PRACE POGLĄDOWE

PRACE POGLĄDOWE
Adv. Clin. Exp. Med. 2003, 12, 4, 489–496
ISSN 1230−025X
ARTUR JURCZYSZYN, TERESA WOLSKA−SMOLEŃ, ALEKSANDER B. SKOTNICKI
Znaczenie angiogenezy
w prawidłowej i nowotworowej hematopoezie
Angiogenesis in normal and neoplastic hematopoesis
Katedra i Klinika Hematologii CM UJ w Krakowie
Streszczenie
Śródbłonek utkania szpikowego pełni ważną rolę w tworzeniu środowiska dla komórek hematopoetycznych. Sta−
nowi anatomiczną i funkcjonalną barierę między komórkami zasiedlającymi zrąb szpikowy a komórkami krążący−
mi we krwi, kontroluje przedostawanie się komórek hematopoetycznych do krążenia i ponadto wydziela liczne
czynniki biorące udział w regulacji hematopoezy. Artykuł zawiera aktualną wiedzę na temat komórek biorących
udział w neowaskulogenezie i angiogenezie. Neowaskulogeneza to proces różnicowania się komórek śródbłonka
naczyń z prekursorów mezodermalnych, a angiogeneza jest związana z powstawaniem naczyń krwionośnych
w wynikiu pączkowania komórek śródbłonka z istniejących już naczyń włosowatych. Badania ostatnich lat dowo−
dzą, iż ekspansja komórek endotelialnych i neowaskularyzacja utkania szpikowego odgrywają ważną rolę w pato−
genezie ostrych i przewlekłych białaczek, chłoniaków nieziarniczych oraz szpiczaka mnogiego. Okazuje się, iż te−
rapia hamująca angiogenezę ma coraz większe znaczenie w nowoczesnej hematologii i jej rozwój najprawdopo−
dobniej zrewolucjonizuje leczenie chorych w hematoonkologii w XXI w. (Adv. Clin. Exp. Med. 2003, 12, 4,
489–496).
Słowa kluczowe: angiogeneza, waskulogeneza, hematopoeza, białaczka, chłoniak, talidomid, szpiczak mnogi.
Abstract
Bone marrow stromal endothelium has an important role in providing an environment for stem cells. It forms an
anatomical and functional barrier between cells of the bone marrow and those in the stroma, inhibits migration of
hematopoetic cells from the bone marrow into the peripheral circulation and also secretes many factors which take
part in hematopoesis. This article contains current knowledge on cells taking part in neovasculogenesis and angio−
genesis. Neovasculogenesis is the development of vascular endothelial cells from mesodermal precursors while
angiogenesis is the formation of new blood vessels from existing capillaries by budding of vascular endothelial
cells. Research over the last few years has shown that vascular endothelial cell expansion and neovascularization
of the bone marrow stroma play an important role in the pathogenesis of leukemia, lymphomas and multiple mye−
loma. It is becoming clear that therapy, which inhibits angiogenesis has an important role in modern hematology
and that the development of this therapy will most probably revolutionize treatment of hemato−oncologic patients
in the XXI century (Adv. Clin. Exp. Med. 2003, 12, 4, 489–496).
Key words: angiogenesis, vasculogenesis, hematopoesis, leukemia, lymphoma, Thalidomide, multiple myeloma.
Prawidłowa funkcja życiowa dowolnej komór−
ki w organizmie człowieka zależy głównie od tlenu
i składników odżywczych, które są dostarczane
przez krew dopływającą naczyniami krwionośny−
mi. W życiu płodowym podczas embriogenezy
i organogenezy bardzo istotne jest powstawanie
de novo naczyń krwionośnych. Proces ten polega
na różnicowaniu się z prekursorów mezodermal−
nych komórek śródbłonka naczyń krwionośnych.
Angiogeneza, czyli powstawanie i różnicowanie
się naczyń krwionośnych, spełnia ważną rolę za−
równo w zdrowym, jak i chorym organizmie [1].
Badacze w wielu światowych ośrodkach nauko−
wych skupiają się na właściwym określeniu roli
waskulogenezy i angiogenezy oraz poszukiwaniu
optymalnej terapii hamującej angiogenezę, co ma
znaczenie w leczeniu m.in. chorych na ostre bia−
łaczki szpikowe oraz szpiczaka mnogiego.
490
A. JURCZYSZYN et al.
Progenitory angiogenezy
oraz „plastyczność”
komórek macierzystych
Pionierami badającymi hemopoezę, waskulo−
genezę i angiogenezę w życiu płodowym u myszy
byli Keller et al. [2]. Dowiedli, iż kolonizacja ko−
mórkami mezodermy w zapłodnionym jaju rozpo−
czyna się już w 7 dni po zapłodnieniu. W ciągu na−
stępnych 12 godzin komórki mezodermy położone
centralnie w zarodku jaja tworzą komórki hemo−
poetyczne, a położone na zewnątrz różnicują się
w komórki śródbłonka naczyń i dalej rozpoczyna
się dojrzewanie komórek krwi. Powyższa hipoteza
zakłada, iż pierwotne hemopoetyczne/endotelialne
komórki nazywa się hemangioblastami [3]. Bada−
nia kliniczne wskazują, iż komórki hemopoetycz−
ne i endotelialne różnicują się z pierwotnej komór−
ki CD34, która ma receptory dla Epo, flk−1. Flt−1,
GATA−2, PE−CAM−1, SCL/TAL−1 oraz Tia−2.
U ludzi powstawanie wysp krwiotwórczych,
hematopoeza i waskulogeneza zależą od czynnika
wzrostu komórek śródbłonka (VEGF), dla którego
receptorem jest KDR [4].
Badania z 2000 r. pokazują, iż izolowane ko−
mórki mezodermy, mające ekspresją SCL/TAL−1
i koekspresję flk−1, mogą różnicować się w ko−
mórki śródbłonka i są dalej nazywane angioblasta−
mi [5].
Niektórzy badacze wskazują, iż komórki he−
matopoetyczne tworzące wyspy krwiotwórcze
mają ekspresję jedynie SCL/TAL−1, nie zaś flk−1.
Dojrzewanie komórek w czasie waskulogenezy
przebiega w taki sposób, iż na początku komórki
te mają ekspresję SCL/TAL−1 i flk−1, następnie
zaś ekspresję PE−CAM−1, CD34, VE−cadherin
i później Tie−2 [5].
Ziegler et al. [6] badali ekspresję KDR w ludz−
kich progenitorach hemopoetycznych. Opisali, iż
0,1–0,5% komórek CD34+ z krwi pępowinowej
w życiu płodowym bądź szpiku kostnego osoby
dorosłej i krwi obwodowej ma ekspresję KDR.
W 1997 r. Isner et al. [7] podali, iż ludzkie ko−
mórki z krwi obwodowej mające ekspresję CD34
i KDR mogą się różnicować w komórki śródbłon−
ka naczyń in vitro.
Rok później Shi et al. [8], wykorzystując do−
konane alloprzeszczepy komórek macierzystych
u psów, wykazali, że krążące komórki szpiku ko−
stnego CD34+ po zagnieżdżeniu w jamach szpiko−
wych mogą budować nowe endotelium, a co za
tym idzie – uczestniczą aktywnie w angiogenezie
i neowaskularyzacji.
Zwiększenie gęstości mikronaczyń w szpiku
kostnym było obserwowane u chorych z progresją
szpiczaka mnogiego (MM – multiple myeloma)
i stanowiło to zdecydowanie zły czynnik progno−
styczny. VEGF jest wydzielany przez komórki
śródbłonka naczyniowego oraz przez komórki no−
wotworowe i działa przez aktywację kinaz tyrozy−
nowych dwóch receptorów: Flt−1 oraz KDR. Cho−
ciaż te receptory zostały opisane w wielu schorze−
niach nowotworowych, nie zidentyfikowano jed−
nak ich u chorych na szpiczaka mnogiego.
VEGF, obok niewątpliwego działania stymu−
lującego angiogenezę, ma bezpośredni wpływ na
komórki MM. Dowiedziono również, iż VEGF ha−
muje dojrzewanie komórek dendrytycznych.
Na rycinie 1 przedstawiono budowę receptora
VEGF i aktywację kinaz tyrozynowych.
Doniesienia z 1999 r. pokazują, iż komórki po−
chodzące z mózgu [9] i komórki z tkanki mięśnio−
wej [10] mogą odbudować prawidłową hematopoe−
zę i na odwrót – komórki szpiku kostnego biorą
udział w odbudowie komórek tkanki mięśniowej
[11], tkanki mózgowej [12] oraz wątroby u biorców
po przeszczepach. Zaskakująca „plastyczność” ko−
mórek tkanki mięśniowej, mózgu i szpiku kostnego
może być wyjaśniona przynajmniej po postawieniu
dwóch różnych hipotez. Pierwsza z nich zakłada, iż
komórki mięśniowe, mózgu i szpiku kostnego nie
są do końca przeznaczone do pełnienia swojej osta−
tecznej roli, a zatem ich zadanie może się zmieniać
pod wpływem określonych czynników. Druga hipo−
teza zakłada, iż komórki mózgu, mięśni i szpiku ko−
stnego mogą być na nowo „zaprogramowane” i róż−
nicować się do określonych tkanek w odpowiednim
środowisku in vivo po przeszczepach bądź in vitro
w czasie doświadczeń laboratoryjnych.
Na rycinie 2 przedstawiono sposoby różnico−
wania się komórek macierzystych szpiku kostnego
oraz ich zaskakującą „plastyczność”. Komórki
krwiotwórcze macierzyste to pula samoodnawial−
nych komórek, które w wyniku dojrzewania i róż−
nicowania dają początek komórkom układów
erytroblastycznego, granulocyto−makrofagowego,
limfocytowego i megakariocytowego.
Angiogeneza w schorzeniach
hematologicznych
Opracowany wspólnie przez Hanahan i Wein−
berg [13] katalog genotypów komórek nowotworo−
wych charakteryzuje się sześcioma, najważniejszy−
mi cechami. Wzrost komórek nowotworowych jest:
a) samowystarczalny, jeśli chodzi o własne
czynniki wzrostowe,
b) niewrażliwy na czynniki hamujące proces
nowotworowy,
c) niewrażliwy na apoptozę,
d) nielimitowany, jeśli chodzi o replikacje
własnego materiału genetycznego,
Znaczenie angiogenezy w prawidłowej i nowotworowej hematopoezie
491
Ryc. 1. Struktura receptora VEGF oraz aktywacja kinaz tyrozynowych
Fig. 1. VEGF receptor strucure and tyrosine activity
Ryc. 2. Plastyczność komórek macierzystych szpiku kostnego
Fig. 2. Bone marrow stem cell plasticity
e) długotrwale i nieprzerwanie pobudza an−
giogenezę,
f) ma zdecydowany potencjał do wzrostu in−
wazyjnego i daje przerzuty.
Angiogeneza w schorzeniach nowotworo−
wych to temat badań prowadzonych obecnie
w wielu ośrodkach naukowych, ale grupa Folkmana
jako pierwsza przedstawiła wzrost gęstości mikro−
naczyń krwionośnych (MVD) w szpiku kostnym
u chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną [14].
Podobne zjawiska zaobserwowano u chorych na
szpiczaka mnogiego [19], chłoniaki nieziarni−
cze (NHL) [15], ostrą białaczkę szpikową (AML)
[16, 17] oraz z zespołem mielodysplastycznym
(MDS) [18].
W czasie analizy badań klinicznych dotyczą−
cych chorych na AML i MDS wykluczono, iż
wzrost liczby i gęstości mikronaczyń krwionoś−
nych (MVD) zależał od zwiększonej komórkowo−
ści szpiku kostnego; określono dodatnią korelację
między MVD a wzrostem liczby blastów [15, 17].
Powyższe dane sugerują, iż istnieje zdecydowana
dodatnia korelacja między wzrostem angiogenezy
a progresją białaczki.
Vacca et al. [19] stwierdzili, że u chorych na
szpiczaka mnogiego, neowaskularyzacja, angioge−
A. JURCZYSZYN et al.
492
Ryc. 3. Proliferacja i migracja komórek szpiczaka mnogiego – zależność od VEGF i IL−6
Fig. 3. VEGF and Il−6 dependent proliferation and migration of multiple myeloma cells
Ryc. 4. Oddziaływania autokrynne i parakrynne zachodzące między komórkami podścieliska szpiku, komórkami
nowotworowymi a komórkami śródbłonka naczyń krwionośnych
Fig. 4. Possible autocrine and paracrine interactions between bone marrow stromal cells, neoplastic cells and vascular
endothelial cells
neza, wzrost liczby plazmocytów i sekrecja meta−
lopreteinazy 2 jest równoległa z progresją choro−
by. Ta sama grupa pokazała u chorych z chłoniaka−
mi nieziarniczymi B−komórkowymi, iż zwiększo−
na angiogeneza i wzrost liczby makrofagów kore−
luje z progresją nowotworu [15].
Proliferacja i migracja komórek szpiczaka
mnogiego zależy m.in. od naczyniowego czynnika
wzrostu – VEGF (ryc. 3).
VEGF pobudza proliferację oraz migrację
plazmocytów w szpiczaku mnogim (MM) na dro−
dze autokrynnej i parakrynnej. W szpiku kostnym
VEGF jest wydzielany zarówno przez podście−
lisko, jak i przez komórki MM. Interleukina 6
(IL−6), wytwarzana przez podścielisko szpiku ko−
stnego, wzmaga wydzielanie VEGF przez komór−
ki MM. I na odwrót, VEGF wytwarzany przez ko−
mórki MM wzmaga wydzielanie IL−6 przez pod−
ścielisko. W wyniku połączenia komórek MM
z podścieliskiem szpiku wzrasta sekrecja zarówno
IL−6, jak i VEGF.
W chorobach hematologicznych zdecydowa−
ny wzrost angiogenezy był obserwowany zarówno
w agresywnej fazie choroby, np. chorzy na ostre
białaczki szpikowe (AML), jak i w fazie przedbia−
łaczkowej chorób mieloproliferacyjnych, tj. ze−
społach mielodysplastycznych [18].
Komórki nowotworowe wytwarzają zarówno
aktywatory, jak i inhibitory angiogenezy; w związku
z tym zahamowanie angiogenezy łączy się z osłabie−
niem progresji choroby nowotworowej [20]. Do ak−
tywatorów angiogenezy zalicza się m.in.: angiopoie−
tynę 1, angiotropinę, angiogeninę, EGF, HGF,
G−CSF, IL−1, IL−6, IL−8, PDGF, TNF−α.
W procesie angiogenezy bardzo ważną rolę
odrywają przede wszystkim zasadowy czynnik
Znaczenie angiogenezy w prawidłowej i nowotworowej hematopoezie
wzrostu fibroblastów (b−FGF) oraz czynnik wzro−
stu komórek śródbłonka (VEGF). Okazuje się, iż
wartość osoczowego stężenia krążącego VEGF
i/lub b−FGF koreluje dodatnio z okresem wolnym
od choroby u chorych na ostre białaczki szpikowe
[21], przewlekłe białaczki limfatyczne [22] oraz
chłoniaki nieziarnicze [23–25].
Komórki białaczkowe, chłoniakowe oraz szpi−
czaka mnogiego wytwarzają VEGF, a w nie−
których przypadkach b−FGF [26–28]. Zarówno
VEGF, jak i b−FGF są czynnikami wzrostu dla ko−
mórek śródbłonka naczyniowego, a b−FGF powo−
duje aktywację i proliferację komórek podścieli−
ska szpiku kostnego. Pobudzone komórki podście−
liska wydzielają czynniki wzrostu dla śródbłonka
naczyniowego, takie jak: b−FGF, IL−6 oraz IL−8
[29–30]. Komórki śródbłonka pobudzone przez
VEGF wytwarzają: SCF, Flt−3 ligand, G−CSF,
M−CSF, GM−CSF, IL−6 oraz IL−7 [26, 30–33]. Po−
wyższe czynniki na drodze parakrynnej stają się
aktywatorami dla komórek nowotworowych w ze−
społach mieloproliferacyjnych i chłoniakach nie−
ziarniczych. VEGF oraz b−FGF mogą również
wspomagać komórki białaczkowe, chłoniakowe
i szpiczaka mnogiego na drodze autokrynnej, po−
nieważ ich receptory znajdują się na komórkach
nowotworowych [26–28].
Na rycinie 4 przedstawiono oddziaływania auto−
krynne i parakrynne zachodzące między komórkami
podścieliska szpiku, komórkami nowotworowymi
a komórkami śródbłonka naczyń krwionośnych.
Czy należy stosować leki
hamujące angiogenezę
w schorzeniach
hematologicznych?
Badacze z dwóch niezależnych ośrodków
wskazują, iż stosowanie chemioterapii może do−
prowadzać do całkowitych remisji u chorych na
ostre białaczki limfoblastyczne [14] oraz na szpi−
czaka mnogiego [34], ale zahamowanie neowasku−
laryzacji w szpiku kostnym jest nie do końca sku−
teczne. Padro et al. [17] podali, iż wzrost liczby mi−
kronaczyń krwionośnych (MVD) w bioptatach
szpiku kostnego u chorych z de novo AML obniża
się do wartości prawidłowych po 16 dniach stoso−
wania standardowej chemioterapii indukcyjnej.
Leki hamujące angiogenezę działają w wielora−
ki sposób; ich właściwym celem są przede wszyst−
kim komórki śródbłonka naczyniowego – zahamo−
wanie ich migracji i proliferacji (np. TNP−470),
czynniki wzrostu dla angiogenezy (np. SU6668 –
syntetyczna molekuła blokująca VEGF, b−FGF oraz
PDGF receptor), integryny komórek śródbłonka na−
493
czyniowego (np. vitaksin – przeciwciało anti−αγβ3)
oraz miedź (np. penicylamina – chelator miedzi).
W licznych badaniach laboratoryjnych wyka−
zano, iż talidomid hamuje angiogenezę, stąd duże
zainteresowanie tym lekiem w leczeniu nowotwo−
rów, których wzrost zależy od tworzenia nowych
naczyń [35]. Talidomid wykazuje wiele właściwo−
ści, które mogą tłumaczyć jego działanie przeciw−
nowotworowe i hamujące angiogenezę.
Niżej przedstawiono opisane dotychczas me−
chanizmy działania talidomidu:
– zwiększenie ekspresji cząsteczek adhezyj−
nych na komórkach szpiczakowych i komórkach
podścieliska szpiku (CD11a, CD11b, CD11c,
CD18) [37, 38],
– immunomodulujący wpływ na sekrecję cy−
tokin wydzielanych przez limfocyty T,
– (IL−1β, IL−6. IL−2, TNF) [36, 39, 40],
– hamowanie angiogenezy (obniża VEGF,
bFGF) [26],
– zwiększenie liczby limfocytów T CD8+ [41].
Pomimo wielu prac, które w ostatnich latach
ukazały się na temat talidomidu, jego mechanizm
działania nie jest do końca poznany. Dane dotyczą−
ce wpływu na sekrecję cytokin i hamowanie angio−
genezy są wciąż kontrowersyjne. Rowland et al.
[42] wykazali w badaniach laboratoryjnych, iż
w hodowli komórek krwi obwodowej talidomid
hamuje wytwarzanie cytokin prozapalnych, takich
jak: IL−6 i TNF, nie ma natomiast żadnego wpływu
na sekrecję IL−2, IL−4 i IL−10; zaobserwowali po−
nadto słabe wytwarzanie INF−γ. Rowland et al.
[43], badając szczegółowo działanie talidomidu,
zauważyli, iż selektywne hamowanie wytwarzania
IL−6 i TNF−α występuje na poziomie transkrypcji.
Fernandez et al. [44] zajmowali się mechanizmem
immunosupresji wywołanej przez talidomid. Nie
wykazali różnic w syntezie IL−2 i ekspresji recep−
torów dla IL−2 w hodowli komórek białaczko−
wych, stymulowanych i niestymulowanych talido−
midem. Munshi et al. [45] stwierdzili, że gęstość
drobnych naczyń jako następstwo rozrostu nowo−
tworowego ma znaczenie rokownicze nie tylko
w guzach litych, ale również u chorych na szpicza−
ka mnogiego. Gęstość naczyń włosowatych oce−
niano pod mikroskopem na znakowanych przeciw−
ciałem anty−CD34 preparatach szpiku kostnego,
pobranych metodą trepanobiopsji; korelowała ona
z masą guza według klasyfikacji klinicznej Durie−
−Salmona oraz całkowitym czasem przeżycia. Au−
torzy wnioskują, iż wykorzystanie hamujących an−
giogenezę właściwości talidomidu może zdecydo−
wanie wpływać na ograniczenie postępu choroby.
Interferon α (IFN−α) to następny lek, który ma
właściwości hamujące angiogenezę, obok już udo−
wodnionych cech antyproliferacyjnych. Fidler
et al. [46] wykazali, że INF−α hamuje angiogene−
494
A. JURCZYSZYN et al.
zę, lecz jest to uzależnione od małych dawek po−
dawanego leku. Gdy podaje się dużą dawkę leku,
którą zazwyczaj stosuje się w praktyce klinicznej,
INF−α traci swoje właściwości leku hamującego
neowaskularyzację w guzie nowotworowym. Ta
informacja doskonale odzwierciedla dane, iż
w białaczce włochatokomórkowej terapia z wyko−
rzystaniem wysokich dawek INF wcale nie hamuje
angiogenezy utkania szpikowego [47]. Interferon α
podawany w małych dawkach był lekiem bardzo
efektywnym w dobrze unaczynionych guzach no−
wotworowych wytwarzających b−FGF [48].
Dammacco et al. [49, 50] wykazali w bada−
niach in vitro, iż cyklosporyna oraz winblastyna,
stosowane w małych dawkach, zdecydowanie ha−
mują angiogenezę. W związku z tym, udowodnio−
no w badaniach na zwierzętach, iż stosowanie
niewielkich dawek winblastyny i przeciwciał
skierowanych przeciwko receptorom KDR powo−
duje regresję nowotworu, bez toksycznych dzia−
łań ubocznych [51].
Innym lekiem, wykazującym właściwości ha−
mujące angiogenezę jest cyklofosfamid (CTX).
Folkman et al. [52] udowodnili w badaniach prze−
prowadzonych na myszach z nowotworami płuc
i białaczkami, iż podawanie małych dawek CTX
może przełamać oporność na standardowe leczenie
i ustabilizować chorobę. Podawanie małych dawek
CTX jest zdecydowanie bardziej efektywne niż
stosowanie maksymalnie tolerowalnych dawek te−
go leku. Każda dawka CTX, która hamuje angioge−
nezę indukuje apoptozę komórek śródbłonka na−
czyniowego związanych z guzem nowotworowym,
a ta z kolei poprzedza apoptozę komórek nowotwo−
rowych. Ostatnio zaobserwowano, iż metotreksat
i cyklofosfamid, podawane doustnie w małych
dawkach, są bardzo efektywne u pacjentek z za−
awansowanym rakiem piersi, u których doszło do
nawrotu choroby po chemioterapii podawanej we−
dług standardowych schematów [53]. W tym bada−
niu korzystną odpowiedź – remisję choroby uzy−
skano aż u 38% pacjentek, u których stężenie
VEGF było obniżone. U innych chorych, u których
nie uzyskano poprawy klinicznej, stężenie VEGF
było zdecydowanie podwyższone.
Inną grupą leków hamujących angiogenezę są
endostatyny, które działają bezpośrednio na ko−
mórki śródbłonka naczyniowego. Badając ludzkie
komórki nowotworowe w chłoniakach nieziarni−
czych B−komórkowych o wysokim stopniu złośli−
wości, na modelu zwierzęcym, które były podda−
ne działaniu endostatyny, zaobserwowano iż mogą
ustabilizować chorobę po chemioterapii lub poda−
niu przeciwciał anty−CD20 [54].
VEGF jest wydzielany na drodze autokrynnej
w białaczkach i chłoniakach [26, 27]; są już do−
stępne inhibitory VEGF, w tym przeciwciała mo−
noklonalne [55] oraz molekuły skierowane prze−
ciwko receptorom KDR [56]. Zneutralizowanie
przeciwciał anty−KDR hamuje w badaniach in vi−
tro na modelu mysim, około 50% proliferacji ludz−
kich komórek białaczkowych – AML [57].
Ciekawe są ostatnie dane, które pokazują, iż
picie zielonej herbaty hamuje angiogenezę, dzięki
zawartym w niej flawonoidom [58]. Epidemiolo−
dzy wskazują, iż zapadalność na choroby nowo−
tworowe jest zdecydowanie niższa na terenach,
gdzie spożycie zielonej herbaty jest duże [53].
Planując terapię przeciwnowotworową należy
wiedzieć, iż niejednokrotnie bardzo trudno jest
skutecznie doprowadzić do całkowitej regresji gu−
za nowotworowego, jedynie przy wykorzystaniu
leków hamujących angiogenezę, ale dzięki tej te−
rapii, można spodziewać się stabilizacji choroby.
Piśmiennictwo
[1] Bertolini F., Mancuso P., Gobbi A., Pruneri G.: The thin red line: angiogenesis in normal and malignant hema−
topoiesis. Exp. Hematol. 2000, 28 (9), 993–1000.
[2] Keller G., Lacaud G., Robertson S.: Development of the hematopoietic system in the mouse, Exp. Hematol.
1999, 27 (5), 777–787.
[3] Wagner R. C.: Endothelial cell embryology and growth. Adv. Microciric. 1980, 9, 45–53.
[4] Shalaby F., Ho J., Stanford W. L., Fischer K. D., Schuh A. C., Schwartz L., Bernstein A., Rossant J.: A re−
quirement for Flk1 in primitive and definitive hematopoiesis and vasculogenesis. Cell 1997, 13, 89 (6), 981–990.
[5] Drake C. J., Fleming P. A.: Vasculogenesis in the day 6.5 to 9.5 mouse embryo. Blood 2000, 1, 95 (5), 1671–1679.
[6] Ziegler B. L., Valtieri M., Porada G. A., De Maria R., Muller R., Masella B., Gabbianelli M., Casella I., Pe−
losi E., Bock T., Zanjani E. D., Peschle C.: KDR receptor: a key marker defining hematopoietic stem cells.
Science 1999, 3, 285 (5433), 1553–1558.
[7] Asahara T., Murohara T., Sullivan A., Silver M., van der Zee R., Li T., Witzenbichler B., Schatteman G.,
Isner J. M.: Isolation of putative progenitor endothelial cells for angiogenesis. Science 1997, 14, 275 (5302), 964–967.
[8] Shi Q., Rafii S., Wu M. H., Wijelath E. S., Yu C., Ishida A., Fujita Y., Kothari S., Mohle R., Sauvage L. R.,
Moore M. A., Storb R. F., Hammond W. P.: Evidence for circulating bone marrow−derived endothelial cells for
angiogenesis. Blood 1998 15, 92 (2), 362–367.
[9] Bjornson C. R., Rietze R. L., Reynolds B. A., Magli M. C., Vescovi A. L.: Turning brain into blood: a hema−
topoietic fate adopted by adult neural stem cells in vivo. Science 1999, 22, 283 (5401), 534–537.
Znaczenie angiogenezy w prawidłowej i nowotworowej hematopoezie
495
[10] Jackson K. A., Mi T., Goodell M. A.: Hematopoietic potential of stem cells isolated from murine skeletal musc−
le. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 7, 96 (25), 14482–14486.
[11] Ferrari G., Cusella−De Angelis G., Coletta M., Paolucci E., Stornaiuolo A., Cossu G, Mavilio F.: Muscle re−
generation by bone marrow−derived myogenic progenitors. Science 1998, 6, 279 (5356),1528–1530.
[12] Kopen G. C., Prockop D. J., Phinney D. G.: Marrow stromal cell migrate throughout forebrain and cerebellum
and they differentiate into astrocytes after injection into neonatal mouse brains. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999,
14, 96 (19),10711–10716.
[13] Hanahan D., Weinberg R. A.: The hallmarks of cancer. Cell 2000, 7, 100 (1), 57–70.
[14] Perez−Atayde A. R., Sallan S. E., Tedrow U., Connors S., Allred E., Folkman J.: Spectrum of tumor angioge−
nesis in the bone marrow of children with acute lymhoblastic leukemia. Am. J. Pathol. 1997, 150 (3), 815–821.
[15] Vacca A., Ribatti D., Ruco L., Giacchetta F., Nico B., Quondamatteo F., Ria R., Iurlaro M., Dammacco F.:
Angiogenesis extent and macrophage density increase simultaneously with pathological progression in B−cell non−
−Hodgkin’s lymphoma. Br. J. Cancer 1999, 79 (5–6), 965–970.
[16] Hussong J. W., Rodgers G. M., Shami P. J.: Evidence of increased angiogenesis in patients with acute myeloid
leukemia. Blood 2000, 1, 95 (1), 309–313.
[17] Padro T., Ruiz S., Bieker R., Burger H., Steins M., Kienast J., Buchner T., Berdel W., Mesters R. M.: Incre−
ased angiogenesis in the bone marrow of patients with acute leukemia. Blood 2000, 15, 95 (8), 2637–2644.
[18] Pruneri G., Bertolini F., Soligo D., Carboni N., Cortelezzi A., Ferrucci P. F., Buffa R., Lambertenghi−Deli−
liers G., Pezzella F.: Angiogenesis in myelodysplastic syndromes. Br. J. Cancer 1999, 81 (8), 1398–1401.
[19] Vacca A., Ribatti D., Presta M., Minischetti M., Iurlaro M., Ria R., Albini A., Bussolino F., Dammacco F.:
Bone marrow neovascularization, plasma cell angiogenic potential and matrix metalloproteinase−2 secretion pa−
rallel progression of human multiple myeloma. Blood 1999, 1, 93 (9), 3064–3073.
[20] Ramanujan S., Koenig G. C., Padera T. P., Stoll B. R., Jain R. K.: Local imbalance of proangiogenic and an−
tiangiogenic factors: a potential mechnism of local necrosis and dormancy in tumors. Cancer Res. 2000, 1, 60 (5),
1442–1448.
[21] Aguayo A., Estey E., Kantarjian H., Mansouri T., Gidel C., Keating M., Giles F., Estrov Z., Barlogie B., Al−
bitar M.: Cellular vascular endothelial growth factor is a predictor of outcome in patients with acute myeloid leu−
kemia. Blood 1999, 1, 94 (11), 3717–3721.
[22] Molica S., Vitelli G., Levato D., Gandolfo G. M., Liso V.: Increased serum levels of vascular endothelial growth fac−
tor predict risk of progression in early B−cell chronic lymphocytic leukemia. Br. J. Haematol. 1999, 107 (3), 605–610.
[23] Salven P., Teerenhovi L., Joensuu H.: A high pretreatment serum vascular endothelial growth factor concentra−
tion is associated with poor outcome in non−Hodgkin’s lymphoma. Blood 1997, 15, 90 (8), 3167–3172.
[24] Bertolini F., Paolucci M., Peccatori F., Cinieri S., Agazzi A., Ferrucci P. F., Cocorocchio E., Goldhirsch A.,
Martinelli G.: Angiogenic growth factors and endostatin in non−Hodgkin’s lymphoma. Br. J. Haematol. 1999,
106 (2), 504–509.
[25] Salven P., Teerenhovi L., Joensuu H.: A high pretreatment serum basic−fibroblast growth factor concentration is
an independent predictor of poor prognosis in non−Hodgkin’s lymphoma. Blood 1999, 15, 94 (10), 3334–3339.
[26] Bellamy W. T., Richter L., Frutiger Y., Grogan T. M.: Expression of vascular endothelial growth factor and its
receptors in hematopoietic malignancies. Cancer Res. 1999, 1, 59 (3), 728–733.
[27] Fusetti L., Pruneri G., Gobbi A., Rabascio C., Carboni N., Peccatori F., Martinelli G., Bertolini F.: Human
myeloid and lymphoid malignancies in the NOD/SCID mouse model: frequency of apoptotic cells in solid tumors,
efficiency and speed of engraftment correlate with vascular endothelial growth factor production. Cancer Res.
2000, 1, 60 (9), 2527–2534.
[28] Foss H. D., Araujo I., Demel G., Klotzbach H., Hummel M., Stein H.: Expression of vascular endothelial
growth factor in lymphomas and Castelman’s disease. J. Pathol. 1997, 183 (1), 44–50.
[29] Anderson I. C., Mari S. E., Broderick R. J., Mari B. P., Shipp M. A.: The angiogenic factor interleukin 8 is
induced in non−small cell lung cancer/pulmonary fibroblast cocultures. Cancer Res. 2000, 15, 60 (2), 269–272.
[30] Dankbar B., Padro T., Leo R., Feldmann B., Kropff M., Mesters R. M., Serve H., Berdel W. E., Kienast J.:
Vascular endothelial growth factor and interleukin−6 in paracrine tumor−stromal cell interactions in multiple mye−
loma. Blood 2000, 15, 95 (8), 2630–2636.
[31] Yamaguchi H., Ishii E., Saito S., Tashiro K., Fujita I., Yoshidomi S., Ohtubo M., Akazawa K., Miyazaki S.:
Umbilical vein endothelial cells are an important source of c−kit and stem cell factor which regulate the prolifera−
tion of haemopoietic progenitor cell. Br. J. Haematol. 1996, 94 (4), 606–611.
[32] Solanilla A., Grosset C., Lemercier C., Dupouy M., Mahon F. X., Schweitzer K., Reiffers J., Weksler B.,
Ripoche J.: Expression of Flt3−ligand by the endothelial cell. Leukemia 2000, 14 (1), 153–162.
[33] Fiedler W., Graeven U., Ergun S., Verago S., Kilic N., Stockschlader M., Hossfeld D. K.: Vascular endothelial
growth factor, a possible paracrine factor in human acute myeloid leukemia. Blood 1997, 15, 89 (6), 1870–1875.
[34] Rajkumar S. V., Fonseca R., Witzig T. E., Gertz M. A., Greipp P. R.: Bone marrow angiogenesis in patients
achieving complete response after stem cell transplantation for multiple myeloma. Leukemia 1999, 13 (3), 469–472.
[35] Dmoszyńska A., Roliński J., Bojarska−Junak A., Domański D., Hus M.: Expression of activation markers on
T lymphocytes during thalidomide therapy in multiple myeloma patients. Ann. UMCS 1999, 54, 156.
[36] Dmoszyńska A.: Talidomid – nowe możliwości leczenia szpiczaka plazmocytowego. Acta Haematol. Pol., 2000,
31, 1, 5–9.
[37] Geitz H., Handt S., Zwingenberger K.: Thalidomide selectively modulates the density of cell surface molecu−
les involved in the adhesion cascade. Immunopharmacology 1996, 31 (2–3), 213–221.
496
A. JURCZYSZYN et al.
[38] Vacca A., Di Loreto M., Ribatti D., Di Stefano R., Gadaleta−Caldarola G., Iodice G., Caloro D., Dammacco F.:
Bone marrow of patients with active multiple myeloma: angiogenesis and plasma cell adhesion molecules LFA,
VLA 4, LAM 1 and Cd 44. Am. J. Hematol. 1995, 50 (1), 9–14.
[39] Moreira A. L., Tsenova−Berkova L., Wang J., Laochumroonvorapong P., Freeman S., Freedman V. H., Ka−
plan G.: Effect of cytokine modulation by thalidomide on the granulomatous response in murine tuberculosis. Tu−
ber. Lung. Dis. 1997, 78 (1), 47–55.
[40] Sampaio E. P., Sarno E. N., Galilly R., Cohn Z. A., Kaplan G.: Thalidomide selectively inhibits tumor necro−
sis factor alpha productionby stimulated human monocytes. J. Exp. Med. 1991, 173, 699–703.
[41] Haslett P. A. J., Corral L. G., Albert M., Kaplan G.: Thalidomide costimulates human T lymphocytes, prefe−
rentially inducing proliferation cytokine production and cytotoxic responses in the CD8+ subset. J. Exp. Med.
1998, 187, 1885–1892.
[42] Rowland T. L., McHugh S. M., Deighton J. et al.: Differential regulation by thalidomide and dexamethasone of
cytokine expression in human peripheral blood mononuclear cells. Immunopharmacology 1998, 400, 11–20.
[43] Ribatti D., Vacca A., Nico B. et al.: Bone marrow angiogenesis and mast cell density increase simultaneosly with
progression of human multiple myeloma. Br. J. Cancer 1999, 79, 451–455.
[44] Fernandez L. P., Schlugel P. G., Baker J., Chen Y., Chau N. J.: Does thalidomide affect IL−2 response and pro−
duction? Exp. Hematol. 1995, 9, 978–985.
[45] Munshi N., Wilson C. S., Penn J., Epstein J. et al.: Angiogenesis in newly diagnosed multiple myeloma: poor pro−
gnosis with increased microvessel density in bone marrow biopsies. 40th ASH Meeting. Blood 1998, (Abstr.) 400.
[46] Slaton J. W., Perrotte P., Inoue K., Dinney C. P., Fidler I. J.: Interferon−α−mediated down regulation of angio−
genesis−related genes and therapy of bladder cancer are dependent on optimization of biological dose and schedu−
le. Clin. Cancer Res. 1999, 5 (10), 2726–2734.
[47] Pruneri G., Soligo D., Valentini S., Carboni N., Bladini L., Lamberenghi−Deliliers G.: Angiogenesis in hairy
cell leukemia. Exp. Hematol. 1999, 27, 77a (Abstr.).
[48] Kaban L. B., Mulliken J. B., Ezekowitz R. A., Ebb D., Smith P. S., Folkman J.: Antiangiogenic therapy of re−
current giant cell tumor of the mandible with interferon alfa−2a. Pediatrics 1999, 103 (6 Pt 1), 1145–1149.
[49] Iurlaro M., Vacca A., Minischetti M., Ribatti D., Pellegrino A., Sardanelli A., Giacchetta F., Dammacco F.:
Antiangiogenesis by cyclosporine. Exp. Hematol. 1998, 26 (13), 1215–1222.
[50] Vacca A., Iurlaro M., Ribatti D., Minischetti M., Nico B., Ria R., Pellegrino A., Dammacco F.: Antiangioge−
nesis is prodiced by notoxic doses of vinblastine. Blood 1999, 15, 94 (12), 4143–4155.
[51] Klement G., Baruchel S., Rak J., Man S., Clark K., Hicklin D. J., Bohlen P., Kerbel R. S.: Continous low−do−
se therapy with vinblastine and VEGF receptor−2 antibody indices sustained tumor regression without overt toxi−
city. J. Clin. Invest. 2000, 105 (8), R15−R24.
[52] Browder T., Butterfield C. E., Kraling B. M., Shi B., Marshall B., O'Reilly M. S., Folkman J.: Antiangioge−
nic scheduling of chemiotherapy improves efficacy against experimental drug−resistant cancer. Cancer Res. 2000,
1, 60 (7), 1878–1886.
[53] Rocca A., Colleoni M., Nole F. et al.: Low dose oral methotrexate (MTX) and cyclophosphamide (CTX) in me−
tastatic breast cancer (MBC): antitumor activity and correlation with serum vascular endothelial growth factor
(VEGF) levels. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1999, 18, 121a (Abstr.).
[54] Bertolini F., Fusetti L., Mancuso P., Gobbi A., Corsini C., Ferrucci P. F., Martinelli G., Pruneri G.: The an−
ti−angiogenic drug endostatin induces tumor stabilization after chemo− or anti−CD20 therapy of a NOD/SCID
mouse model of human high−grade non−Hodgkin’s lymphoma. Blood 2000, 1, 96 (1), 282–287.
[55] Asano M., Yukita A., Matsumoto T., Kondo S., Suzuki H.: Inhibition of tumor growth and metastasis by an im−
munoneutralizing monoclonal antibody to human vascular endothelial growth factor vascular permeability factor
121. Cancer Res. 1995, 15, 55 (22), 5296–5301.
[56] Fong T. A. T., Shawver L. K., Li S. et al.: SU5416 is potent and selective inhibitor of the vascular endothelial
growth factor receptor (Flk1/KDR) that inhibits tyrosine kinase catalysis, tumor vascularization and growth of
multiple tumor types. Cancer Res. 1999, 59, 99–110.
[57] Dias S., Zhu Z., Wu Y., Witte L., Hicklin D. J., Rafii S.: Expression of VEGF and its receptor VEGFR−2 by hu−
man leukemia cells generates an autocrine loop that mediates cell growth and migration. Proc. Am. Assoc. Can−
cer Res. 2000, 41, 792 (Abstr.).
[58] Cao Y., Cao R.: Angiogenesis inhibited by drinking tea. Nature 1999, 1, 398 (6726), 381–387.
[59] Yang C. S., Wang Z. Y.: Tea and cancer (review). J. Natl. Cancer Inst. 1993, 7, 85 (13), 1038–1049.
Adres do korespondencji:
Artur Jurczyszyn
Katedra i Klinika Hematologii CM UJ
ul. Kopernika 17
31−501 Kraków
e−mail: mmjurczy@cyf−kr.edu.pl
Praca wpłynęła do Redakcji: 1.07.2002 r.
Po recenzji: 19.08.2002 r.
Zaakceptowano do druku: 10.03.2003 r.
Received: 1.07.2002
Revised: 19.08.2002
Accepted: 10.03.2003