aktualności / news

E
P
ENDOKRYNOLOGIA POLSKA
POLISH JOURNAL OF E NDOCRINOLOGY
AKTUALNOŚCI
ENDOCRINOLOGY NEWS
Aktualności / Endocrinology News
Cyklina E a rokowanie u kobiet z rakiem sutka
Cyclin E and Survival in Patients with Breast Cancer - K. Keyomarsi, USA (1566-75)
Perspective: Cyclin E and Prognosis in Patients with Breast Cancer - R.L. Sutherland, Australia (1546-48)
AKTUALNOŚCI
New England Journal of Medicine, No 20, November 2002
Komentarz
Jest to pierwsze doniesienie o możliwości przewidywania
przebiegu raka sutka przy użyciu nowego czynnika
prognostycznego - cykliny E, czynnika bardziej czułego
i specyficznego od dotychczas stosowanych. Nie tyle
obecność przerzutów, co wysokie stężenie cykliny E
decyduje o nieuniknionej (zaprogramowanej) śmierci w
tej chorobie (ryc.1). Autorzy uwzględniają perspektywę
przełożenia klinicznego oznaczeń cykliny E, co pozwoli
precyzyjnie kwalifikować kobiety do toksycznych
systemowych terapii uzupełniających przy uzyskiwaniu
rzeczywistych korzyści. Jesteśmy świadkami ogromnego
przełomu w rozwoju wiedzy o molekularnych cechach
tego nowotworu i trzeba mieć nadzieję, że w przyszłości
badania prospektywne będą kształtować praktykę
kliniczną.
212
1.0
Proporcja pacjentek które nie zmarły
na raka sutka
Streszczenie
Autorzy w retrospektywnej analizie wykazali, że stężenie
cykliny E oznaczone metodą Western-blot w tkankach
raka sutka 395 kobiet ściśle korelowało z przeżyciem w
tej chorobie. Przebadano mieszkanki Chicago i okolic
z rozpoznaniem nowotworu w ciągu 5 lat od 1990 r.,
średni czas obserwacji wynosił 6,4 roku, najdłuższy
11 lat. Kobiety z rakiem sutka w różnych stadiach
klinicznych były albo w grupie z niskim albo wysokim
stężeniem cykliny E. Pacjentki z niskimi poziomami,
czyli takimi jakie stwierdza się w zdrowym nabłonku
sutka, miały zdecydowanie dłuższy okres przeżycia
niezależnie od zajęcia węzłów chłonnych (ryc.1). W I
stadium choroby, gdy nie są zajęte regionalne węzły,
wszystkie kobiety z niskimi stężeniami cykliny E
przeżyły 5 lat, wszystkie ze stężeniami wysokimi zmarły
w ciągu niespełna 7 lat. Stężenie cykliny E okazało się
najwartościowszym wskaźnikiem prognostycznym z
tych, które porównywano.
Drugi artykuł prezentuje podstawowe informacje o
budowie i działaniu cyklin, fizjologicznych regulatorów
cyklu komórkowego (ryc.2). Cykliny mają strukturę
białkową i przy udziale zależnych od nich kinaz (cyclindependent kinases, cdks) determinują przejście z fazy
G1 do S w cyklu komórkowym. Stymulacja komórek
nabłonka sutka przez hormony sterydowe poprzez
receptory jądrowe, lub czynniki wzrostowe poprzez
receptory w błonie komórkowej, indukuje ekspresję
genów dla cyklin i stymuluje ich połączenie z kinazami
(cdks). Tak powstały aktywny kompleks powoduje
fosforylację białka retinoblastoma i uwolnienie czynników
transkrypcyjnych, które inicjują transkrypcję genów
ważnych dla syntezy DNA. Wysokie stężenie cykliny E
przyspiesza przemiany w cyklu komórkowym.
Cyklina E wpływa na kliniczny przebieg raka sutka.
Jej gen jest wzmocniony i jego produkt białkowy ulega
zawsze ekspresji w tej chorobie. Te przesłanki zrodziły
pytanie - czy złośliwość komórek guza sutka zależy od
cykliny E.
Niskie stężenie
cykliny E
0.8
0.6
0.4
Wysokie stężenie
cykliny E
0.2
P < 0.001
0.0
0
2
4
6
8
10
Lata od rozpoznania raka sutka
Ryc. 1.
Ryc. 2.
Iwona Siarkowska - I Oddział Wewnętrzny
i Klinika Endokrynologii CMKP w Szpitalu Bielańskim,
Warszawa, ul. Cegłowska 80
12
Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2003; 2 (54)
Parathormon skuteczniej niż alendronian zmniejsza ryzyko złamań
osteoporotycznych
Randomizowane, podwójnie-ślepe badanie porównujące skuteczność teriparatidu (rekombinowanego
ludzkiego parathormonu (1-34)) i alendronianu w leczeniu osteoporozy u kobiet po menopauzie.
Jean-Jaques Body, Gregory A. Gaich, Wim H. Scheele, Pandurang M. Kulkarni, Paul D. Miller, Anne Pertez, Robin K. Dore, Ricardo
Correa-Rotter, Alexandra Papaioannou, David C. Cumming i Anthony B. Hodsman.
The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2002, 87(10):4528-4535
Komentarz
Średni (± SE) przyrost BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa
(A) i szyjki kości udowej (B) po leczeniu alendronianem (ALN)
vs. teriparatide (TPTD)
Optymalne leczenie osteoporozy powinno zwiększać
masę kostną i odtwarzać mikroarchitekturę, w konsekwencji zmniejszając zagrożenie złamaniami. Większość
dostępnych dotychczas środków terapeutycznych
(bisfosfoniany, SERM) wykazuje jedynie działanie
antyresorbcyjne. Bisfosfoniany bezpośrednio zmniejszając liczbę i aktywność osteoklastów hamują
obrót kostny i przejściowo osiągając dodatni bilans
kostny powodują wzrost gęstości mineralnej kości
i zmniejszenie ryzyka złamań. Próby wykorzystania
anabolicznego
działania
różnych
preparatów
i analogów parathormonu do odtwarzania masy
kości utraconej w przebiegu osteoporozy trwają od 30
lat, jednak dopiero w listopadzie 2002 r. teriparatide
(N-końcowy rekombinowany fragment (1-34) ludzkiego
parathormonu, Forteo®) uzyskał rejestrację FDA do
leczenia osteoporozy. Teriparatide nasila rekrutację
AKTUALNOŚCI
Celem pracy jest bezpośrednie porównanie wpływu
teriparatidu (rhPTH 1-34) i alendronianu sodu na gęstość
mineralną kości, częstość złamań pozakręgowych i
wskaźniki obrotu metabolicznego kości u 146 kobiet po
menopauzie z osteoporozą. Podzielone losowo na dwie
grupy, badane otrzymywały codzienne wstrzyknięcie
podskórne 40 µg teriparatidu + doustnie placebo (n = 73),
lub wstrzyknięcie placebo + doustnie 10 mg alendronianu
(n = 73). Średni czas leczenia wynosił 14 miesięcy.
Już po 3 miesiącach leczenia stwierdzono znamienny
wzrost gęstości mineralnej trzonów kręgowych odcinka
lędźwiowego (LS) w obu badanych grupach, w grupie
leczonej teriparatide wzrost ten był znamiennie większy w
porównaniu z alendronianem (p<0.001). Po zakończeniu
badania przyrost gęstości mineralnej LS wyniósł 12.2%
w grupie leczonej teriparatide i 5.6% w grupie leczonej
alendronianem (p<0.001). Teriparatide spowodował
również znamiennie większy przyrost gęstości
mineralnej kości w obrębie szyjki kości udowej i całego
ciała niż alendronian, oraz znamienne obniżenie gęstości
mineralnej kości promieniowej (p<0.05). Częstość złamań
pozakręgowych była znamiennie niższa w grupie leczonej
teriparatide w porównaniu z leczonymi alendronianem
(p<0.05). Alendronian obniżał aktywność markerów
obrotu metabolicznego kości o ok. 50%, podczas gdy
teriparatide powodował wzrost tej aktywności o ponad
100%. Podsumowując, w porównaniu z alendronianem
teriparatide powoduje większy przyrost gęstości
mineralnej kości w większości lokalizacji i skuteczniej
redukuje ryzyko złamań pozakręgowych.
Średni (± SE) przyrost BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa
(A) i szyjki kości udowej (B) po leczeniu alendronianem (ALN)
vs. teriparatide (TPTD)
213
Aktualności / Endocrinology News
i dojrzewanie oraz hamuje apoptozę osteoblastów,
a w konsekwencji stymuluje kościotworzenie, zwiększa
gęstość mineralną kości oraz odtwarza architekturę
beleczek i geometrię kości korowej. W randomizowanym,
kontrolowanym placebo, prospektywnym badaniu
klinicznym obejmującym 1637 kobiet po menopauzie z
potwierdzoną osteoporozą leczenie teriparatide przez
okres 19 miesięcy spowodowało znamienną redukcję
ryzyka nowych złamań trzonów kręgów oraz złamań
pozakręgowych1.
Przedstawiane
wyniki
jednego
z pierwszych badań klinicznych bezpośrednio (head-tohead) porównującego dwa leki przeciwosteoporotyczne
wskazują na większą przeciwzłamaniową skuteczność
teriparatide w porównaniu z alendronianem.
Potwierdza to konieczność dalszych poszukiwań leków
stymulujących kościotworzenie i odbudowywanie utraconej mikroarchitektury kości, a nie tylko hamujących
naturalny postęp osteoporozy.
1. Neer R et al. N.Engl.J.Med. 2001; 344: 1434-1441
Dr med. Waldemar Misiorowski
Klinika Endokrynologii CMKP w Warszawie
Kierownik: prof.dr hab.med. Stefan Zgliczyński
Czy otyłość jest usprawiedliwiona?
Clinical Spectrum of Obesity and Mutations in the Melanocortin 4 Receptor Gene
I.Sadaf Farooqui, M.D., Ph.D., Julia M. Keogh, B.Sc., Giles S.H. Yeo, Ph.D., Emma J.Lank, B.Sc., Tim Cheetham,M.D., and Stephen O’
Rahilly, M.D.
The New England Journal of Medicine 2003; 348: 1085-96
Binge Eating as a Major Phenotype of Melanocortin 4 Receptor Gene Mutations
Ruth Branson, M.B., Ch.B., Natascha Potoczna, M.D., John G.Kral, M.D., Ph.D., Klaus-Ulrich Lentes Ph.D., Margret R. Hoehne, M.D.,
Ph.D., and Fritz F. Horber, M.D.
AKTUALNOŚCI
The New England Journal of Medicine 2003; 348: 1096-103
Otyłość
jest
zaburzeniem
złożonym
zależnym
od czynników genetycznych i środowiskowych.
Zwiększenie spożycia energii i zmniejszone jej zużycie
we współczesnych społeczeństwach są przyczyną
narastania problemu otyłości. Jednakże 50-90% otyłości
ma podłoże genetyczne, najczęściej dziedziczone
wielogenowo. Dotychczas opisano nieliczne przypadki
otyłości zależnej od defektu pojedynczego genu takie
jak niedobór leptyny, czy proopiomelanokrtyny.
W odróżnieniu od powyższych rzadkich zaburzeń
istnieją doniesienia sugerujące, że upośledzenie funkcji
4 receptora melanokortyny (MC4R) jest częstym
monogenowym defektem będącym przyczyną otyłości.
Faroqui i wsp. postawili sobie za cel ustalenie jak często
występują mutacje 4 receptora melanokortyny w populacji
osób otyłych i czy powodują one charakterystyczny obraz
kliniczny. Badaniom poddano 500 osób z ciężką otyłością
zaczynającą się w dzieciństwie. Wykonywano badania
genetyczne polegające na sekwencjonowaniu DNA genu
MC4R oraz badaniu funkcji zmutowanego genu metodą
regulacji transkrypcji genu reporterowego ( aktywacja
czynnego receptora MC4R powoduje pobudzenie genu
lucyferazy zależnej od cAMP i świecenie możliwe do
zmierzenia w luminometrze). Pacjentów ze stwierdzoną
mutacją genu 4 receptora melanokortyny poddawano
badaniom klinicznym polegającym na antropometrii,
ocenie składu ciała metodą densytometrii, densytometrii
kości, kalorymetrii pośredniej i ocenie spożycia kalorii
podczas śniadania o wartości energetycznej 4300 kcal.
Oznaczano także leptynę, insulinę, glukozę, lipidy,
IGF I, ACTH, kortyzol w moczu dobowym, TSH, fT4,
LH, FSH, estradiol i testosteron. Mutacje w obrębie
MC4R stwierdzono u 29 osób co stanowiło 5,8% badanej
populacji, mutacje nie upośledzające funkcji receptora
występowały z jednakową częstością u osób otyłych
214
i nieotyłych. Otyłość występowała u 100% homozygot i u
68% heterozygot, u homozygot była ona bardziej nasilona.
Autorzy określili charakterystyczny fenotyp otyłości
skojarzonej z mutacją MC4R- 80% badanych wykazywało
nadmierną wagę już w pierwszym roku życia, w każdym
wieku, a zwłaszcza do 5 roku życia wykazano wyższy
wzrost i większą gęstość kości niż w populacji otyłych
bez mutacji MC4R pomimo prawidłowego stężenia
IGF1. Spoczynkowa przemiana materii była prawidłowa,
natomiast wybitnie zwiększone było spożycie kalorii
podczas testowego śniadania i wynosiło ono 36,4 kcal/
kg beztłuszczowej masy ciała (w grupie kontrolnej
rodzeństwa bez mutacji 11 kcal/kg wagi ciała). U otyłych
osób z mutacją 4 receptora melanokortyny występowała
hiperinsulinemia, najbardziej nasilona u dzieci do 10 roku
życia, natomiast stężenie leptyny, lipidów, wydalanie
kortyzolu, stężenie fT4, gonadotropin i hormonów
płciowych było prawidłowe. U 4 osób stwierdzono
podwyższone, a u jednej obniżone TSH. Podsumowując
należy stwierdzić że mutacji 4 receptora melanokortyny
towarzyszy charakterystyczny fenotyp: otyłość, wysoki
wzrost, duża masa kostna i hiperinsulinemia. Druga
przedstawiana praca (Branson i wsp.) odpowiada na
pytanie czy mutacje 4 receptora melanokortyny mogą
być przyczyną zaburzenia określanego jako napadowe
obżarstwo i polegającego na spożywaniu co najmniej dwa
razy w tygodniu przez co najmniej 6 miesięcy dużych ilości
pokarmu czemu towarzyszy poczucie winy. Autorzy w
badanej populacji 469 osób otyłych stwierdzili mutację
genu 4 receptora melanokortyny w 5,1 % przypadków,
u wszystkich tych osób występowało napadowe obżarstwo.
Zaburzenie to pojawiało się znacznie rzadziej, bo tylko u
14,2% otyłych bez mutacji MC4R. U osób z mutacją MC4R
poziomy leptyny były wysokie, zbliżone do poziomów
obserwowanych u otyłych z grupy kontrolnej, wykazano
Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2003; 2 (54)
Rycina 1.
Model regulacji łaknienia przez 4 receptor
melanokortyny (MC4R)
Zwiększona masa tkanki tłuszczowej
prowadzi do zwiększonej produkcji
leptyny
przez
adipocyty.
Leptyna
stymuluje neurony jądra łukowatego
do produkcji a-MSH (powstającego z
proopiomelanokortyny) oraz transkryptu
regulowanego kokainą i amfetaminą.
a- MSH poprzez 4 receptor melanokortyny
stymuluje powstawanie w podwzgórzu
substancji hamujących łaknienie (CRH,
TRH), co powoduje na drodze ujemnego
sprzężenia zwrotnego zmniejszony pobór
energii i zahamowanie magazynowania
tkanki tłuszczowej. Leptyna hamuje
również powstawanie w jądrze łukowatym
neuropeptydu Y i agouti-related protein
- hormonów zwiększających łaknienie,
z kolei powoduje to zahamowanie
powstawania w podwzgórzu hormonów
zwiększających spożycie energii- MCH
i oreksyny.
powyższej mutacji w dużych grupach osób otyłych i na
określeniu cech fenotypowych skojarzonych z mutacją.
Defekt MC4R jest najczęstszą znaną monogenową
przyczyną otyłości i należy oczekiwać, że agoniści
tego receptora mogą mieć w przyszłości zastosowanie
w leczeniu otyłości.
dr Ewa Szczepańska
I Oddział Chorób Wewnętrznych i Klinika Endokrynologii
CMKP, Szpital Bielański
215
AKTUALNOŚCI
jednak brak korelacji pomiędzy poziomem leptyny,
a zawartością tłuszczu u otyłych z defektem 4 receptora
melanokortyny. Świadczy to o upośledzeniu hamowania
zwrotnego pomiędzy leptyną, a tkanką tłuszczową.
Wykazano także, że nosiciele zmutowanego receptora
mieli częściej otyłą matkę. Nie stwierdzono natomiast
związku z posiadaniem otyłego ojca czy rodzeństwa.
Komentarz:
Mutacje genu 4 receptora melanokortyny opisano
w różnych populacjach z częstością 0,5-5,8 %. Znaczenie
przedstawionych prac polega na ustaleniu częstości