słuŜyć jako czynnik pozwalający przewidzieć efekt chemioterapii metronomicznej.
PIŚMIENNICTWO
1. Hussong J W, Rodgers GM, Shami PJ. Evidence of increased angiogenesis in patients with acute
myeloid leukemia. Blood 2000; 95: 309-13.
2. 2. Ribatti D, Scavelli C, Roccaro AM, Crivellato E, Nico B, Vacca A. Hematopoietic cancer and
angiogenesis.Stem Cells Dev. 2004; 13(5): 484-95.
200 J. GÓRA-TYBOR, A. KRAWCZYŃSKA
3.
Keyhani A, Jendiroba DB, Freireich, EJ. Angiogenesis and leukemia. Leuk Res 2001; 25: 639-
45.
4. Monestiroli S, Mancuso P, Burlini A, Pruneri G, Dell'Agnola C, Gobbi A, et al. Kinetics and viability of circulating endothelial cells as surrogate angiogenesis marker in an animal model of human
lymphoma. Cancer Res 2001; 61: 4341-4.
5. Mancuso P, Burlini A, Pruneri G, Goldhirsch A, Martinelli G, and Bertolini F. Resting and activated endothelial cells are increased in the peripheral blood of cancer patients. Blood 2001; 97: 3658-61.
6. Beerepoot LV, Mehra N, Vermaat JSP, Zonnbenberg BA, Gebbink MFGB, Voest EE Increased
levels of viable circulating endothelial cells are an indicator of progressive disease in cancer patients. Ann
Oncol 2004; 15: 139-45.
7. Shalaby F, Rossant J, Yamaguchi TP, Gertsenstein M, Wu XF, Breitman ML, Schuh AC. Failure of blood-island formation and vasculogenesis in Flk-1-deficient mice. Nature. 1995; 376: 62-6.
8. Ferrara N, Carver-Moore K, Chen H, Dowd M, Lu L, O'Shea KS, Powell-Braxton L,Hillan KJ,
Moore MW. Heterozygous embryonic lethality induced by targeted inactivation of the VEGF gene. Nature. 1996; 380: 439-42.
9. Carmeliet P, Ferreira V, Breier G, Pollefeyt S, Kieckens L, Gertsenstein M, Fahrig M, Vandenhoeck A, Harpal K, Eberhardt C, Declercq C, Pawling J, Moons L,Collen D, Risau W, Nagy A. Abnormal blood vessel development and lethality in embryos lacking a single VEGF allele. Nature. 1996; 380:
435-9.
10. de Bont ES, Neefjes VM, Rosati S, Vellenga E, Kamps WA. New vessel formation and aberrant
VEGF/VEGFR signaling in acute leukemia: does it matter? Leuk. Lymphoma. 2002; 43: 1901-9.
11. Moldovan NI. Current priorities in the research of circulating pre-endothelial cells. Adv. Exp.
Med. Biol. 2003; 522: 1-8.
12. Schmeisser A, Garlichs CD, Zhang H, Eskafi S, Graffy C, Ludwig J, et al. Monocytes coexpress
endothelial and macrophagocytic lineage markers and form cord-like structures in Matrigel under angiogenic conditions. Cardiovasc Res 2001; 49: 671-80.
13. Havemann K, Pujol BF, Adamkiewicz J. In vitro transformation of monocytes and dendritic
cells into endothelial like cells. Adv Exp Med Biol 2003; 522: 47-57.
14. Fernandez Pujol B, Lucibello FC, Zuzarte M, Lutjens P, Muller R, Havemann K. Dendritic cells
derived from peripheral monocytes express endothelial markers and in the presence of angiogenic growth
factors differentiate into endothelial-like cells. Eur J Cell Biol 2001; 80: 99-110.
15. Fernandez Pujol B, Lucibello FC, Gehling UM, Lindemann K, Weidner N, Zuzarte ML, et al.
Endothelial-like cells derived from human CD14 positive monocytes. Differentiation 2000; 65: 287-300.
16. Shi Q, Rafii S, Wu MH, Wijelath ES, Yu C, Ishida A, et al. Evidence for circulating bone marrow-derived endothelial cells. Blood 1998; 92: 362-7.
17. Heissig B, Hattori K, Dias S, Friedrich M, Ferris B, Hackett NR, et al. Recruitment of stem and
progenitor cells from the bone marrow niche requires MMP-9 mediated release of kit-ligand. Cell 2002;
109: 625-37.
18. Lyden D, Hattori K, Dias S, Costa C, Blaikie P, Butros L, Chadburn A, Heissig B, Marks W,
Witte L, Wu Y, Hicklin D, Zhu Z, Hackett NR, Crystal RG, Moore MA, Hajjar KA, Manova K, Benezra
R, Rafii S. Impaired recruitment of bone-marrow-derived endothelial and hematopoietic precursor cells
blocks tumor angiogenesis and growth. Nat. Med. 2001; 7:1194-201.
19. Rafii S, Heissig B, Hattori K. Efficient mobilization and recruitment of marrow-derived endothelial and hematopoietic stem cells by adenoviral vectors expressing angiogenic factors. Gene Ther.
2002; 9: 631-41.
20. Chang YS, di Tomaso E, McDonald DM, Jones R, Jain RK, Munn LL. Mosaic blood vessels in
tumors: frequency of cancer cells in contact with flowing blood. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2000; 97:
14608-13.
21. Lin Y, Weisdorf DJ, Solovey A, Hebbel RP. Origins of circulating endothelial cells and endothelial outgrowth from blood. J. Clin. Invest. 2000; 105: 71-7.
KrąŜące komórki śródbłonka
201
22. Lagaaij EL, Cramer-Knijnenburg GF, van Kemenade FJ, van Es LA, Bruijn JA, vanKrieken JH.
Endothelial cell chimerism after renal transplantation and vascular rejection. Lancet. 2001; 357: 33-7.
23. Gao Z, McAlister VC, Williams GM. Repopulation of liver endothelium by bone-marrowderived cells. Lancet. 2001; 357: 932-3.
24. Quaini F, Urbanek K, Beltrami AP, Finato N, Beltrami CA, Nadal-Ginard B, Kajstura J, Leri A,
Anversa P. Chimerism of the transplanted heart. N. Engl. J. Med. 2002;346:5-15.
25. Gunsilius E, Duba HC, Petzer AL, Kähler CM, Grünewald K, Stockhammer G, Gabl C,
Dirnhofer S, Clausen J, Gastl G. Evidence from a leukaemia model for maintenance of vascular endothelium by bone-marrow-derived endothelial cells. Lancet. 2000; 355: 1688-91.
26. Leung DW, Cachianes G, Kuang WJ, Goeddel DV, Ferrara N. Vascular endothelial growth factor is a secreted angiogenic mitogen. Science. 1989; 246: 1306-9.
27. Bernatchez PN, Soker S, Sirois MG. Vascular endothelial growth factor effect on endothelial
cell proliferation, migration, and platelet-activating factor synthesis is Flk-1-dependent. J. Biol. Chem.
1999; 274: 31047-54.
28. Asahara T, Bauters C, Zheng LP, Takeshita S, Bunting S, Ferrara N, Symes JF, Isner JM. Synergistic effect of vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor on angiogenesis in
vivo. Circulation. 1995; 92(9 Suppl): II 365-71.
29. Alavi AS, Acevedo L, Min W, Cheresh DA. Chemoresistance of endothelial cells induced by
basic fibroblast growth factor depends on Raf-1-mediated inhibition of the proapoptotic kinase, ASK1.
Cancer Res. 2007; 67: 2766-72.
30. Ribatti D, Vacca A, Nico B, Crivellato E, De Falco G, Presta M. Cross talk between haematopoiesis and angiogenesis. Adv. Exp. Med. Biol. 2003; 522: 25-36.
31. Valdembri D, Serini G, Vacca A, Ribatti D, Bussolino F. In vivo activation of JAK2/STAT-3
pathway during angiogenesis induced by GM-CSF. FASEB J. 2002; 16: 225-7.
32. Koch AE, Polverini PJ, Kunkel SL, Harlow LA, DiPietro LA, Elner VM, Elner SG, Strieter
RM. Interleukin-8 as a macrophage-derived mediator of angiogenesis. Science. 1992; 258: 1798-801.
33. Asahara T, Chen D, Takahashi T, Fujikawa K, Kearney M, Magner M, Yancopoulos GD, Isner
JM. Tie2 receptor ligands, angiopoietin-1 and angiopoietin-2, modulate VEGF-induced postnatal neovascularization Circ. Res. 1998; 83: 233-40.
34. Hattori K, Dias S, Heissig B, Hackett NR, Lyden D, Tateno M, Hicklin DJ, Zhu Z, Witte L,
Crystal RG, Moore MA, Rafii S. Vascular endothelial growth factor and angiopoietin-1 stimulate postnatal
hematopoiesis by recruitment of vasculogenic and hematopoietic stem cells. J. Exp. Med. 2001; 193:
1005-14.
35. Capillo M, Mancuso P, Gobbi A, Monestiroli S, Pruneri G, Dell'Agnola C, Martinelli G, Shultz
L, Bertolini F. Continuous infusion of endostatin inhibits differentiation, mobilization, and clonogenic
potential of endothelial cell progenitors. Clin Cancer Res. 2003; 9: 377-82.
36. Yamaguchi N, Anand-Apte B, Lee M, Sasaki T, Fukai N, Shapiro R, Que I, Lowik C, Timpl R,
Olsen BR. Endostatin inhibits VEGF-induced endothelial cell migration and tumor growth independently
of zinc binding. EMBO J. 1999; 18: 4414-23.
37. Eder JP Jr, Supko JG, Clark JW, Puchalski TA, Garcia-Carbonero R, Ryan DP, Shulman LN,
Proper J, Kirvan M, Rattner B, Connors S, Keogan MT, Janicek MJ, Fogler WE, Schnipper L, Kinchla N,
Sidor C, Phillips E, Folkman J, Kufe DW. Phase I clinical trial of recombinant human endostatin administered as a short intravenous infusion repeated daily. J Clin Oncol. 2002; 20: 3772-84.
38. Wierzbowska A, Robak T, Krawczyńska A, Wrzesień-Kuś A, Pluta A, Cebula B, et al. Circulating endohelial cells in patients with acute myeloid leukemia. Eur J Hematol. 2005; 75: 492-7.
39. Cortelezzi A, Fracchiolla NS, Mazzeo LM, Silvestris I, Pomati M, Somalvico F, et al Endothelial precursors and mature endothelial cells are increased in the peripheral blood of myelodysplastic syndromes. Leuk Lymphoma 2005; 46: 1345-51.
40. Vacca A, Ribatti D, Iurlaro M, Merchionne F, Nico B, Ria R, Dammacco F. Docetaxel versus
paclitaxel for antiangiogenesis. J Hematother Stem Cell Res. 2002; 11: 103-18.
202 J. GÓRA-TYBOR, A. KRAWCZYŃSKA
41. Presta M, Rusnati M, Belleri M, Morbidelli L, Ziche M, Ribatti D. Purine analogue 6methylmercaptopurine riboside inhibits early and late phases of the angiogenesis process. Cancer Res.
1999; 59: 2417-24.
42. Presta M, Belleri M, Vacca A, Ribatti D. Anti-angiogenic activity of the purine analog 6thioguanine. Leukemia. 2002; 16(8): 1490-9.
43. Shaked Y, Emmenegger U, Man S, Cervi D, Bertolini F, Ben-David Y, Kerbel RS. Optimal biologic dose of metronomic chemotherapy regimens is associated with maximum antiangiogenic activity.
Blood. 2005; 106: 3058-61.
44. Kamat AA, Kim TJ, Landen CN Jr, Lu C, Han LY, Lin YG, Merritt WM, Thaker PH, Gershenson DM, Bischoff FZ, Heymach JV, Jaffe RB, Coleman RL, Sood AK. Metronomic chemotherapy enhances the efficacy of antivascular therapy in ovarian cancer. Cancer Res. 2007; 67: 281-8.
45. Munoz R, Man S, Shaked Y, Lee CR, Wong J, Francia G, Kerbel RS. Highly efficacious nontoxic preclinical treatment for advanced metastatic breast cancer using combination oral UFTcyclophosphamide metronomic chemotherapy. Cancer Res. 2006; 66: 3386-91.
46. Mancuso P, Colleoni M, Calleri A, Orlando L, Maisonneuve P, Pruneri G, et al. Circulating endothelial-cell kinetics and viability predict survival in breast cancer patients receiving metronomic chemotherapy. Blood 2006; 108: 452-9.
Praca wpłynęła do Redakcji 7.05.2006 r. i została zakwalifikowana do druku 16.06.2007 r.
Adres Autora:
Klinika Hematologii UM w Łodzi
Ul. Ciołkowskiego 2
93-510 Łódź