Starzenie, choroba Alzheimera i butyrylocholinoesteraza

PSYCHOGERIATRIA POLSKA 2008;5(1):1-13
artykuł redakcyjny editorial article
Starzenie, choroba Alzheimera
i butyrylocholinoesteraza
Ageing, Alzheimer Disease and butyrylocholinoesterase
Jerzy Vetulani
Instytut Farmakologii PAN w Krakowie
Życie – największe osiągnięcie w rozwoju Wszechświata od czasu wielkiego wybuchu – jest zjawiskiem
ulotnym. W porównaniu z czasem trwania form materii nieożywionej twór żywy znika prawie natychmiast po powstaniu. Niektórzy sądzą, że dzieje się tak dlatego, że sposób powstawania istoty żyjącej
wygląda na sztuczne ominięcie praw natury, a istota żywa, zamiast powiększać swoją entropię tak jak
każdy inny przyzwoity obiekt we Wszechświecie, oddaje ją do otoczenia, zwiększając przez to swój
stopień organizacji. Oczywiście taki proces nie może trwać zbyt długo – maszyneria zapewniająca usuwanie entropii sama podlega prawom wszechświata, powiększa swoja entropię, traci swoją organizację
i staje się niewydolna.
Tak wyglądałby problem życia z punktu widzenia reguł Wszechświata. Na poziomie biologii rzecz wygląda
inaczej. Jak zauważył wybitny ewolucjonista amerykański, Georgie C. Williams [1], jest paradoksem, że
po dokonaniu takiego wyczynu, jakim jest morfogeneza, dojrzały tkankowiec jest niezdolny do znacznie
bardziej trywialnego zadania, jakim jest podtrzymanie tego, co zostało już wytworzone. A jednak tak
się dzieje, ale biolodzy szukają rozwiązania tego paradoksu na własnym gruncie, wychodząc z założenia sformułowanego w tytule pracy słynnego amerykańskiego genetyka ewolucyjnego, urodzonego
w Niemirowie w województwie bracławskim, Teodozjusza Dobrzańskiego: „Nic w biologii nie ma sensu,
jeżeli nie patrzy się na nią pod kątem ewolucji” [2].
Rozważania ewolucyjne wskazują, że dla gatunku i dla propagacji genów śmierć osobników jest korzystna, a dla każdego gatunku ukształtowała się właściwa mu granica długowieczności. Nie wiemy
jednak na pewno, ile wynosi ona dla człowieka. Niektórzy biolodzy uważają, że teoretyczna granica
życia wynosi około 120 lat, przy czym czynniki wzrostu mogą ją jeszcze przedłużyć [3]. Demografowie
są ostrożniejsi: oceniają oni zazwyczaj, że przy zmniejszeniu śmiertelności z powodu chorób degeneracyjnych przeciętny czas życia ustali się na poziomie 85 lat [4], chociaż inni sugerują, że granica ta
może przekraczać lat 95 [5].
PGP 93
Adres do korespondencji:
Prof. dr hab. Jerzy Vetulani
Instytut Farmakologii PAN
Smętna 12, 31-343 Kraków
[email protected]
Copyright © 2008 Fundacja Ochrony Zdrowia Psychicznego
2
Jerzy Vetulani: Starzenie, choroba Alzheimera i butyrylocholinoesteraza
Te rozbieżności wskazują, że długość życia jest skracana przez zjawisko starości. Starość, postępujące
uszkodzenie funkcjonowania organizmu, kończące się ogólną niesprawnością i niezdolnością do życia,
nie jest zjawiskiem uniwersalnym: nie starzeją się fizycznie płazy, takie jak kumaki [6,7], gady, jak
żółwie [8], czy wielkie ptaki, jak kondory [9]. Natomiast starzenie, z niewiadomych powodów, zaczęło
wykształcać się u prymitywnych ssaków [9]. W dalszym biegu ewolucji trend ten nieco się odwrócił
i duże ssaki, takie jak słonie, żyją długo. Również długo żyją ludzie. Jednak po osiągnięciu szczytu naszych możliwości reprodukcyjnych natura zaczyna programować nas dla śmierci. Przejawia się to jasno
w znacznym spadku funkcji odpornościowych [11, 12] i zwiększonej produkcji glikokortykoidów i cytokin, wpływających negatywnie na metabolizm, gęstość kości, siłę mięśni, wytrzymałość na wysiłek,
funkcje poznawcze i nastrój [11-17]. Starość w przyrodzie nie uwidacznia się, ponieważ osłabienie
funkcji życiowych powoduje, że łatwiej stajemy się ofiarą drapieżników, pasożytów lub nieszczęśliwych
wypadków, ale starzenie występuje, gdyż jego postęp wyznacza spadek sprawności zwiększający szanse
na skrócenie życia do optymalnej – z punktu widzenia ewolucji – długości [18].
Człowiek z dużym powodzeniem potrafi się chronić przed śmiercią powodowaną przez bakterie i wirusy,
drapieżniki, klęski żywiołowe, nieszczęśliwe wypadki, a w wyniku rozwoju medycyny żyje często do
późnej starości. Ten rozwój medycyny i higieny spowodował wzrost średniej długości życia. W ciągu
ostatnich dwóch wieków średni czas życia ludzkiego wydłużył się trzykrotnie, a średnia długość życia
w krajach kultury Zachodu, takich jak USA, wzrosła z około 50 do 73 (mężczyźni) i 78 (kobiety) lat
w ciągu ostatniego stulecia [19].
Nowoczesna medycyna znacznie poprawiła nam większość okresu życia, ale skomplikowała jego zakończenie [20]. Znaczne zwiększenie długowieczności niesie za sobą poważne skutki negatywne: starość,
która nie musi koniecznie być złą, oraz zgrzybiałość i otępienie, które są okropne.
Starość uderza przede wszystkim w nasz układ motoryczny (artretyzm, osteoporoza), sprawność naszych zmysłów (ślepota, głuchota) oraz w nasz mózg.
Starzenie się mózgu
Wiele narządów obwodowych starzeje się i funkcjonuje coraz mniej sprawnie, ale szczególnie istotne
są konsekwencje starzenia się mózgu, narządu kierującego całym organizmem. Związane z wiekiem
zmiany mózgu widać w szeregu aspektach. Ogólny obraz starego mózgu charakteryzuje się zwężonymi
zakrętami i poszerzonymi rowkami, zmniejszeniem masy, poszerzeniem komór i zanikami istoty białej.
Zmniejsza się waga i objętość mózgu [21]. Zmiany morfologii neuronów polegają na spadku rozgałęzień dendrytów i zmniejszeniu liczby kolców synaptycznych, co prowadzi do zmniejszenia komunikacji
miedzy neuronami. Zmiany biochemiczne są rozliczne: spada poziom istotnych dla funkcji neuronów
białek, takich jak CREB, DARP-32,STAT3, HSC70, NeuroD, spada poziom neurohormonów, takich jak
GH/IGF1, estradiol, testosteron, GR, neurosterydy, CRH, GnRH, leptyna, NPY, BDNF, oraz neuroprzekaźników takich jak GABA, dopamina, serotonina, noradrenalina i acetylocholina, ale niektóre aktywne
substancje w mózgu zaczynają występować w większej ilości. Tu trzeba wymienić takie, jak 11-beta-HDS1, IL8, INOS, GFAP, kortyzol oraz glutaminian. Wzrosty poziomu tych substancji, prozapalnych
i ekscytotoksycznych, są ważnymi czynnikami w neurodegeneracji [22]. Ogólnie z wiekiem zmniejsza
się – jak to stwierdzono u małp – aktywność większości głównych systemów neuroprzekaźnikowych,
z wyjątkiem transmisji glutaminianergicznej, która ulega nasileniu [23]. Zmiany te są związane ze zmianami ekspresji genów, następującymi w miarę starzenia się, przy czym trzeba zauważyć, że wzorzec
tych zmian jest charakterystyczny dla danego gatunku (różny na przykład u człowieka i szympansa) i
różny w różnych obszarach mózgu [24].
Otępienia – choroba Alzheimera
Choroba Alzheimera (AD) jest częstą chorobą degeneracyjną mózgu. Około połowa ludzi, dożywając
wieku 90 lat jest nią dotknięta. Nie występowała, lub też nie umiano jej rozpoznać bardzo długo.
Z początkiem ubiegłego roku minęło dopiero sto lat od opublikowania pierwszego opisu „szczególnej
choroby kory mózgowej” [25] nazwanej przez Kraepelina chorobą Alzheimera, ale jej występowanie
3
Jerzy Vetulani: Starzenie, choroba Alzheimera i butyrylocholinoesteraza
narastało lawinowo i obecnie dotyka już ona 15 milionów osób [26]. Jeżeli obecny kierunek zmian się
utrzyma, WHO szacuje, że liczba ta podwoi się do roku 2020 [27]. Niewątpliwie jedną z przyczyn jej
występowanie jest wspomniane znaczne wydłużenie czasu życia ludzkiego.
Będąca jedną z największych przyczyn złego starzenia się, choroba Alzheimera jest związana z wymieraniem neuronów cholinergicznych w podstawnym przodomózgowiu. Naturalne tempo wymierania
neuronów nie jest wielkie i nie pociąga za sobą uszkodzeń funkcji poznawczych, natomiast w chorobie
Alzheimera tempo wymierania neuronów po 35. roku życia gwałtownie wzrasta i chociaż olbrzymie
możliwości adaptacyjne naszego mózgu pozwalają na długie normalne jego funkcjonowanie, w końcu,
po utracie około 80% neuronów cholinergicznych przodomózgowia, przekraczamy granicę wydolności
poznawczej [28]. Zachodzi to zwykłe między 60. a 80. rokiem życia, a pierwsze poważne objawy otępienia pojawiają się dopiero wtedy, gdy z systemu cholinergicznego pozostały ruiny. Nic dziwnego, że
margines interwencji terapeutycznej jest wówczas bardzo wąski, a postępowanie nastawione jest głównie
na spowolnienie procesów neurodegeneracyjnych. Pozytywnym aspektem tak opóźnionych skutków było
to, że przez długie lata wiele osób cierpiących na chorobę Alzheimera nie dożywało czasu pojawienia
się pierwszych jej objawów, ale z postępem medycyny sytuacja dramatycznie się zmieniła.
Chorobie Alzheimera poświęcono wiele prac – w bazie Medline w końcu lipca 2007 znajdowało się
44 244 pozycji z hasłem „Alzheimer”, wśród nich prawie 9000 (8952) było pracami przeglądowymi. Polskich
czytelników zachęcam do zapoznania się z zawierającymi najważniejsze odnośniki źródłowe opracowaniami
których byłem współautorem [29, 30], oraz monografią opracowaną przez grupę IGERO [31].
Uważa się, że bezpośrednią przyczyną zaburzeń poznawczych będących osiowym objawem choroby
Alzheimera jest niewydolność przekazywania sygnałów w układzie cholinergicznym przodomózgowia
[32], następująca w wyniku wymierania neuronów cholinergicznych w jądrze podstawnym Meynerta
[29], chociaż spadki liczby neuronów noradrenergicznych w miejscu sinawym są tego samego rzędu,
a spadek neuronów serotoninergicznych w jądrach szwu – niewiele mniejszy [30]. Za wymieranie neuronów odpowiedzialne są złogi nieprawidłowych białek stanowiące charakterystyczne markery histopatologiczne choroby Alzheimera. Są to wypełniające neurony splątki neurofibrylarne (tangles), utworzone
przez hiperfosforylowane białko tau, oraz tworzone przez złogi beta-amyloidu blaszki starcze (senile
plaques), zlokalizowane na zewnątrz neuronów. Neurotoksyczne działanie splątków jest związane z tym,
że blokują one transport wewnątrzaksonalny, i powodują sekwestrację białek tau, zmniejszając ilość
funkcjonalnych białek tau w neuronie, aż do punktu w którym dochodzi do depolimeryzacji mikrotubuli,
prowadzącej do zaburzenia transportu i śmierci neuronów, natomiast blaszki przyciągają reaktywne
komórki mikrogleju. W zależności od stanu aktywacji komórki mikrogleju mogą mieć działanie neuroprotekcyjne lub neurotoksyczne, ale zazwyczaj przeważa to ostatnie [33], prowadzące do powstania stanów
zapalnych. W obu typach depozytów białkowych znajduje się sporo enzymu butyrylocholinesterazy
(BuChE), rozkładającego wszelkie związki zawierające wiązania estrowe, w tym ważną dla procesów
poznawczych acetylocholinę [34]. Coraz większą uwagę przykłada się obecnie do roli tego enzymu
w etiopatologii choroby Alzheimera [35].
Aktualne neuroprzekaźnikowe hipotezy powstania zaburzeń poznawczych w przebiegu choroby Alzheimera zakładają, że główną rolę odgrywają w niej zaburzenia transmisji cholinergicznej i glutaminianergicznej. Hipoteza cholinergiczna zakłada, że zasadniczą przyczyną zaburzeń poznawczych jest niedostatek
transmisji cholinergicznej w przodomózgowiu i zwojach podstawy, a hipoteza glutaminianergiczna
przyjmuje, że odpowiada za nie nadmierna aktywacja układu glutaminianergicznego, prowadząca
do powstania szumu informacyjnego i ekscytotoksyczności, czyli śmierci z nadmiernego pobudzenia
w konsekwencji nadmiernego napływu jonów wapniowych do neuronu [29].
Chociaż najwcześniejsze zmiany w chorobie Alzheimera obserwuje się w neuronach glutaminianergicznych
kory śródwęchowej, uważa się powszechnie, że pierwszą ofiarą choroby Alzheimera pada układ cholinergiczny podstawnego przodomózgowia. Układ ten zarządza uwagą, tworzeniem śladów pamięciowych
i ich przywoływaniem, a osłabienie transmisji cholinergicznej w wyniku wymierania neuronów powoduje
głębokie upośledzenia kognitywne, prowadzące do otępienia. Stąd też jako zasadnicze leki przeciw otępieniu stosowane są inhibitory cholinesteraz – leki wzmagające transmisję cholinergiczną [30].
4
Jerzy Vetulani: Starzenie, choroba Alzheimera i butyrylocholinoesteraza
Hipoteza ekscytotoksyczności zakłada natomiast, że przyczyną zaburzeń poznawczych jest narastająca
w mózgu z wiekiem zawartość glutaminianu, co powoduje zwiększenie aktywacji receptorów NMDA
i – w konsekwencji – zwiększony napływ jonów Ca2+ do neuronu pod wpływem różnego rodzaju
bodźców [36]. Glutaminian w chorobie Alzheimera ma dwa oblicza: jego nadmiar prowadzi do ekscytotoksyczności, a deficyt - do pogorszenia tworzenia śladów pamięciowych [37]. Niestety, dochodzi do
współdziałania pomiędzy złogami beta-amyloidu i szkodliwym działaniem glutaminianu – beta-amyloid
aktywuje wpuszczające do neuronu wapń receptory glutaminianowe typu NMDA, co powoduje naruszenie homeostazy wapniowej [38]. Deficyty receptorów NMDA w mózgu dotkniętym chorobą Alzheimera
są odpowiedzialne z jednej strony za utrudnienie przetwarzania danych w wyniku powstania szumu
informacyjnego [39], a z drugiej – za zmniejszenie plastyczności reakcji kory mózgowej [40].
Szum informacyjny nie jest jedynym niekorzystnym efektem nadmiaru glutaminianu, znacznie groźniejszą cechą wapnia jest jego zdolność do aktywowania enzymów proteolitycznych wewnątrz komórki.
Młode neurony mają sprawne mechanizmy usuwania wapnia, który napływa zresztą – w wyniku niższych stężeń glutaminianu w młodym mózgu - w mniejszych ilościach, natomiast stare neurony nie są
zdolne do utrzymania homeostazy wapniowej po długotrwałej stymulacji. Nadmierne stężenie jonów
Ca2+ w neuronie aktywuje szereg procesów prowadzących do apoptotycznej lub nekrotycznej śmierci
komórki [41].
Funkcje wykonawcze (executive functions)
Z funkcjonalnego punktu widzenia ofiarą choroby Alzheimera padają w pierwszym rzędzie funkcje
poznawcze. Zwykle największą uwagę przywiązuje się do zaburzeń pamięci, ale jest to tylko jedna
z domen poznawczych, które przez chorobę Alzheimera mogą być uszkodzone. Należą do nich również
rozumowanie i mowa, percepcja i zdolności konstrukcyjne, praksja, umiejętność obliczania, uwaga
i przetwarzanie informacji oraz bardzo istotne dla prowadzenia normalnego życia funkcje wykonawcze.
Te ostatnie obejmują zdolność do planowania, zapoczątkowanie, sekwencjonowanie i monitorowanie
złożonych zachowań, rozwiązywania problemów i do samokontroli. Są związane z wyższymi funkcjami
poznawczymi, takimi jak wgląd, wola, abstrakcja i osąd [42, 43]. Osłabienie kontroli funkcji wykonawczych powoduje trudności w prowadzeniu normalnego życia i może przyczynić się do utraty autonomii
funkcjonalnej chorego. Tym niemniej, badając pacjenta, tradycyjnie ocenia się w pierwszym rzędzie
inne domeny poznawcze, takie jak pamięć, język i praksja [44].
Funkcje wykonawcze są kontrolowane przez korę przedczołową i dopiero kiedy zmiany patologiczne, rozpoczynające się w korze skroniowej i potylicznej, rozszerzą się na ten obszar, pojawiają się uszkodzenie
funkcji wykonawczych i deficyty funkcjonalne pozwalające na postawienie diagnozy klinicznej [34].
Kora przedczołowa, największa zdobycz ewolucyjna naszego gatunku, stanowiąca 30% kory nowej,
jest siedliskiem umysłu i zdolności poznawczej człowieka [45]. Jej uszkodzenie lub zmniejszenie do
niej dopływu informacji z podstawnych neuronów cholinergicznych przodomózgowia lub związanych z
nimi obwodów i wynikająca stąd dysfunkcja wykonawcza może być istotną cechą zespołu otępiennego,
a głębokość uszkodzenia jest skorelowana z nasileniem ubytków poznawczych [44, 46]. Kora przedczołowa jest związana z określonymi obwodami pętli, w skład której wchodzą poza nią zwoje podstawne
i wzgórze. Uszkodzenie w jakimkolwiek miejscu tego obwodu powoduje zmiany „zachowania czołowego”, funkcji wykonawczych i osobowości [47, 48]. Stąd też za patologię choroby Alzheimera mogą
odpowiadać również uszkodzenia obwodów podkorowych. Aktualną wiedzę o tych połączeniach można
znaleźć w artykule Bullocka i Lane’a [34], a wspominam o tym dlatego, że w wielu neuronach łączących
wzgórze z określonymi obszarami kory przedczołowej znajduje się enzym, butyrylocholinestereraza
(BuChE), odgrywający ważną rolę w patologii choroby Alzheimera [35]. BuChE jest szczególnie związana ze strukturami podkorowymi i dysfunkcją wykonawczą, ale dysponujemy obecnie jej inhibitorem,
riwastygminą, która wydaje się szczególnie aktywna w obszarach podkorowych.
5
Jerzy Vetulani: Starzenie, choroba Alzheimera i butyrylocholinoesteraza
Aktualna farmakoterapia choroby Alzheimera
Złożony charakter choroby Alzheimera pozwala na znalezienie wielu punktów możliwej interwencji
terapeutycznej, ale niestety większość nadziei nie przełożyła się jeszcze na praktykę kliniczną [29].
Najnowsze skuteczne farmakologiczne metody walki z postępowaniem choroby Alzheimera, którą cechuje
nieustanne pogarszanie się stanu pacjenta, jest połączenie leków nasilających transmisję cholinergiczną
i hamujących aktywność pobudzanych przez glutaminian receptorów NMDA, przez które do komórki
napływają jony wapnia. Obecnie jako najskuteczniejsze uważa się łączne stosowanie podwójnego inhibitora acetylocholinesterazy i butyrylocholinesterazy, riwastygminy (Exelon), oraz łagodnego częściowego
antagonisty receptora NMDA, memantyny (Axura, Ibixa). Poprawa przy stosowaniu tej terapii jest dość
znaczna, chociaż nie odwraca ona procesu neurodegeneracji [49].
Na rynku nie mamy na razie wyboru, jeżeli chodzi o leki łagodnie blokujące receptor NMDA, gdyż istnieje
tylko jeden taki lek – częściowy agonista receptora NMDA – memantyna [50]. Natomiast aktualnie
na rynku istnieją trzy leki podnoszące transmisję cholinergiczną, inhibitory cholinesterazy: donepezil,
galantamina i riwastygmina. Wszystkie one blokują acetylocholinesterazę (AChE), enzym swoiście rozkładający acetylocholinę, i w ten sposób powodują zwolnienie jej katabolizmu, co w części kompresować
może deficyt wynikający z drastycznego zmniejszenia się liczby produkującej ją neuronów.
Niestety, na acetylocholinę czyha nie tylko acetylocholinesteraza (AChE), ale i drugi enzym, butyrylocholinesteraza (BuChE) [35]. Jest to enzym bardzo ciekawy, gdyż jego celem nie jest regulacja neurotransmisji cholinergicznej (co czyni AChE), ale niszczenie trucizn, zwłaszcza alkaloidów roślinnych, gdyż
BuChE, w odróżnieniu od AChE, dla której acetylocholina jest jedynym substratem, rozkłada wszystkie
wiązania estrowe bez wyboru. Korzyści z wysokiej aktywności BuChE – większa odporność na zatrucia
- we wczesnych fazach naszej ewolucji były niewątpliwe, zwłaszcza że przodkowie nasi umierali grubo
wcześniej, niż mogli odczuć negatywne skutki deficytów transmisji cholinergicznej. Cywilizacja zmieniła to wszystko - BuChE stała się wrogiem długowieczności, a jej inhibicja łączona z hamowaniem
aktywności AChE wydaje się racjonalniejszą drogą walki o zahamowanie progresji choroby Alzheimera
niż blokowanie tylko AChE.
Podwójna inhibicja cholinesteraz
Zainteresowanie BuChE bardzo wzrasta. Kiedy przygotowywałem o niej artykuł w maju 2003 roku [35],
w bazie Medline znajdowały się 1522 prace z hasłem „butyrylcholinesterase”, opublikowane w ciągu 45
lat, a w ciągu następnych czterech lat przybyło ich 584 (prawie 150 na rok). Takie zainteresowanie jest
spowodowane tym, że BuChE jest niezwykle ciekawa tak ze względów ściśle naukowych, jak i z powodu olbrzymiego znaczenia praktycznego, wydaje się bowiem, że jej wybór jako celu terapeutycznego
w leczeniu choroby Alzheimera jest najbardziej racjonalny.
Chociaż „naturalnie” do regulacji transmisji cholinergicznej przeznaczona jest AChE, BuChE również
partycypuje w jej modulacji [51] i selektywna blokada BuChE podnosi poziom acetylocholiny w korze
starych szczurów oraz poprawia ich funkcje poznawcze mimo tego, że aktywność AChE pozostaje niezmieniona [52]. Tak więc BuChE może współpracować z AChE mimo tego, że jest odmiennie rozmieszczona: podczas gdy AChE jest związana z błoną neuronów cholinergicznych, BuChE znajduje się w tak
w neuronach, jak i komórkach glejowych i śródbłonku w wielu obszarach zaopatrywanych przez neurony cholinergiczne [51, 53-56]. Większość aktywności BuChE u człowieka jest związana z komórkami
glejowymi [51], najwięcej znajduje się jej w głębokich warstwach korowych i istocie białej podkorowej [56]. Ponieważ wypustki astrocytów oplatają ściśle wiele synaps, wydaje się, że glejowa BuChE
może znajdować się na zewnętrznej stronie błony komórkowej i partycypować w hydrolizie uwalnianej
z zakończeń acetylocholiny. Być może komórki glejowe w ten sposób aktywnie partycypują w regulacji
transmisji cholinergicznej [51].
Chociaż rola BuChE w regulacji transmisji cholinergicznej może nie być – w normalnych warunkach
– bardzo duża, enzym ten może grać dominującą rolę w regulacji pozakomórkowego poziomu acetylocholiny [52]. Jest to o tyle istotne, że acetylocholina ma silne działanie przeciwzapalne blokując
6
Jerzy Vetulani: Starzenie, choroba Alzheimera i butyrylocholinoesteraza
tworzenie cytokin [57]. Aktywność BuChE w mózgu może więc sprzyjać rozwojowi procesów zapalnych – neuroinflamacji, która jest zjawiskiem przyspieszającym starzenie mózgu i uważanym za jedną
w przyczyn powstawania choroby Alzheimera [29]. Stąd inhibitory BuChE mogą nie tylko nasilać transmisję cholinergiczną, ale również wywierać efekty przeciwzapalne. Oczywiście w mózgu dotkniętym
chorobą Alzheimera, w którym wymarło wiele neuronów cholinergicznych, zawierających AChE, BuChE
odgrywa znacznie istotniejszą rolę jako regulator transmisji cholinergicznej, gdyż z powodzeniem może
zastąpić w tym względzie AChE [51, 58].
Neurony zawierające BuChE są rzadsze niż neurony zawierające AChE, ale rozmieszczone są w strategicznych punktach, w strukturach odpowiedzialnych za pamięć, emocje i funkcje wykonawcze:
w jądrze migdałowatym, hipokampie i w określonych jądrach wzgórza, biorących udział we wspomnianej pętli korowo-podstawno-wzgórzowej, zaangażowanej w regulacje funkcji wykonawczych [59, 60].
Ważne funkcjonalnie jądra wzgórzowe wysyłające projekcje do określonych obszarów kory są zwykle
bogate w BuChE [60]. Takim jądrem jest np. jądro przyśrodkowogrzbietowe, wysyłające projekcje do
kory przedczołowej i kory obręczy, mające podstawowe znaczenie dla pamięci roboczej, planowania
i wykonania złożonych, uporządkowanych działań [61] – funkcji swoiście zaburzonych w chorobie Alzheimera. Obecność neuronów zawierających BuChE w tych strukturach sugeruje, że enzym ten może być
swoiście zaangażowany w szlakach związanych z uwagą, funkcjami wykonawczymi, pamięcią roboczą
i pewnymi typami zachowań [53-56, 59, 60, 62].
Poza obecnością w neuronach i komórkach glejowych BuChE jest obecna w blaszkach [63] i w splątkach
[64], gdzie może odgrywać rolę inicjującą w transformacji blaszek łagodnych w formy chorobowe, związane z degeneracją wypustek neuronalnych i otępieniem klinicznym [56, 65-67]. Również zwiększona
fosforylacja tau jest związana z BuChE, ponieważ jej aktywny, naturalny wariant występuje częściej
u pacjentów z bardziej zaawansowanym otępieniem [68].
Poza normalną, w pełni aktywną BuChE występują jeszcze jej mniej aktywne warianty, powstające
w wyniku punktowej mutacji, powodującej wymianę jednego aminokwasu. Istnieje ponad 30 wariantów
BuChE o aktywności niższej, a polimorfizmy BuChE spotykamy u 25% Europejczyków [69]. Najbardziej
rozpowszechnione są wariant „atypowy” (Asp70Gly), wariant K (Ala539Thr) i wariant J (Glu497Val/Ala539Thr), który stanowi dalszą mutację wariantu K [70-72].
Osobniki posiadające oba allele typu „dzikiego” (wt/wt) mają BuChE o pełnej aktywności, natomiast
warianty kodują BuChE o mniejszej aktywności [73, 74]. Szczególnie często występuje wariant K, którego obecność powoduje spadek aktywności BuChE o około 30% [73-75], a przy wariancie J aktywność
BuChE spada o 66% w porównaniu z formą naturalną [73, 74].
Im wyższa aktywność BuChE w mózgach fenotypu wt/wt, tym szybsze psucie się funkcji poznawczych
w przebiegu choroby z ciałami Lewiego (DLB) i choroby Alzheimera (AD) [76, 77]. Jednakże obecność
wariantów o niższej aktywności nie musi oznaczać zmniejszonego ryzyka choroby Alzheimera. Wpływ
obecności wariantu K na rozwój choroby Alzheimera jest niejednoznaczny. Z jednej strony, będąc mniej
aktywny, powoduje mniejsze niszczenie acetylocholiny, a więc wolniejszy postęp choroby Alzheimera.
Rzeczywiście, u chorych na DLB z polimorfizmami kodującymi niższą ekspresję BuChE, wariantem
BuChE-K lub „atypowym”, funkcje uwagi nie ulegają degradacji, [76, 78]. Sugeruje to, że hamowanie
BuChE może być korzystne klinicznie, a większych efektów można się spodziewać u nosicieli typu
normalnego, niż u pacjentów z BuChE wariantu K. Z drugiej jednak strony przypuszczano, że wariant
BuChE-K jest związany z występowaniem genów kodujących wariant epsilon 4 genu apolipoproteiny.
Wariant ten jest istotnym czynnikiem ryzyka wystąpienia choroby Alzheimera [79, 80], a część badań
sugeruje, że istnieje interakcja pomiędzy wariantem K BuChE i wariantem epsilon 4 apolipoproteiny E.
Poglądy, że w związku z tym ryzyko wystąpienia choroby Alzheimera z wariantem K BuChE jest wysokie
są podzielone, ale wydaje się, że obecność wariantów BuChE jest związana ze zwiększonym ryzykiem
rozwinięcia choroby Alzheimera [81].
W każdym razie, ponieważ wariant K jest mniej aktywny, jego zahamowanie przez riwastygminę nie
powoduje aż tak wielkiego spadku aktywności enzymu, jak w przypadku typu naturalnego i stąd chorzy
7
Jerzy Vetulani: Starzenie, choroba Alzheimera i butyrylocholinoesteraza
z tym wariantem są bardziej oporni na leczenie otępień podwójnym inhibitorem cholinesteraz [82]. Oznacza to, że chorzy z typem naturalnym BuChE kwalifikują się w pierwszej linii do terapii riwastygminą.
Podsumowując, neuroanatomiczna dystrybucja BuChE w strukturach podkorowych i obecność BuChE-pozytywnych neuronów we wzgórzu i układzie limbicznym koreluje z możliwym zaangażowaniem
BuChE w funkcjach uwagi i wykonawczych [53]. Wprawdzie hamowanie samej AChE może poprawić
deficyty uwagi i dysfunkcje wykonawcze [83], jednakże dodatkowe hamowanie BuChE może powodować wyraźniejszą poprawę w tych domenach poznawczych niż hamowanie tylko AChE, zwłaszcza gdy
przyczyną ubytków jest patologia czołowo-podkorowa [34].
To przypuszczenie popierają wyniki kliniczne w różnych typach otępień, wykazujące, że riwastygmina,
podwójny inhibitor BuChE i AChE, jest szczególnie korzystna w poprawianiu deficytów uwagi i funkcji
wykonawczych u pacjentów z chorobą Alzheimera [84, 85], z chorobą Parkinsona z demencją (PDD)
[82, 86, 87], DLB [88, 89], i podkorową demencją naczyniopochodną (VaD) [90, 91]. Badania neuroobrazowania wykazały, że u pacjentów z AD i VaD w ciągu 12 miesięcy riwastygmina stale powodowała
wzrosty przepływu krwi lub metabolizmu mózgowego w obszarach kory przedczołowej [92-95]. Riwastygmina wydaje się mieć szczególne działanie na korowe obszary przyśrodkowoczołowe i przednią
korę obręczy [93]. Obserwowany w badaniach neuroobrazowania zmiany w korze przedczołowej często
korelowały z poprawą wykonania testów na uwagę i funkcje wykonawcze.
W badaniach tych nie można było rozróżnić, czy bezpośrednie działanie na patologię czołowo-podkorową powoduje skutki korzystne tylko ze względu na poprawę neurotransmisji cholinergicznej.
W małym 12-miesięcznym badaniu u pacjentów z zespołem czołowoskroniowym (a więc zespołem niezwiązanym z deficytem cholinergicznym) leczenie riwastygminą poprawiło objawy neuropsychiatryczne
i stabilizowało funkcje wykonawcze, pozostając jednak bez wpływu na ogólny stan funkcji poznawczych
[96]. Donepezil był u tych pacjentów źle tolerowany i nieskuteczny [97]. Blokada BuChE i AChE dała
silniejszy efekt u pacjentów z chorobą Alzheimera z równoczesnymi czynnikami ryzyka naczyniowego
[98, 99] i u pacjentów z chorobą Alzheimera z objawami DLB [100], niż u pacjentów z czystą formą
choroby Alzheimera.
Riwastygmina a kombinowana taktyka
cholinergiczno-antyglutaminianergiczna
Jak wspomniano, otępienia wywołują dwie sytuacje patologiczne o odmiennym mechanizmie molekularnym: degeneracja układu cholinergicznego i nadmierna aktywność układu glutaminianergicznego.
W takim przypadku można myśleć o działaniu na oba systemy równocześnie. Rzeczywiście, okazało
się, że kombinacja riwastygminy – podwójnego inhibitora AChE i BuChE, oraz memantyny, częściowego
antagonisty receptora NMDA, daje bardzo korzystne wyniki.
U pacjentów, którzy przestali reagować na donepezil, przynajmniej w części przypadków dlatego, że
poziom AChE w przebiegu wyniszczenia neuronów cholinergicznych spadł już tak głęboko, że aktywność
cholinergiczna była regulowana głównie przez glejową BuChE, włączano riwastygminę. Taka zamiana
powodowała poprawę lub stabilizację u około połowy pacjentów. Tym, którzy nie wykazywali poprawy
podano dodatkowo memantynę, uzyskując widoczną poprawę u 78% pacjentów w tej grupie [49].
Zaproponowano więc następujący algorytm:
1. W przypadku pacjentów nieodpowiadających lub przestających reagować na donepezil lub
galantaminę po przerwie 1-7 dni rozpocząć podawanie riwastygminy, zaczynając od dawki
1.5 mg dwa razy dziennie (bid) i zwiększając ją co 4 tygodnie o 1.5 mg bid do maksimum
6 mg bid.
2. Przy braku poprawy lub stabilizacji dodać memantynę 5 mg dziennie, co tydzień zwiększając
dawkę o 5 mg do ostatecznej dawki 20 mg.
Niestety, w naszych warunkach niewielu chorych stać na takie leczenie.
8
Jerzy Vetulani: Starzenie, choroba Alzheimera i butyrylocholinoesteraza
Podsumowanie
Podsumowując aktualny stan wiedzy, wydaje się, że w obecnej chwili najskuteczniejsze, chociaż wciąż
niezadowalające leki, którymi dysponujemy w terapii choroby Alzheimera, to memantyna i riwastygmina,
które powinny być podawane łącznie, gdy chory przestaje już odpowiadać na inhibitory cholinesteraz.
Już samo przełączenie pacjentów, u których donepezil daje wyniki niezadowalające, na riwastygminę,
skutkuje ewidentną poprawą funkcji poznawczych u 2/3 pacjentów i hamuje objawy psychotyczne,
o 30% zmniejsza się liczba pacjentów zażywających leki antypsychotyczne, a u wszystkich można było
odstawić benzodiazepiny [101].
Szczególnie korzystny wpływ riwastygminy łączy się z:
(a) hamowaniem przez nią BuChE, a w związku z tym działanie również w późnych stadiach
choroby, kiedy AChE, z powodu wymierania neuronów cholinergicznych, z którymi jest związana, gra już niewielką rolę,
(b) jej działaniem hamującym na rozwój toksycznych depozytów białkowych – blaszek starczych
i splątków, [102, 103], oraz
(c) działaniem na struktury podkorowe, modyfikujące funkcje wykonawcze [34, 35, 102].
Dodatkowymi zaletami riwastygminy są:
(d) brak wywoływania tolerancji: w dwuletnim studium porównawczym riwastygmina wykazała
pewną przewagę nad donepezilem [104]. Wprawdzie przy obecnym dawkowaniu riwastygmina powoduje więcej objawów ubocznych [105], ale ostatnie próby kliniczne podawania
przezskórnego leku sugerują, że w ten sposób da się złagodzić lub eliminować większość
efektów ubocznych [106],
(e) szybki pozawątrobowy metabolizm, przez atakowane przez nią esterazy, w wyniku którego
powstaje dekarbamylowany metabolit NAP 226-90 [107], sam będący allosterycznym inhibitorem cholinesteraz [108]. Dzięki temu nie wchodzi w interakcje z lekami metabolizowanymi
przez cytochromy wątrobowe. Metabolit riwastygmina jest również aktywnym inhibitorem
cholinesterazy, a jej działanie jest nasilone i przedłużone ponieważ jej metabolit
(f) brak (w odróżnieniu od donepezilu) wytwarzania się silnej tolerancji na jej działanie
w wyniku aktywacji AChE [109]. Szczegółowe badania aktywności AChE w płynie mózgowo-rdzeniowym chorych leczonych riwatygminą wykazały, że działa ona różnie na dwa warianty
AChE - wariant R i wariant S – nie zmieniając aktywności wariantu S, nieznacznie, o 10%,
podnosi aktywność wariantu R, co jest korzystne, gdyż podniesienie stosunku AChER/AChES
silnie koreluje z utrzymaniem przez 12 miesięcy funkcji poznawczych na dobrym poziomie
[110],
(g) selektywność działania na pewne regiony mózgu, zwłaszcza związane z uwagą i zachowaniem,
co wiąże się prawdopodobnie z jej preferencją do blokowania izoformy G1 AChE (a zapewne
także BuChE) – izoformy charakterystycznej dla neuronów ulegających neurodegeneracji
[111],
(h) Dodatkowe zwiększanie transmisji cholinergicznej w wyniku zwiększenia liczby receptorów
nikotynowych w korze mózgowej, których liczba spada w chorobie Alzheimera. Zmiany te
sugerują, że podawanie riwastygminy może powodować przemodelowanie sieci neuronalnych
związanych z transmisją cholinergiczną [112].
Wybiórcze działanie riwastygminy na izoformy AChE i BuChE, blokowanie tworzenia złogów beta-amyloidu oraz aktywacja receptora nikotynowego sugerują, że riwastygmina nie jest wyłącznie lekiem
objawowym, ale może modyfikować przebieg choroby Alzheimera [113].
9
Jerzy Vetulani: Starzenie, choroba Alzheimera i butyrylocholinoesteraza
Piśmiennictwo
[1] Williams GC. Pleiotropy, natural selection, and the evolution of senescence. Evolution 1957, 11,
398-411.
[2] Dobzhansky Th. Nothing in Biology Makes Sense Except in the Light of Evolution The American
Biology Teacher 1973. 35: (March): 125-129.
[3] Ruiz-Torres A, Beier W. On maximum human life span: interdisciplinary approach about its
limits. Adv Gerontol 2005;16:14-20.
[4] Olshansky SJ, Carnes BA, Cassel C. In search of Methuselah: estimating the upper limits to
human longevity. Science 1990;250:634-640.
[5] Manton K, Stallard E, Tolley H. Limits to Human Life Expectancy: Evidence, Prospects, and
Implications, Population Developt Rev 1991:603-637.
[6] Plytycz B, Bigaj J. Studies on the growth and longevity oft he yellow-bellied toad, Bombina
variegata, in natural environments. Amphibia-Reptilia 1993;14:35-44.
[7] Plytycz B, Jozkowicz A, Chadzinska M, Bigaj J. Longevity of yellow-bellied toads (Bombina
variegata) and the efficiency of their immune system. Naturschutzreport 1995;11:77-84.
[8] Congdon JD, Nagle RD, Kinney OM, van Loben Sels RC, Quinter T, Tinkle DW. Hypotheses of aging in a long-lived vertebrate, Blanding’s turtle (Emydoidea blandingii). Exp. Gerontol
2001;36:813-827.
[9] Finch CE. Longevity, senescence, and the genome. Chicago and London: The University of Chicago
Press, 1990.
[10] de Magalhaes JP, Toussaint O. The evolution of mammalian aging. Exp Gerontol 2002;37:769-775.
[11] Ershler WB, Keller ET. Age-associated increased interleukin-6 gene expression, late-life diseases,
and frailty. Annu Rev Med 2000;51:245-270.
[12] van Eekelen JA, Rots NY, Sutanto W, de Kloet ER. The effect of aging on stress responsiveness
and central corticosteroid receptors in the brown Norway rat. Neurobiol Aging 1992;13:159-170
[13] Martignoni E, Costa A, Sinforiani E, Liuzzi A, Chiodini P, Mauri M, Bono G, Nappi G. The
brain as a target for adrenocortical steroids: cognitive implications. Psychoneuroendocrinology
1992;17:343-354.
[14] Liu J, Mori A. Stress, aging, and brain oxidative damage. Neurochem Res 1999;24:1479-1497
[15] Sapolsky R, Armanini M, Packan D, Tombaugh G. Stress and glucocorticoids in aging. Endocrinol Metab Clin North Am 1987;16:965- 980.
[16] Morales A, Heaton JP, Carson III CC. Andropause: a misnomer for a true clinical entity. J Urol
2000;163:705-712.
[17] Murialdo G, Barreca A, Nobili F, Rollero A, Timossi G, Gianelli MV, Copello F, Rodriguez
G, Polleri A. Relationships between cortisol, dehydroepiandrosterone sulphate and insulin-like
growth factor-I system in dementia. J Endocrinol Invest 2001;24:139-146.
[18] Olson CB. A Review Of Why And How We Age: A Defense Of Multifactorial Aging, Mech Ageing
Dev 1987;41:1-28.
[19] Price DL. Aging of the brain and dementia of the Alzheimer’s type. W: Kandel ER, Schwartz JH,
Jessel TM (red.) Principles of Neural Science, 4th Edition. New York: McGraw-Hill; 2000. s. 1149-1161.
[20] Cassel CK, Rudberg MA, Olshansky SJ. The price of success: health care in an aging society.
Health Aff (Millwood) 1992;11:87-99.
[21] Drachman DA. Aging of the brain, entropy, and Alzheimer disease. Neurology 2006;67:1340-1352.
[22] Smith RG, Betancourt L, Sun Y. Molecular Endocrinology and Physiology of the Aging Central
Nervous System. Endocrine Rev 2005:26:203-250.
[23] Wenk GL, Pierce DJ, Struble RG, Price DL, Cork LC. Age-related changes in multiple neurotransmitter systems in the monkey brain. Neurobiol Aging 1989, 10:11-19.
[24] Fraser HB, Khaitovich P, Plotkin JB, Pääbo S, Eisen MB. Aging and gene expression in the
primate brain PLoS Biol 2005;3(9): e274.
[25] Alzheimer A. Über eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde. Allgem Z Psychiatrie Psychisch-gerichtliche Med 1907;64:146-148.
10
Jerzy Vetulani: Starzenie, choroba Alzheimera i butyrylocholinoesteraza
[26] Hebert LE, Scherr PA, Beckett LA, Albert MS, Pilgrim DM, Chown MJ, Funkenstein HH,
Evans DA. Age-specific incidence of Alzheimer’s disease in a community population. J. Am. Med.
Assoc 1995, 273, 1354-1359.
[27] Dufouil C, Alpérovitch A. Epidemiologie de la maladie d’Alzheimer. Rev Prat 2005;55:1869-1878.
[28] Brumback RA, Leech RW. Alzheimer’s disease: Pathophysiology and the hope for therapy. J
Oklahoma State Med Assoc 1994;87:103-111.
[29] Vetulani J, Leszek J. Neurochemia zaburzeń procesów poznawczych. Perspektywy terapeutyczne.
[w:] Leszek J (red.) Patofizjologia chorób otępiennych - wybrane zagadnienia. Wrocław: Continuo;
2003. s. 167-191.
[30] Vetulani J. Perspektywy leczenia choroby Alzheimera, Psychogeriatria Polska 2004, 1, 253-277
[31] Barcikowska M, Bień M, Bidzan L, Bilikiewicz A, Gabryelewicz T, Grabiec U, Grodzicki T,
Kłoszewska K, Klich-Rączka A, Kądzielawa D, Kotapka-Minc S, Leszek J, Motyl R, Ochudło
S, Opala G, Paradowski B, Parnowski T, Pfeffer A, Sławek J, Sobów T, Szczudlik A, Vetulani
J, Żachowska -Wachelko B. Rozpoznawanie i leczenie otępień. Rekomendacje Interdyscyplinarnej
Grupy Ekspertów Rozpoznawania i Leczenia Otępień (IGERO 2006). Lublin: Czelej; 2006.
[32] Lyness SA, Zarow C, Chui HC. Neuron loss in key cholinergic and aminergic nuclei in Alzheimer
disease: a meta-analysis. Neurobiol Aging 2003;24:1-23.
[33] Suzuki T, Hide I, Matsubara A, Hama C, Harada K, Miyano K, Andrä M, Matsubayashi H,
Sakai N, Kohsaka S, Inoue K, Nakata Y. Microglial alpha7 nicotinic acetylcholine receptors
drive a phospholipase C/IP3 pathway and modulate the cell activation toward a neuroprotective
role. J Neurosci Res 2006;83:1461-1470.
[34] Bullock R, Lane R. Executive dyscontrol in dementia, with emphasis on subcortical pathology
and the role of butyrylcholinesterase. Curr Alzheimer Res 2007;4:277-293.
[35] Vetulani J. Butyrylocholinesteraza – nowy punkt uchwytu w leczeniu choroby Alzheimera. Roczn.
Psychogeriatr 2003;6:1-12.
[36] Vetulani J. Układ glutamatergiczny w chorobie Alzheimera. Psychogeriatr Pol 2004;1:29-38.
[37] Olney JW, Wozniak DF, Farber NB. Excitotoxic neurodegeneration in Alzheimer’s disease: new
hypothesis and new therapeutic strategies. Arch Neurol 1997, 54, 1234-1240.
[38] Mattson MP, Barger SW, Lieberburg I, Smith-Swintosky VL, Rydel RE. b-Amyloid precursor
protein metabolites and loss of neuronal Ca homeostasis in Alzheimer’s disease. Trends Neurosci
1993,16, 409-414.
[39] Danysz W, Parsons CG. The NMDA receptor antagonist memantine as a symptomatological and
neuroprotective treatment for Alzheimer’s disease: preclinical evidence. Int J Geriatr Psychiatry
2003;18(Suppl 1):S23-32.
[40] Battaglia F, Wang HY, Ghilardi MF, Gashi E, Quartarone A, Friedman E, Nixon RA. Cortical
Plasticity in Alzheimer’s Disease in Humans and Rodents. Biol Psychiatry 2007 Jul 23; [Epub ahead
of print.
[41] Vetulani J. Wapń i kanały wapniowe regulowane potencjałem. Kosmos 1997:46:491-505.
[42] Trane D, Anderson SW, Benton A. Development of the concept “executive function” and its
relationship to the frontal lobes W: Boller F, Grafman J. (red.) Handbook of Neuropsychology, vol
9. Amsterdam: Elsev Sci, 1994, s.125-148.
[43] Goel V, Gold B, Kapur S, Houle S. Neuroanatomical correlates human reasoning. J Cogn Neurosci
1998;10:293-302.
[44] Royall DR, Palmer R, Mulroy A, Polk MJ, Román GC, David JP, Delacourte A. Pathological determinants of the transition to clinical dementia in Alzheimer’s disease. Exp Aging Res
2002;28:143-162.
[45] Goldman-Rakic PS. The prefrontal landscape: implications of functional architecture for understanding
human mentation and the central executive. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 1996;351 1445-1453.
[46] DeKosky ST, Scheff SW. Synapse loss in frontal cortex biopsies Alzheimer’s disease: correlation
with cognitive severity. Ann Neurol 1990;27:457-464.
[47] Alexander GE, Crutcher MD, DeLong MR. Basal gangliathalamocortical circuits: parallel substrates
for motor, oculomotor, “prefrontal” and “limbic” functions, Progr. Brain Res 1990;85:119-146.
[48] Goldman-Rakic PS. Circuitry of primate prefrontal cortex and regulation of behavior by representational knowledge, W: Plum F, Mountcastle V (red.) Handbook of Physiology, Vol 5. Bethesda,
MD: American Physiological Society 1987, s. 373-417.
11
Jerzy Vetulani: Starzenie, choroba Alzheimera i butyrylocholinoesteraza
[49] Dantoine T, Auriacombe S, Sarazin M, Becker H, Pere JJ, Bourdeix I. Rivastigmine monotherapy and combination therapy with memantine in patients with moderately severe Alzheimer’s
disease who failed to benefit from previous cholinesterase inhibitor treatment. Int J Clin Pract
2006;60:110-118.
[50] Vetulani J. Memantyna – nadzieja w leczeniu otępień i innych schorzeń neurodegeneracyjnych.
Psychogeriatr Pol 2004, 1, 39-50.
[51] Mesulam M, Guillozet A, Shaw P, Quinn B. Widely spread butyrylcholinesterase can hydrolyze
acetylcholine in the normal and Alzheimer brain. Neurobiol Dis 2002;9:88-93.
[52] Greig NH, Utsuki T, Ingram DK, Wang Y, Pepeu G, Scali C, Yu QS, Mamczarz J, Holloway
HW, Giordano T, Chen D, Furukawa K, Sambamurti K, Brossi A, Lahiri DK. Selective butyrylcholinesterase inhibition elevates brain acetylcholine, augments learning and lowers Alzheimer
beta-amyloid peptide in rodent. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102:17213-17218.
[53] Darvesh S, Grantham DL, Hopkins DA. Distribution of butyrylcholinesterase in the human
amygdala and hippocampal formation. J Comp Neurol 1998;393:374-390.
[54] Geula C, Mesulam M-M. Special properties of cholinesterases in the cerebral cortex of Alzheimer’s
disease. Brain Res 1989;498:185-189.
[55] Hartz-Schutt CG, Mai JK. Cholinesterase activity in the human striatum with special consideration
of the terminal islands. J Hirnforschung 1991;32:317-342.
[56] Wright CI, Geula C, Mesulam M-M. Neuroglial cholinesterases in the normal brain and in
Alzheimer’s disease: relationship to plaques, tangles, and patterns of selective vulnerability. Ann
Neurol 1993;34:373-384.
[57] Tracey KJ. The inflammatory reflex. Nature 2002;420:853-859.
[58] Mesulam MM, Guillozet A, Shaw P, Levey A, Duysen EG, Lockridge O. Acetylcholinesterase
knockouts establish central cholinergic pathways and can use butyrylcholinesterase to hydrolyze
acetylcholine. Neuroscience 2002, 110, 627-639b.
[59] Darvesh S, Hopkins DA, Geula C. Neurobiology of butyrylcholinesterase: more than just another
cholinesterase. Nature Rev Neurosci 2003;4:131-138.
[60] Darvesh S, Hopkins DA. Differential distribution of butyrylcholinesterase and acetylcholinesterase
in the human thalamus. J Comp Neurol 2003;463:25-43.
[61] Kievit J, Kuypers HGJM. Organization of the thalamo-cortical connections to the frontal lobe in
the rhesus monkey. Experimental Brain Res 1977;29:299-322.
[62] Tago H, Maeda T, McGeer PL, Kimura H. Butyrylcholinesteraserich neurons in rat brain demonstrated by a sensitive histochemical method. J Comp Neurol 1992;325:301-312.
[63] Gomez-Ramos P, Bouras C, Moran MA. Ultrastructural localization of butyrylcholinesterase on
neurofibrillary degeneration sites in the brains of aged and Alzheimer’s disease patients. Brain
Res 1994;640:17-24.
[64] Mesulam MM, Geula C. Butyrylcholinesterase reactivity differentiates the amyloid plaques of
aging from those of dementia. Ann Neurol 1994;36:722-727.
[65] Guillozet AL, Smiley JF, Mash DC, Mesulam MM. Butyrylcholinesterase in the life cycle of
amyloid plaques. Ann Neurol 1997;42:909-918.
[66] Geula C, Mesulam M-M. Cholinesterases and the pathology of Alzheimer disease. Alzheimer Dis
Assoc Disord 1995;9 (Suppl 2):23-28.
[67] Eskander MF, Nagykery NG, Leung EY, Khelghati B, Geula C. Rivastigmine is a potent inhibitor of
acetyl- and butyrylcholinesterase in Alzheimer’s plaques and tangles. Brain Res 2005;1060:144-152.
[68] Ballard C, Morris C, Kalaria R, McKeith I, Perry R, Perry E. The k variant of the butyrylcholinesterase gene is associated with reduced phosphorylation of tau in dementia patients. Dement
Geriatr Cogn Disord 2005;19:357-360.
[69] Glick D, Soreq H. Ethics, public policy and behavioral genetics. Isr Med Assoc 2003;5:83-86.
[70] Garry PJ, Dietz AA, Lubrano T, Ford PC, James K, Rubinstein HM. New allele at cholinesterase locus 1. J. Med. Genet 1976;13:38-42.
[71] Rubinstein HM, Dietz AA, Lubrano T. E1k, another quantitative variant at cholinesterase locus
1. J Med Genet 1978;15:27-29.
[72] Whittaker M, Britten JJ. E1h, a new allele at cholinesterase locus 1. Hum. Hered 1987;37, 54-58.
[73] Bartels CF, James K, La Du BN. DNA mutations associated with the human butyrylcholinesterase
J-variant. Am. J. Hum. Genet 1992;50:1104-1114.
12
Jerzy Vetulani: Starzenie, choroba Alzheimera i butyrylocholinoesteraza
[74] Bartels CF, Jensen FS, Lockridge O, van der Spek AF, Rubinstein HM, Lubrano T, La Du
BN. DNA mutation associated with the human butyrylcholinesterase K-variant and its linkage to the
atypical variant mutation and other polymorphic sites. Am. J. Hum. Genet 1992;50:1086-1103.
[75] La Du BN, Bartels CF, Nogueira CP, Hajra A, Lightstone H, Van der Spek A, Lockridge
O. Phenotypic and molecular biological analysis of human butyrylcholinesterase variants. Clin.
Biochem 1990;23:423-431.
[76] O’Brien KK, Saxby BK, Ballard CG, Grace J, Harrington F, Ford GA, O’Brien JT, Swan
AG, Fairbairn AF, Wesnes K, del Ser T, Edwardson JA, Morris CM, McKeith IG. Regulation
of attention and response to therapy in dementia by butyrylcholinesterase. Pharmacogenetics
2003;13:231-239.
[77] Perry E, McKeith I, Ballard C. Butyrylcholinesterase and progression of cognitive deficits in
dementia with Lewy bodies. Neurology 2003;60:1852-1583.
[78] McKeith I, Wesnes KA, Perry E, Ferrara R. Hallucinations predict attentional improvements
with rivastigmine in DLB. Dementia Geriatr Cognitive Disord 2004;18:94-100.
[79] Corder EH, Lannfelt L, Bogdanovic N, Fratiglioni L, Mori H. The role of APOE polymorphisms
in late-onset dementias. Cell. Mol. Life Sci 1998;54:928-934.
[80] Corder EH, Saunders AM, Strittmatter WJ, Schmechel DE, Gaskell PC, Small GW, Roses
AD, Haines JL, Pericak-Vance MA. Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of
Alzheimer’s disease in late onset families. Science 1993;261:921-923.
[81] Darreh-Shori T, Brimijoin S, Kadir A, Almkvist O, Nordberg A. Differential CSF butyrylcholinesterase levels in Alzheimer’s disease patients with the ApoE epsilon4 allele, in relation to
cognitive function and cerebral glucose metabolism. Neurobiol Dis 2006;24:326-333.
[82] Emre M, Aarsland D, Albanese A, Byrne EJ, Deuschl G, De Deyn PP, Durif F, Kulisevsky J,
van Laar T, Lees A, Poewe W, Robillard A, Rosa MM, Wolters E, Quarg P, Tekin S, Lane R. Rivastigmine for dementia associated with Parkinson’s disease. N Engl J Med 2004;351:2509-2518.
[83] Linazasoro G, Lasa A, Van Blercom N. Efficacy and safety of donepezil in the treatment of executive dysfunction in Parkinson disease: a pilot study. Clin Neuropharmacol 2005;28:76-178.
[84] Almkvist O, Darreh-Shori T, Stefanova E Spiegel R, Nordberg Al. Preserved cognitive function
after 12 months of treatment with rivastigmine in mild Alzheimer’s disease in comparison with
untreated AD and MCI patients. Eur J Neurol 2004;11:253-261.
[85] Thomas A, Iacono D, Bonanni L, D’Andreamatteo G, Onofrj M. Donepezil, rivastigmine,
and vitamin E in Alzheimer disease: a combined P300 eventrelated potentials/neuropsychologic
evaluation over 6 months. Clin Neuropharmacol 2001;24:31-42.
[86] Reading PJ, Luce AK, McKeith IG. Rivastigmine in the treatment of parkinsonian psychosis and
cognitive impairment: preliminary findings from an open trial. Mov Disord 2001;16:1171-1174.
[87] Wesnes KA, McKeith I, Edgar C, Emre M, Lane R. Benefits of rivastigmine on attention in
dementia associated with Parkinson disease. Neurology 2005;65:1654-1656.
[88] Wesnes KA, McKeith IG, Ferrara R, Emre M, Del Ser T, Spano PF, Cicin-Sain A, Anand
R, Spiegel R. Effects of rivastigmine on cognitive function in dementia with Lewy bodies: a randomised placebo-controlled international study using the cognitive drug research computerised
assessment system. Dement Geriatr Cogn Disord 2002;13:183-192.
[89] McKeith IG, O’Brien KK, Morris CM, Perry EK. Butyrylcholinesterase and dementia with Lewy
Bodies: involvement in symptom progression and treatment response W: Giacobini E. (red.) Butyrylcholinesterase: Its functions and inhibitors. London: Martin Dunitz; 2003. s.149-162.
[90] Moretti R, Torre P, Antonello RM, Cazzato G, Griggio S, Ukmar M, Bava A. Rivastigmine
superior to aspirin plus nimodipine in subcortical vascular dementia: an open, 16-month, comparative study. Int J Clin Pract 2004;58:346-353.
[91] Moretti R, Torre P, Antonello RM, Cazzato G, Bava A. Rivastigmine in subcortical vascular
dementia: an open 22-month study. J Neurol Sci 2002;203- 204:141-146.
[92] Potkin SG, Anand R, Fleming K, Alva G, Keator D, Carreon D, Messina J, Wu JC, Hartman R, Fallon JH. Brain metabolic and clinical effects of rivastigmine in Alzheimer’s disease. Int
J Neuropsychopharmacol 2001;4:223-230.
[93] Venneri A, Shanks MF, Staff RT, Pestell SJ, Forbes KE, Gemmell HG, Murray AD. Cerebral
blood flow and cognitive responses to rivastigmine treatment in Alzheimer’s disease.NeuroReport
2002;13:83-96.
13
Jerzy Vetulani: Starzenie, choroba Alzheimera i butyrylocholinoesteraza
[94] Lojkowska W, Ryglewicz D, Jedrzejczak T, Minc S, Jakubowska T, Jarosz H, Bochynska
A. The effect of cholinesterase inhibitors on the regional blood flow in patients with Alzheimer’s
disease and vascular dementia. J Neurol Sci 2003;216:119-126.
[95] Rombouts SĄ, Barkhof F, Van Meel CS, Scheltens P. Alterations in brain activation during
cholinergic enhancement with rivastigmine in Alzheimer’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry
2002;73:665-671.
[96] Moretti R, Torre P, Antonello RM, Cattaruzza T, Cazzato G, Bava A. Rivastigmine in frontotemporal dementia: an open-label study. Drugs Aging 2004;21:931-937.
[97] Fernandez HH, Friedman JH, Grace J, Beason-Hazen S. Donepezil for Huntington’s disease.
Mov Disord 2000;15:173-176.
[98] Kumar V, Anand R, Messina J, Hartman R, Veach J. An efficacy and safety analysis of Exelon
in Alzheimer’s disease with concurrent vascular risk factors. Eur J Neurol 2000;7:159-169.
[99] Erkinjuntti T, Skoog I, Lane R, Andrews C. Rivastigmine in patients with Alzheimer’s disease
and concurrent hypertension. Int J Clin Pract 2002;56:791-796.
[100] Touchon J, Bergman H, Bullock R, Rapatz G, Nagel J, Lane R. Response to rivastigmine or
donepezil in patients with Alzheimer’s disease and symptoms suggestive of concomitant Lewy
body pathology. Curr Med Res Opin 2005;22:49-60.
[101] Bartorelli L, Giraldi C, Saccardo M, Cammarata S, Bottini G, Fasanaro AM, Trequattrini
A. Upgrade Study Group. Effects of switching from an AChE inhibitor to a dual AChE-BuChE
inhibitor in patients with Alzheimer’s disease. Curr Med Res Opin. 2005;21:1809-1818.
[102] Giacobini E. Butyrylcholinesterase: Its functions and inhibitors. London: Martin Dunitz; 2003.
[103] Pakaski M, Kasa P. Role of acetylcholinesterase inhibitors in the metabolism of amyloid precursor protein. Curr Drug Targets CNS Neurol Disord. 2003;2:163-171.
[104] Bullock R, Touchon J, Bergman H, Gambina G, He Y, Rapatz G, Nagel J, Lane R. Rivastigmine and donepezil treatment in moderate to moderately-severe Alzheimer’s disease over
a 2-year period. Curr Med Res Opin 2005;21:1317-127.
[105] Birks J. Cholinesterase inhibitors for Alzheimer’s disease. Cochrane Database Syst Rev 2006
Jan 25;(1):CD005593.
[106] Winblad B, Grossberg G, Frolich L, Farlow M, Zechner S, Nagel J, Lane R. IDEAL: a 6-month, double-blind, placebo-controlled study of the first skin patch for Alzheimer disease.
Neurology 2007;69(4 Suppl 1):S14-22.
[107] Pommier F, Frigola R. Quantitative determination of rivastigmine and its major metabolite in
human plasma by liquid chromatography with atmospheric pressure chemical ionization tandem
mass spectrometry. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2003;784:301-313.
[108] Bar-On P, Millard CB, Harel M, Dvir H, Enz A, Sussman JL, Silman I. Kinetic and structural
studies on the interaction of cholinesterases with the anti-Alzheimer drug rivastigmine. Biochemistry 2002, 41, 3555-3564.
[109] Darreh-Shori T, Almkvist O,Guan ZZ, Garlind A, Strandberg B, Svensson A-L, Soreq H,
Hellstrom-Lindahl E, Nordberg A. Sustained cholinesterase inhibition in AD patients receiving
rivastigmine for 12 months. Neurology, 2002, 59, 563-572.
[110] Darreh-Shori T, Hellström-Lindahl E, Flores-Flores C, Guan ZZ, Soreq H, Nordberg A.
Long-lasting acetylcholinesterase splice variations in anticholinesterase-treated Alzheimer’s
disease patients. J Neurochem. 2004;88:1102-1113.
[111] Poirier J. Evidence that the clinical effects of cholinesterase inhibitors are related to potency
and targeting of action.Int J Clin Pract Suppl. 2002 (127):6-19.
[112] Kadir A, Darreh-Shori T, Almkvist O, Wall A, Langström B, Nordberg A. Changes in brain
11C-nicotine binding sites in patients with mild Alzheimer’s disease following rivastigmine treatment as assessed by PET. Psychopharmacology (Berl). 2007;191:1005-1014.
[113] Nordberg A. Mechanisms behind the neuroprotective actions of cholinesterase inhibitors in
Alzheimer disease. Alzheimer Dis Assoc Disord. 2006;20(2 Suppl 1):S12-18.
Zatwierdzono do druku/Rewieved: 15.03.08
14
Jerzy Vetulani: Starzenie, choroba Alzheimera i butyrylocholinoesteraza
KOMUNIKAT REDAKCJI
Tłumaczenia artykułów publikowanych w języku angielskim
są dostępne na naszej stronie internetowej w dziale PGP ON-LINE
www.fozp.org.pl