czytaj PDF - Endokrynologia Pediatryczna

Vol. 5/2006 Nr 4(17)
Endokrynologia Pediatryczna
Pediatric Endocrinology
Nadmiar soku grejpfrutowego w diecie przyczyną wystąpienia nadciśnienia
tętniczego i podejrzenia zespołu pozornego nadmiaru mineralokortykoidów
(Apparent Mineralocorticoid Excess – AME) u 5-letniej dziewczynki
z adrenarche praecox
Excessive consumption of grapefruit juice in diet as a cause of hypertension
and suspision of Apparent Mineralocorticoid Excess Syndrome – AME
in a 5-year-old girl with adrenarche praecox
Irena Bobeff, Paweł Nogal, Barbara Pniewska-Siark, Andrzej Lewiński
Klinika Endokrynologii i Chorób Metabolicznych UM w Łodzi
Instytut CZMP, Łódź
Adres do korespondencji:
Klinika Endokrynologii i Chorób Metabolicznych UM w Łodzi, Instytut CZMP, 93-338 Łódź, ul. Rzgowska 281/289
Słowa kluczowe: nadciśnienie tętnicze, sok grejpfrutowy, zespół pozornego nadmiaru mineralokortykoidów
Key words: hypertension, grapefruit juice, apparent mineralocorticoid excess syndrome
STRESZCZENIE/ABSTRACT
AME jest genetycznie uwarunkowanym, dziedziczonym autosomalnie recesywnie zespołem nadciśnienia
niskoreninowego. Pierwotnym zaburzeniem w tym zespole jest zmniejszenie obwodowego metabolizmu kortyzolu
na skutek mutacji w obrębie genu kodującego dehydrogenazę 11-β hydroksysteroidową typ 2 (11 β-HSD2). Obniżenie
aktywności 11 β-HSD2 może być również nabyte, niezależne od mechanizmów genetycznych. Przedstawiamy
przypadek 5-letniej dziewczynki z adrenarche praecox, u której nadmiar soku grejpfrutowego był przyczyną
podejrzenia AME. Endokrynol. Ped., 5/2006;4(17):73-76
AME is a genetically based, autosomal recessive syndrome of low-renin hypertension. The primary disorder
in this syndrome is decreased in peripheral metabolism of cortisol in result of mutation in the 11β-hydroxysteroid
dehydrogenase type 2 (11β-HSD2) encoding gene. The decrease of 11β-HSD2 activity may also be acquired, regardless
of genetic mechanisms. We present a case of a 5-year-old girl, in whom excessive grapefruit juice consumption was
the cause of AME suspicion. Pediatr. Endocrinol., 5/2006;4(17):73-76
73
Endokrynologia_17.indd
73
2007-01-02, 09:56
Endokrynol. Ped., 5/2006;4(17):73-76
Praca kazuistyczna
Wstęp
Opis przypadku
Genetycznie uwarunkowany zespół nadciśnienia niskoreninowego (dziedziczenie autosomalne,
recesywne) znany jest jako zespół pozornego nadmiaru mineralokortykoidów (AME). Przyczyną
tego zespołu jest mutacja w obrębie genu kodującego dehydrogenazę 11β hydroksysteroidową typu
2 (11β-HSD2) – izoenzym obecny głównie w cewkach nerkowych i odpowiedzialny za przekształcenie kortyzolu w nieczynny kortyzon. Upośledzona konwersja kortyzolu do kortyzonu w komórkach cewek nerkowych prowadzi do węwnątrzkomórkowego gromadzenia kortyzolu, choć stężenie
tego hormonu w surowicy jest prawidłowe. Kortyzol (F) nagromadzony w dużych ilościach w cewkach nerkowych blokuje dostęp aldosteronu do receptora mineralokortykoidowego (RM), lecz kompleks F-RM nie podlega kontroli układu renina-angiotensyna i jest to przyczyną wystąpienia objawów
nadmiaru mineralokortykoidów. W AME dochodzi
także do zmiany metabolizmu kortyzolu w wątrobie, co skutkuje wydłużeniem czasu półtrwania kortyzolu. Zwiększenie wydalania z moczem 5α-tetrahydrokortyzolu (allo-THF) i zmniejszenie wydalania tetrahydrokortyzonu (THE) powoduje znaczący
wzrost współczynnika allo-THF+THF/THE, uważanego za wskaźnik diagnostyczny tej choroby.
Obniżenie aktywności 11β-HSD2 może mieć również inną przyczynę, niezależną od mechanizmów
genetycznych [1].
W pracy zaprezentowano przypadek 5-letniej
dziewczynki, u której nadmiar soku grejpfrutowego był przyczyną nadciśnienia tętniczego i podejrzenia AME.
5-letnia dziewczynka, do tej pory zdrowa, zgłosiła się do Poradni Endokrynologicznej w Instytucie
CZMP z powodu pojawienia się niewielkiego owłosienia wzdłuż warg sromowych i pod jedną pachą.
Urodziła się z ciąży II, przebiegającej prawidłowo,
z masą ciała 3850 g, długością 58 cm, oceniona wg
skali Apgar na 10 pkt. Dziewczynka ma 12-letniego, zdrowego brata. Dotychczas nie było z dzieckiem żadnych problemów zdrowotnych. Z wywiadu wiadomo, że matka i babcia dziecka od wieku
szkolnego leczą się z powodu nadciśnienia tętniczego. Przy przyjęciu stwierdzono: wzrost 112,8 cm
(50–75 pc), masą ciała 22,4 kg, RR – 120/80 mm
Hg (>97 pc), sutki niepowiększone (thelarche Io),
rozwój owłosienia łonowego oceniono według skali Tunnera na IIo (pubarche IIo), owłosienie pachowe
obecne po prawej stronie (axilarche dx +). Dziewczynka została przyjęta do Kliniki Endokrynologii ICZMP w celu wykonania badań diagnostycznych. W wykonanym radiogramie kośćca ręki lewej, ocenionym według atlasu Greulicha-Pyle’a
stwierdzono, że wiek kostny dziecka jest zgodny z
wiekiem kalendarzowym. W badaniu ultrasonograficznym miednicy mniejszej wykazano, że macica
ma wymiary 21 x 9 x 8 mm, echo endometrium linijne, prawy jajnik o wym. 16 x 9 x 9 mm, bez widocznych form pęcherzykowych, nie uwidoczniono struktur jajnika lewego. Stężenia hormonów w
surowicy, ocenione w warunkach podstawowych,
przedstawiono w tabeli I. Wykazano podwyższone
stężenie androstendionu i DHEA-S w surowicy.
W wykonanym teście stymulacyjnym z GnRH
(preparat Relisorm w dawce 50 μg/m2 pow. ciała)
Tabela I. Stężenia hormonów w warunkach podstawowych
Table I. Results of baseline hormonal tests
Wyniki / Results
Norma /Reference values
TSH (μIU/mL)
2,77
0,27-4,2
FT4 (ng/dL)
1,48
1,0-1,8
Estradiol (pg/mL)
<5,00
<20,00
Testosteron (ng/mL)
<0,06
0,06-0,82
Androstendion (ng/mL)
0,8
0,04-0,47
17OH-progesteron (ng/mL)
0,25
0,13-0,96
DHEA-S (μg/dL)
95,21
2,8-85,2
74
Endokrynologia_17.indd
74
2007-01-02, 09:56
Bobeff I. i inni – Nadmiar soku grejpfrutowego w diecie przyczyną wystąpienia nadciśnienia tętniczego...
Tabela II. Test z GnRH
Table II. Results of GnRH test
0’
30’
60’
LH (mIU/mL)
0,157
6,38
6,01
FSH (mIU/mL)
4,18
21,34
28,65
stwierdzono wartości stężeń LH i FSH typowe dla
adrenarche praecox. Wyniki przedstawiono w tabeli II.
Ze względu na podwyższone stężenia androstendionu i DHEA-S oraz utrzymujące się podwyższone ciśnienie tętnicze zalecono wykonanie u dziewczynki dobowej zbiórki moczu w celu oceny profilu steroidów. Badanie przeprowadzone w Pracowni Hormonów Centrum Zdrowia Dziecka (dr hab.
med. Ewa Małunowicz) wykazało nieprawidłowy
profil steroidowy: wzrost wydalania metabolitów
Δ4-androgenów i bardzo zwiększona aktywność 5αreduktazy, tj. enzymu, którego aktywność wzrasta
przy nadmiarze androgenów. Nie stwierdzono markerów nieklasycznych postaci wrodzonego przerostu nadnerczy i patologicznych metabolitów. Wykazano nieprawidłowy (podwyższony) stosunek metabolitów kortyzolu do kortyzonu: THF + aTHF/THE
= 2,26 (norma: 0,7–1,3).
Postawiono wstępne rozpoznanie: Adrenarche
praecox oraz podejrzenie zespołu pozornego nadmiaru mineralokortykoidów (AME). Ze względu na
uzyskany wynik u dziecka i nadciśnienie tętnicze u
matki wykonano ocenę profilu steroidów w moczu
matki. Nie stwierdzono w nim cech AME, a jedynie
podwyższone stężenie metabolitów Δ4-androgenów
i Δ5-androgenów. Przeprowadzono dokładny wywiad z rodzicami dziecka i uzyskano informację, że
od dość długiego czasu dziewczynka wypija dziennie około 1 litra soku grejpfrutowego lub pomarańczowo-grejpfrutowego. Zalecono odstawienie soku
grejpfrutowego i zastosowanie diety ubogosodowej. Po około 2–3 tygodniach uzyskano redukcję
ciśnienia tętniczego do wartości 108–110/60–70
mm Hg, co stanowiło górną granicę normy dla wieku. Po około 3 miesiącach wykonano całodobowy
pomiar ciśnienia tętniczego (metodą Holtera); wykazano prawidłowy rytm dobowy ciśnienia tętniczego (RR) oraz prawidłową reakcję RR na wysiłek. Zalecono kontrolną dobową zbiórkę moczu na
profil steroidów. Profil wykazał lekki wzrost wydalania metabolitów Δ4-androgenów, a stosunek metabolitów kortyzolu do metabolitów kortyzonu był
prawidłowy (THF +aTHF/THE = 0,5).
Od około roku dziewczynka pozostaje na diecie
ubogosodowej, nie pije soku grejpfrutowego. Badaniem przedmiotowym stwierdzono równomierne
tempo wzrostu, obecnie 118,1 cm (50–75 pc), masę
ciała – 21 kg, RR – 110/60 mm Hg (90–95 pc), Pubarche IIo, Axilarche dx (+), sin.(-). Nie zaobserwowano progresji objawów adrenarche praecox.
Na podstawie obrazu klinicznego i uzyskanych wyników badań hormonalnych ostatecznie rozpoznano u dziewczynki izolowaną formę przedwczesnego dojrzewania adrenarche praecox oraz nadciśnienie tętnicze jako objaw pseudohiperaldosteronizmu wywołanego przez nadmierne spożycie soku
grejpfrutowego. Dziewczynka pozostaje nadal pod
opieką Poradni Endokrynologicznej.
Omówienie
Objawy zespołu pozornego nadmiaru mineralokortykoidów (AME) mogą być wywołane działaniem inhibitorów 11β-HSD2 zawartych w produktach spożywczych, niektórymi lekami, a także
czynnikami środowiskowymi. Do produktów spożywczych należą między innymi kwas glicyretynowy zawarty w lukrecji (Glycerrhiza glabra), która
jest powszechnie stosowana w przemyśle cukierniczym i farmaceutycznym, flawonoid – naringenina
zawarty w soku grejpfrutowym oraz polifenole zawarte w herbacie [2–7]. Wśród leków wymienia się
głównie karboneksolon podawany pacjentom podczas leczenia wrzodów żołądka. Istnieją doniesienia, że właściwości inhibitora 11β-HSD2 wykazuje również furosemid [4, 7–9]. Związki te hamując
aktywność 11β-HSD2 powodują wystąpienie objawów AME. Nasilenie tych objawów zależy od tego,
w jakim stopniu zahamowane jest działanie enzymu, od predyspozycji genetycznych, uwarunkowań
środowiskowych, a także od stylu życia [10]. Lee
i wsp. podają, że u wrażliwych i predysponowanych osób spożycie soku grejpfrutowego w ilości
250 mL na dzień przez 7 dni powoduje istotne zahamowanie 11β-HSD2 [5]. W opisanym przypadku
rozpoznanie było w zasadzie przypadkowe, ponieważ dziewczynka zgłosiła się do Poradni Endokry75
Endokrynologia_17.indd
75
2007-01-02, 09:56
Praca kazuistyczna
Endokrynol. Ped., 5/2006;4(17):73-76
nologicznej z powodu podejrzenia przedwczesnego dojrzewania. W chwili przyjęcia, podczas rutynowego badania i danych uzyskanych z wywiadu,
jedynie nieco podwyższone ciśnienie tętnicze było
objawem AME. Mogło ono jednak wynikać ze stresu związanego z badaniem i początkowo tak było
potraktowane. Dopiero wynik profilu steroidów w
zbiórce dobowej moczu spowodował ukierunkowanie wywiadu pod kątem rozpoznania AME. Wdrożone postępowanie – dieta niskosodowa i wyeliminowanie soku grejpfrutowego – spowodowało normalizację zarówno ciśnienia tętniczego jak i
wskaźnika allo-THF+THF/THE. Na tej podstawie
wysunięto wniosek, że nadciśnienie spowodowane
było nadmiernym spożyciem soku grejpfrutowego.
Wystąpienie cech adrenarche praecox nie pozostaje w związku przyczynowo-skutkowym z objawami zespołu AME. W klasycznym zespole, na skutek
wydłużenia czasu półtrwania kortyzolu, dochodzi
do zahamowania wydzielania ACTH [1]. Zatem zarówno warstwa pasmowata kory nadnerczy wydzielająca glikokortykoidy, jak i warstwa siatkowata
wydzielająca androgeny nie są nadmiernie stymulowane przez przysadkę i nie dochodzi do zwiększonego wydzielania androgenów.
Najważniejszym i rozstrzygającym badaniem diagnostycznym w omawianym przypadku był profil
steroidów w dobowej zbiórce moczu.
PIŚMIENNICTWO/REFERENCES
[1]
Romer T.E., Litwin M., Małunowicz E.: Pozorny nadmiar mineralokortykoidów. Endokrynol. Pol. – Polish. J. Endocrinol., 2004:
55, 463–470.
[2] Monder C., Stewart P.M., Lakshmi M. et al.: Licorice inhibits corticosteroid 11 beta-dehydrogenase of rat kidney and liver: in
vivo and in vitro studies. Endocrinology, 1989:125, 1046–1053.
[3] Lewandowski KC., Burr W.A.: Apparent mineralocorticoid excess caused by Barnips cough tablets. 21st Joint Meeting of the
British Endocrine Societes, Harrogate, UK, (8–11 April 2002), Endocrine Abstracts 3, 2002:P54.
[4] Zhang Y.D., Lorenzo B., Reidenberg M.M.: Inhibition of 11 beta-hydroksysteroid dehydrogenase obtained from guinea pig
kidney by furosemid, naringenin and some other compounds. J. Steroid. Biochem. Mol. Biol., 1994:49, 81–85.
[5] Lee Y.S., Lorenzo B.J., Koufis T. et al.: Grapefruit juice and its flavonoids inhibit 11β hydroksysteroid dehydrogenase. Clin.
Pharmacol. Ther., 1996:59, 62–71.
[6] Palermo M., Armanini D., Delitala G.: Grapefruit juice inhibits 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase in vivo, in man. Clin.
Endocrinol., 2003:59, 143–144.
[7] Guo J., Reidenberg M.M.: Inhibition of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase by bioflavonoids and their interaction with
furosemide and gossypol. J. Lab. Clin. Med., 1998:132, 32–38.
[8] Escher G., Meyer K.V., Vishwanath B.S. et al.: Furosemide inhibits 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase in vitro and in vivo.
Endocrinology, 1995:136, 1759–1765.
[9] Morris D.J., Souness G.W.: The 11 beta-OHSD inhibitor, carbonexolone, enhances Na retention by aldosterone and 11deoxycorticosterone. Am. J. Physiol., 1990:258, F756–F759.
[10] Odermatt A.: Corticosteroid-dependent hypertension: environmental influences. Swiss Med. WKLY, 2004:134, 4–13.
76
Endokrynologia_17.indd
76
2007-01-02, 09:56