Pdf version

ARTYKUŁY ORYGINALNE
Dwa modele profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u chorych hospitalizowanych z powodu
ostrych stanów internistycznych
Two models of thromboprophylaxis in acutely ill medical inpatients
Maria Luba1, Anna Firek1, Zbigniew Kochanowski2
1
Oddział Chorób Wewnętrznych, Szpital Miejski, Rabka-Zdrój
2
Poradnia Kardiologiczna, Szpital Rejonowy, Dębica
Streszczenie: Wprowadzenie. Zagrożenie żylną chorobą zakrzepowo-zatorową u chorych hospitalizowanych
z powodu chorób internistycznych jest równie duże, jak u pacjentów oddziałów zabiegowych. Do chorych
szczególnie narażonych na wystąpienie zakrzepicy żylnej należą starsi pacjenci unieruchomieni z powodu
niewydolności serca, ostrej choroby układu oddechowego, niedokrwiennego udaru mózgu, a także chorób
nowotworowych. Aktualne wytyczne dotyczące profilaktyki przeciwzakrzepowej nie precyzują czasu jej trwania
u chorych leczonych na oddziałach chorób wewnętrznych. Cele. Celem badania była ocena skuteczności
i bezpieczeństwa stosowania dwóch modeli profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów
hospitalizowanych z powodu ostrych chorób internistycznych. Pacjenci i metody. Badaniem przeprowadzonym
metodą próby otwartej z randomizacją objęto 300 chorych (155 M, 145 K, śr. wiek, 67,8 ±4 lata) przydzielanych
losowo do dwóch grup (1:1). W pierwszej profilaktykę przeciwzakrzepową stosowano jedynie w okresie
unieruchomienia, w drugiej o 10 dni dłużej. Dalsza obserwacja trwała trzy miesiące od dnia zakończenia
profilaktyki. Jako punkty końcowe przyjęto wystąpienie zakrzepicy proksymalnej żył głębokich kończyn dolnych
lub zgon. Oceniano działania niepożądane nadroparyny, a zwłaszcza powikłania krwotoczne. Wyniki. Obie grupy
nie różniły się pod względem cech demograficznych ani czynników ryzyka wystąpienia zakrzepicy. W czasie
profilaktyki w żadnej grupie nie stwierdzono przypadku zgonu, zakrzepicy żylnej ani krwawień. W trakcie dalszej
trzymiesięcznej obserwacji, która objęła wszystkich 300 włączonych do badania chorych, u 17 (5,6%) wystąpiły
punkty końcowe: 2 zgony nagłe w grupie krótszej profilaktyki oraz 15 przypadków udokumentowanej zakrzepicy
proksymalnej żył głębokich kończyn dolnych. U 12 chorych, u których wystąpił punkt końcowy, okres profilaktyki
był równy okresowi unieruchomienia, pozostali zaś stosowali tę profilaktykę o 10 dni dłużej (p = 0,08). W trakcie
trzymiesięcznej obserwacji nie stwierdzono krwawień ani małopłytkowości. Wnioski. Badanie potwierdziło
skuteczność i bezpieczeństwo profilaktyki przeciwzakrzepowej za pomocą nadroparyny u chorych z ostrymi
chorobami internistycznymi, wskazując na tendencję do mniejszej częstości występowania zgonów i zakrzepicy
żył głębokich w ciągu pierwszych miesięcy po hospitalizacji w przypadku przedłużonej profilaktyki
przeciwzakrzepowej.
Słowa kluczowe: bezpieczeństwo, nadroparyna, profilaktyka, skuteczność, żylna choroba zakrzepowo-zatorowa
Abstract: Introduction. The risk of venous thromboembolism is equally high in medical patients admitted
to the hospital and those treated in the surgery wards. Elderly people, who are immobilized due to heart failure,
severe respiratory disease, ischemic stroke and cancer, represent patients at high risk of venous thrombosis.
Current recommendations concerning antithrombotic prophylaxis do not specify the duration of prophylaxis
in patients treated in the internal wards. Objectives. The objective of this study was to evaluate the efficacy
and safety of two models of thromboprophylaxis with nadroparin in medical inpatients hospitalized for acute
illnesses. Patients and methods. A total of 300 consecutive medical patients (155 M, 145 F, mean age, 67.8 ±4
years) were randomly assigned in an open-label study to two groups (1:1). Patients received thromboprophylaxis
with nadroparin s.c. only during bed immobilization (the first group) or for 10 additional days (the second group).
The follow-up lasted for three months after the end of thromboprophylaxis. Proximal deep veins thrombosis
of lower limbs and death were considered as endpoints. Adverse effects of thromboprophylaxis were assessed,
especially major bleedings and thrombocytopenia. Results. Both groups did not differ with regard to
Dwa modele profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u chorych...
151
ARTYKUŁY ORYGINALNE
demographic characteristics or thrombotic risk factors. During a further 3-month follow-up of all the 300 patients,
death of unknown causes or deep-vein thrombosis were found in 17 (5.6%) patients, including 2 patients who
suddenly died. No such events were observed during the thromboprophylaxis period. In medical patients
receiving thromboprophylaxis for a longer period of time than the immobilization there was a tendency to lower
occurrence of death and deep-vein thrombosis within the first months following hospitalization (12 vs 5;
p = 0.08). There were no major bleedings or thrombocytopenia in both groups during thromboprophylaxis and
the subsequent follow-up. Conclusions. The study confirmed the effectiveness and safety of thromboprophylaxis
with nadroparin in acutely ill medical inpatients, suggesting additional benefits from prolonged use of low
molecular weight heparins observed during the first months after hospitalization.
Key words: efficacy, nadroparin, prophylaxis, safety, venous thromboembolism
WPROWADZENIE
Zagrożenie żylną chorobą zakrzepowo-zatorową u pacjentów hospitalizowanych z powodu chorób internistycznych jest
równie duże, jak u pacjentów oddziałów zabiegowych [1-3].
Najważniejszym badaniem, którego wyniki wpłynęły na
zmianę zaleceń w profilaktyce przeciwzakrzepowej u chorych
na oddziałach zachowawczych, było wieloośrodkowe badanie
MEDENOX (MEDical patients with ENOXaparin) z randomizacją oraz użyciem enoksaparyny i placebo [4]. Jego wyniki
potwierdziły skuteczność stosowania profilaktyki przeciwzakrzepowej u pacjentów z ostrymi chorobami internistycznymi. Wykazano bowiem, że podawanie enoksaparyny w dawce
40 mg/d istotnie zmniejsza ryzyko wystąpienia żylnej choroby
zakrzepowo-zatorowej u takich chorych. Skuteczność profilaktyki przeciwzakrzepowej u chorych internistycznych była także
przedmiotem analizy zbiorczej Cohena [5], w której stwierdzono, że profilaktyka zakrzepicy żylnej prowadzona za pomocą
preparatu fondaparynuks jest skuteczna u starszych pacjentów
leczonych z powodu ostrych chorób internistycznych. Na wystąpienie zakrzepicy żylnej szczególnie narażeni byli starsi pacjenci w związku z częstszym w tej populacji występowaniem
takich chorób, jak niewydolność serca, ostra choroba układu
oddechowego, niedokrwienny udar mózgu, a także choroba
nowotworowa [6,7].
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa stanowi duży problem zdrowia publicznego. Jej często bezobjawowy przebieg
bywa przyczyną zgonów, którym można by zapobiec dzięki
profilaktyce [8]. Jest ona jednak zbyt rzadko stosowana z powodu niedoceniania zagrożenia zakrzepicą żylną oraz obaw
przed wystąpieniem powikłań krwotocznych związanych z leczeniem przeciwkrzepliwym [9,10]. W ostatnich latach unowocześniono zarówno diagnostykę, jak i terapię chorób żył,
co zwiększyło efektywność leczenia i w znacznym stopniu przyAdres do korespondencji:
dr med. Maria Luba, Oddział Chorób Wewnętrznych, Szpital Miejski, ul. Słoneczna 3,
24-700 Rabka-Zdrój, tel.: 606-128-939, e-mail: [email protected]
Praca wpłynęła: 13.04.2007. Przyjęta do druku: 30.05.2007.
Nie zgłoszono sprzeczności interesów.
Pol Arch Med Wewn. 2007; 117 (4): 151-157
Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2007
152
czyniło się do rozpowszechnienia profilaktyki przeciwzakrzepowej [11]. Aktualne polskie wytyczne dotyczące profilaktyki
przeciwzakrzepowej nie precyzują czasu jej trwania u chorych
leczonych na oddziałach chorób wewnętrznych [12].
Skuteczność i opłacalność profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej najwcześniej udowodniono u pacjentów
oddziałów zabiegowych – od wielu lat stosuje się ją zwłaszcza
w chirurgii i ortopedii [13,14]. Znaczenie profilaktyki żylnej
choroby zakrzepowo-zatorowej dla pacjentów oddziałów zachowawczych podkreślono również w opublikowanej niedawno analizie Dentali i wsp. [15], zestawiającej wyniki 9 badań
z randomizacją. Autorzy artykułu podkreślili dobre efekty
profilaktyki, zwracając równocześnie uwagę na to, że określenie ryzyka wystąpienia powtórnej zakrzepicy żylnej po zakończeniu profilaktyki wymaga dalszych badań.
Celem badania była ocena skuteczności i bezpieczeństwa
stosowania dwóch modeli profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej za pomocą heparyny drobnocząsteczkowej
u pacjentów z chorobami internistycznymi.
PACJENCI I METODY
Badaniem przeprowadzonym metodą próby otwartej
z randomizacją objęto 300 pacjentów po 40. roku życia, hospitalizowanych z powodu choroby internistycznej w szpitalu
w Rabce-Zdroju (tab. 1), u których spodziewany okres unieruchomienia wynosił co najmniej 3 dni.
W ciągu dwóch lat włączono do badania 300 pacjentów,
w tym 145 kobiet (48,4%) i 155 mężczyzn (51,6%). Większość
badanych stanowili pacjenci po 70. roku życia (62,7%) (tab. 2).
Średni wiek kobiet wynosił 64,3 (±3,5) roku, a mężczyzn 69,2
(±4,5) roku.
Czynniki ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej identyfikowano na podstawie następujących źródeł:
badanie MEDENOX [4], badanie PROTECT (PROphylaxis
of Thromboembolic Events by Cetroparin Trial) [16], analiza zbiorcza Cohena [5] oraz aktualne wytyczne profilaktyki
i leczenia zakrzepicy żylnej [12]. Najczęściej występującymi
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (4)
ARTYKUŁY ORYGINALNE
Tabela 1. P
rzyczyny unieruchomienia badanych chorych
(n = 300)
Tabela 3. Czynniki ryzyka wystąpienia zakrzepicy żylnej
u badanych pacjentów (n = 300)
Przyczyna unieruchomienia
Liczba osób
%
Czynniki ryzyka
Liczba osób
%
ostra choroba układu oddechowego
165
55,0
wiek >70 lat
188
62,7
niewydolność serca (NYHA III/IV)
73
24,3
niewydolność serca
154
51,3
niedokrwienie mózgu
37
12,3
palenie papierosów
30
10,0
odwodnienie
23
7,7
otyłość
27
9,0
ostry zespół korzeniowy
2
0,7
żylaki kończyn dolnych
17
5,6
odwodnienie
8
2,6
policytemia
7
2,3
przebyta zakrzepica żylna
3
1,0
NYHA – New York Heart Association
Tabela 2. Wiek badanych (n = 300)
Wiek (lata)
Liczba osób
%
41–50
14
4,6
51–60
27
9,0
61–70
71
23,7
71–80
135
45,0
>80
53
17,7
czynnikami ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej
w prezentowanym badaniu były: wiek powyżej 70 lat i niewydolność serca (tab. 3).
Przyjęto następujące kryteria kwalifikacji do badania:
1) okres hospitalizacji na oddziale co najmniej 6 dni
2) okres unieruchomienia 3–14 dni (przyjęto, że chory unieruchomiony to osoba, która z powodu swojej choroby nie
jest w stanie przejść samodzielnie, tj. bez pomocy innych
osób, kilku kroków)
3) wiek chorych >40 lat
4) brak objawów klinicznych (obrzęk podudzia lub całej kończyny dolnej, ból kończyny dolnej) i ultrasonograficznych
(dodatni wynik ultrasonograficznej próby uciskowej) zakrzepicy żył głębokich kończyn dolnych.
Za kryteria wykluczające z badania uznano:
1) konieczność stosowania leczniczych dawek nadroparyny
2) przebytą w ciągu ostatnich 6 miesięcy chorobę z unieruchomieniem
3) aktualnie stosowane leczenie przeciwzakrzepowe (poza
kwasem acetylosalicylowym, który nie ma znaczenia w zapobieganiu zakrzepicy żylnej)
4) przeciwwskazania do podawania heparyny drobnocząsteczkowej (obciążenie dużym ryzykiem krwawienia lub
z wcześniej stwierdzonym uczuleniem na ten lek)
5) choroba nowotworowa
6) zaburzenia psychiczne
7) alkoholizm.
Do badania nie zakwalifikowano pacjentów z chorobą nowotworową, przede wszystkim dlatego, że chorzy ci byli objęci
opieką w specjalistycznych ośrodkach, co uniemożliwiało ich
ciągłą obserwację. Ze względu na stosunkowo małą liczebność
badanej populacji podstawowe znaczenie dla siły wnioskowania miała kompletność obserwacji.
Projekt prezentowanego badania uzyskał pozytywną opinię Komisji Bioetyki przy Okręgowej Izbie Lekarskiej w Krakowie (nr 61/KBL/OL/2004). Każdy pacjent wyraził pisemną
zgodę na uczestnictwo w badaniu.
Badanie przebiegało dwuetapowo: etap 1. – od dnia przyjęcia do szpitala do zakończenia profilaktycznego podawania
nadroparyny, etap 2. – 90 dni od dnia zakończenia profilaktycznego podawania nadroparyny.
Na pierwszym etapie pacjentów przydzielano losowo do
jednej z dwóch grup (I, II) w stosunku 1:1. Profilaktykę przeciwzakrzepową prowadzono za pomocą nadroparyny (Fraxiparine firmy GlaxoSmithKline). Pacjenci otrzymywali ten lek
w dawce profilaktycznej zależnej od masy ciała: osoby ważące
do 70 kg otrzymywały 0,4 ml nadroparyny na dobę (tj. 3800
j.m.), osoby ważące ponad 70 kg – 0,6 ml nadroparyny na
dobę (tj. 5700 j.m.) zgodnie z zaleceniami producenta. Dawkowanie ustalono na podstawie badania Fraisse’a i wsp. [17],
które dotyczyło prewencji zakrzepicy żylnej u chorych z zaostrzeniem przewlekłej obturacyjnej choroby płuc.
W grupie I profilaktykę nadroparyną stosowano tylko
w czasie unieruchomienia pacjenta, w grupie II zaś w czasie
unieruchomienia i dodatkowo przez 10 dni.
W trakcie podawania nadroparyny pacjentów obserwowano
pod kątem ewentualnych powikłań związanych z zastosowaniem
tego leku, takich jak krwawienia i odczyny alergiczne. W trakcie hospitalizacji co najmniej dwukrotnie oznaczano morfologię
krwi (w odstępach 3–5 dni) z liczbą płytek w celu wykrycia
ewentualnej małopłytkowości. Za powikłanie nie uznawano
podbiegnięć krwawych w miejscu wstrzyknięcia leku, ponieważ
występują one u większości chorych leczonych heparyną.
W celu potwierdzenia lub wykluczenia zakrzepicy żył głębokich u każdego z badanych trzykrotnie przeprowadzono
czteropunktową ultrasonograficzną próbę uciskową (aparatem
GE LOGIQ 200 PRO, sondą liniową 6–9 MHz): w dniu przyjęcia do szpitala, w dniu zakończenia profilaktyki oraz w dniu
zakończenia trzymiesięcznej obserwacji.
Podczas 2. etapu badania pacjentów obserwowano pod
kątem potencjalnych objawów żylnej choroby zakrzepowo-za-
Dwa modele profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u chorych...
153
ARTYKUŁY ORYGINALNE
torowej. Przy wypisywaniu ze szpitala każdy badany otrzymał
pisemną informację na temat następujących objawów wskazujących na wystąpienie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej:
1) obrzęk kończyny dolnej
2)ból lub zaczerwienienie skóry kończyny dolnej
3)nagłe zasłabnięcie
4)nagle występujące uczucie szybkiego bicia serca
5)nagła duszność lub ból w klatce piersiowej
6)nagły niewyjaśniony spadek ciśnienia tętniczego.
W przypadku wystąpienia któregokolwiek z wymienionych objawów pacjent miał się natychmiast zgłosić do szpitala lub skontaktować telefonicznie z lekarzem prowadzącym
badanie. Pacjentów, u których w czasie obserwacji nie stwierdzono żadnych niepokojących objawów, poddano kontrolnemu
badaniu końcowemu po upływie 90 (±10) dni.
Do zebrania danych dotyczących pacjentów objętych badaniem wykorzystywano kwestionariusz wypełniany na podstawie wywiadu i przeprowadzonego badania. Uwzględniono
w nim następujące informacje: wiek, płeć, przyczynę i czas
unieruchomienia, okres podawania nadroparyny, czynniki ryzyka wystąpienia zakrzepicy żylnej, stopień zagrożenia zakrzepicą żylną, wyniki ultrasonograficznej próby uciskowej oraz
zaobserwowane objawy żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej,
a także objawy ewentualnych powikłań po zastosowaniu leczenia przeciwkrzepliwego.
Bezpieczeństwo zastosowanej profilaktyki oceniano na
podstawie częstości występujących krwawień, małopłytkowości i miejscowych reakcji skórnych. Krwawienie kwalifikowano jako punkt końcowy, jeżeli było jawne i wymagało transfuzji co najmniej 2 jednostek masy erytrocytarnej lub wiązało
się ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny o 2,0 g/dl. Małopłytkowość rozpoznawano, jeżeli stwierdzono zmniejszenie
liczby płytek krwi o 50% w stosunku do wartości wyjściowej.
Za miejscową reakcję skórną uznawano wysypkę w miejscu
wstrzyknięcia.
Za punkty końcowe przyjęto wystąpienie zakrzepicy żył
głębokich kończyn dolnych, potwierdzonej dodatnim wynikiem czteropunktowej ultrasonograficznej próby uciskowej
w dniu zakończenia profilaktyki bądź w trakcie trzymiesięcznej obserwacji lub zgon bez względu na przyczynę. Oceniano działania niepożądane nadroparyny, zwłaszcza powikłania
krwotoczne.
Analiza statystyczna
Analizę statystyczną przeprowadzono za pomocą pakietu
Statistica 7.1 pl. Liczebność grup oszacowano na podstawie
częstości występowania incydentów zakrzepowych w opublikowanych dotychczas badaniach, przyjmując standardowe
wielkości założonych błędów typu I i II. Zebrane dane podsumowano, wyliczając statystyki opisowe – średnia oraz odchylenie standardowe (SD). W przypadku zmiennych jakościowych
wyliczono liczebność oraz odsetek osób w poszczególnych
grupach. Za pomocą testu Shapiro i Wilka sprawdzono, czy
154
rozkład danych jest normalny. Porównanie dwóch grup przeprowadzono za pomocą testu t Studenta lub w przypadku rozkładu danych innego niż normalny za pomocą testu Manna
i Whitneya. Związki między zmiennymi oceniano za pomocą
analizy korelacji. We wszystkich analizach za istotne uznano
wyniki, dla których wartość prawdopodobieństwa testowego p
była mniejsza od przyjętego poziomu istotności (p <0,05).
WYNIKI
Charakterystyka wyjściowa
Obie grupy liczące po 150 chorych nie różniły się znacząco
ani pod względem wieku (średni wiek: grupa I – 66,2 r., grupa
II – 69,4 r.; p = 0,9), ani płci (M: grupa I – 54,0%, grupa II
– 49,3%; p = 0,4). Przyczyny unieruchomienia badanych chorych zebrano w tabeli 1. Okres unieruchomienia wynosił 3–7
dni (średnio 4,8 dnia; w grupie I – 5,1 dnia, a w grupie II – 4,5
dnia). Wśród czynników ryzyka istotna statystycznie różnica
w obu grupach (I:II) dotyczyła palenia papierosów (14%:6%,
p = 0,02) oraz odwodnienia (4,67%:0,67%, p = 0,03). Średnia
liczba czynników ryzyka w I grupie wynosiła 1,43, natomiast
w grupie II – 1,44 (tab. 4).
Przebieg profilaktyki przeciwzakrzepowej
Czas trwania profilaktyki z zastosowaniem nadroparyny
w grupie I wynosił średnio 5,1 dnia, w grupie II zaś 14,5 dnia
(p = 0,03). W okresie profilaktyki żaden pacjent nie zrezygnował z udziału w badaniu, nie stwierdzono również zgonu
żadnego badanego. Wykonywana w tym czasie morfologia
krwi u większości badanych utrzymywała się w normie, podobnie jak wyniki innych podstawowych badań laboratoryjTabela 4. Czynniki ryzyka wystąpienia zakrzepicy żylnej
u badanych pacjentów w obu randomizowanych
grupach
Czynniki ryzyka
Grupa I
(n = 150)
%
Grupa II
(n = 150)
%
wiek >70 lat
93
62,0
95
63,3
niewydolność serca
72
48,0
82
54,7
palenie papierosów
21
14,0
9
6,0
otyłość
14
9,3
13
8,7
żylaki kończyn
dolnych
6
4,0
11
7,3
odwodnienie
7
4,7
1
0,7
policytemia
3
2,0
4
2,7
przebyta zakrzepica
żylna
2
1,3
1
0,7
Średnio
1,43
–
1,44
–
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (4)
ARTYKUŁY ORYGINALNE
nych. Nie stwierdzono przypadku małopłytkowości poheparynowej. U wszystkich pacjentów pojawiły się podbiegnięcia
krwawe w miejscach wstrzyknięcia nadroparyny, nie stwierdzono natomiast istotnych powikłań krwotocznych. U jednego
badanego wystąpiła reakcja alergiczna pod postacią drobnogrudkowej swędzącej wysypki w miejscu wstrzyknięcia nadroparyny w ostatnim (6.) dniu podawania. Wysypka ustąpiła po
miejscowym zastosowaniu 1% hydrokortyzonu. U wszystkich
badanych w dniu zakończenia profilaktyki przeciwzakrzepowej wynik ultrasonograficznej próby uciskowej był ujemny.
Obserwacja chorych po zakończeniu
profilaktyki przeciwzakrzepowej
W ciągu dalszej trzymiesięcznej obserwacji, która objęła
wszystkich 300 badanych, u 17 z nich (5,6%) wystąpiły punkty końcowe. Grupa ta nie różniła się od pozostałych badanych
pod względem cech demograficznych i przyczyn hospitalizacji.
Zanotowano 2 zgony nagłe, które wystąpiły w 30. i 52. dniu
po zakończeniu profilaktyki (ich przyczyny nie weryfikowano
autopsją), oraz 15 (5%) przypadków udokumentowanej zakrzepicy proksymalnej żył głębokich kończyn dolnych (dodatni wynik ultrasonograficznej próby uciskowej). Punkty końcowe w grupie o krótszym czasie profilaktyki wystąpiły u 8%
(12 osób), w grupie zaś o wydłużonym czasie profilaktyki –
u 3,3% (5 osób). Do zgonów (1,3% – 2 osoby) doszło w grupie
o krótszym czasie profilaktyki. Spośród 17 pacjentów, u których wystąpiły punkty końcowe, u 12 czas profilaktyki był
równy czasowi unieruchomienia, u 5 zaś trwał o 10 dni dłużej.
Proksymalna zakrzepica żył głębokich
Średni wiek pacjentów, u których stwierdzono ultrasonograficzne objawy proksymalnej zakrzepicy żył głębokich,
wynosił 71 lat. Kobiety stanowiły 52,9% (n = 9) tej populacji. Okres podawania nadroparyny u 10 chorych (66,6%) był
równy okresowi unieruchomienia (grupa I), u pozostałych zaś
5 chorych był przedłużony o 10 dni (grupa II). Chorzy, u których wystąpiła zakrzepica żył głębokich mimo przedłużonego
okresu profilaktyki, należeli do grupy o dużym stopniu zagrożenia żylną chorobą zakrzepowo-zatorową. Średnia liczba
czynników ryzyka u tych chorych wynosiła 3,4 (głównie zaawansowany wiek, niewydolność serca, otyłość i palenie papierosów). W grupie pacjentów o krótkim czasie stosowania
profilaktyki średnia ta była mniejsza i wynosiła 2,3. U osób
z dodatnim punktem końcowym (n = 17) najczęstszą przyczyną unieruchomienia była ostra choroba układu oddechowego
(52,9%). Okres unieruchomienia w grupie pacjentów z potwierdzoną zakrzepicą żył głębokich (n = 15) wynosił średnio
8 dni i był niemal dwukrotnie dłuższy niż średni czas unieruchomienia pozostałych pacjentów. Najczęściej występującym
czynnikiem ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej była
niewydolność serca, stwierdzona u 13 osób (86,6%).
OMÓWIENIE
W związku z potwierdzeniem dużego zagrożenia wystąpienia zakrzepicy żylnej u chorych internistycznych opracowano wytyczne określające czynniki ryzyka wystąpienia żylnej
choroby zakrzepowo-zatorowej oraz dotyczące profilaktyki tej
choroby u pacjentów oddziałów zachowawczych [18,19]. Omawiane badanie wpisuje się w toczącą się dyskusję na temat
optymalizacji okresu profilaktyki u chorych hospitalizowanych z przyczyn internistycznych, a protokół niezakończonego
jeszcze badania EXCLAIM [20] (EXtended CLinical prophylaxis in Acutely Ill Medical patients) wskazuje, że przeważa
pogląd o korzyściach klinicznych wynikających z wydłużania
profilaktyki przeciwzakrzepowej. Ponieważ wraz z wiekiem
zwiększa się ryzyko wystąpienia zakrzepicy żylnej i jej powikłań [21], w prezentowanym badaniu brali udział jedynie pacjenci po 40. roku życia. Również do badania MEDENOX [4]
kwalifikowano pacjentów po 40. roku życia. W badaniu PROTECT [16] przedział wiekowy pacjentów obejmował 18–85
lat, natomiast do analizy zbiorczej Cohena i wsp. [5] zakwalifikowano chorych po 60. roku życia (tab. 5). Zaawansowany wiek jest bowiem istotnym czynnikiem ryzyka zakrzepicy
żylnej [22,23].
Jednostki chorobowe, przyjęte jako kryteria wykluczenia
z udziału w badaniu, wzorowano na badaniu MEDENOX [4]
(ostra choroba układu oddechowego, niewydolność serca, rwa
kulszowa) oraz badaniu PROTECT [16] (zaburzenia krążenia
mózgowego z niedowładem połowiczym).
W badaniu zastosowano w profilaktyce heparynę drobnocząsteczkową – nadroparynę. W dużych wieloośrodkowych
badaniach dotyczących profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej częściej wykorzystywano inne preparaty heparyny drobnocząsteczkowej (np. enoksaparynę [4], certoparynę
[16], a także heparynę standardową [24] oraz pentasacharyd
– fonadaparynuks [5]).
Miarą bezpieczeństwa zastosowanej profilaktyki jest odsetek chorych, u których wystąpiły krwawienia. Porównanie
ważniejszych badań z prezentowanym pod względem skuteczności i bezpieczeństwa profilaktyki przeciwzakrzepowej wykazało podobieństwo w zakresie skuteczności i niespodziewany
brak poważnych krwawień w badanej grupie, czego przyczyną
mogły być kryteria włączenia i wyłączenia eliminujące m.in.
pacjentów z chorobą nowotworową (tab. 6).
Odsetek badanych, u których wystąpiły objawy zakrzepicy żylnej mimo zastosowanej profilaktyki, jest porównywalny
we wszystkich cytowanych badaniach. W prezentowanym badaniu zastosowano profilaktykę nadroparyną w dawce 3800–
5700 j.m., a odsetek chorych, u których mimo prowadzonej
profilaktyki stwierdzono zakrzepicę żylną, wynosił 5,8%.
Wynik ten był zbliżony do uzyskanego w analizie zbiorczej
Cohena [5], w której zastosowanie profilaktyczne fondaparynuksu (2,5 mg) wiązało się z udokumentowaną zakrzepicą żylną u 5,6% chorych.
W omawianym badaniu uwzględniono również pacjentów
hospitalizowanych z powodu niedokrwiennego udaru mózgu.
Dwa modele profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u chorych...
155
ARTYKUŁY ORYGINALNE
Tabela 5. Z
estawienie parametrów prezentowanego badania w porównaniu z wybranymi badaniami wieloośrodkowymi
Badanie MEDENOX
Analiza
zbiorcza Cohena i wsp.
Badanie PROTECT
Badanie prezentowane
przyczyna
hospitalizacji
niewydolność serca,
niewydolność oddechowa,
ostra infekcja, zapalenie
jelit, rwa kulszowa
niewydolność serca,
niewydolność oddechowa,
ostra infekcja
udar mózgu
niewydolność serca, ostra
choroba układu
oddechowego, udar mózgu,
odwodnienie, rwa kulszowa
liczebność
291
321
272
300
wiek
>40 lat
>60 lat
18–85 lat
>40 lat
zastosowany lek
enoksaparyna 40 mg/d
fondaparynuks 2,5 mg/d
certoparyna 3000U anty-Xa
nadroparyna 0,4–0,6 ml/d
główne metody
diagnostyczne
flebografia
USG dopler
flebografia
tomografia komputerowa
USG dopler
ultrasonograficzna próba
uciskowa
czas
unieruchomienia
co najmniej 6 dni
co najmniej 4 dni
12–16 dni
3–14 dni
Tabela 6. S
kuteczność i bezpieczeństwo profilaktyki
przeciwzakrzepowej w poszczególnych badaniach
Badanie
Odsetek osób, u których stwierdzono
zakrzepicę
żylną
zgon
krwawienie
MEDENOX
(n = 360)
5,5
0,7
3,4
Cohena i wsp.
(n = 321)
5,6
3,3
0,2
PROTECT
(n = 272)
7,0
2,6
1,1
Bergmana i Neuharta
(n = 207)
4,8
1,7
0,5
badanie prezentowane
(n = 300)
5,8
0,6
0
Chorzy ci, ze względu na istniejący niedowład kończyny dolnej, są szczególnie zagrożeni zakrzepicą żylną, a zator tętnicy
płucnej u tych pacjentów często jest przyczyną zgonu [25,26].
Szacuje się, że częstotliwość występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u tych chorych waha się w granicach 30–
75%, a śmiertelność z powodu zatoru tętnicy płucnej wynosi
1–2% [27].
Analizę skuteczności profilaktyki przeciwzakrzepowej
prowadzonej za pomocą certoparyny i heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z niedokrwiennym udarem mózgu przedstawiono w badaniu PROTECT [16]. Wykazano, że oba rodzaje zastosowanych heparyn są równie skuteczne. Objawy
żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej wystąpiły u 7% badanych z grupy certoparyny i u 9,7% badanych z grupy stosującej heparynę standardową. W prezentowanym badaniu chorzy z niedokrwiennym udarem mózgu stanowili 12,3% (tj. 37
osób) wszystkich badanych. W tej grupie mimo zastosowanej
profilaktyki objawy żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej wystąpiły u 3 osób (8,1%).
156
Badania dotyczące profilaktyki przeciwzakrzepowej u chorych internistycznych, przeprowadzone w różnych ośrodkach
nieco się różnią pod względem przyjętych wskazań do profilaktyki przeciwzakrzepowej, wieku badanych, czynników ryzyka, stosowanych procedur diagnostycznych, czasu trwania
zastosowanego leczenia profilaktycznego oraz okresu unieruchomienia. Czynnikiem różniącym jest również rodzaj zastosowanego leku (tab. 5). Wyniki badań jednoznacznie wskazują
jednak, że taka populacja pacjentów odnosi wymierne korzyści
z profilaktyki przeciwzakrzepowej.
W przeciwieństwie do omawianego badania w przywołanych w niniejszej dyskusji publikacjach nie randomizowano pacjentów do grup o różnym czasie trwania profilaktyki,
ponieważ nie oceniano zależności między skutecznością tej
profilaktyki a czasem jej trwania. Nie uzależniano również
bezpieczeństwa zastosowanej profilaktyki od powiązania między czasem jej stosowania a czasem unieruchomienia pacjenta.
W pracy tej pokazano, że również w małym szpitalu stosowanie profilaktyki przynosi wymierne korzyści kliniczne u zróżnicowanej grupy pacjentów oddziału internistycznego.
Wadą badania było to, że mimo wstępnych założeń jego
siła nie pozwoliła na stwierdzenie istotnych statystycznie różnic miedzy grupami o różnym czasie profilaktyki, co wiąże
się przynajmniej częściowo z nieoczekiwanym brakiem dużych
powikłań krwotocznych. Do obserwacji tej przyczyniły się
zapewne kryteria kwalifikacji do badania, w tym niekwalifikowanie chorych z nowotworem złośliwym, oraz skrupulatny
nadzór internistyczny nad pacjentami. Ponadto aparat USG
bez funkcji kolorowego doplera mógł nie wykrywać wszystkich przypadków zakrzepicy żylnej, był jednak wystarczający
do oceny próby uciskowej – rekomendowanego badania przesiewowego w takiej sytuacji klinicznej.
Podsumowując, omówione badanie potwierdziło skuteczność i bezpieczeństwo profilaktyki przeciwzakrzepowej za pomocą nadroparyny u osób z ostrymi chorobami internistycznymi. Zaobserwowano tendencję do rzadszego występowania
punktów końcowych u chorych otrzymujących profilaktycznie
heparynę drobnocząsteczkową dłużej niż tylko w okresie unie-
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (4)
ARTYKUŁY ORYGINALNE
ruchomienia. Sugeruje to, że uruchomienie pacjenta związane
z poprawą stanu ogólnego nie eliminuje w pełni ryzyka wystąpienia zakrzepicy żylnej w tej populacji chorych. Potrzebne
są badania na większej grupie pacjentów hospitalizowanych
z przyczyn internistycznych, aby stwierdzić, czy wydłużenie
czasu profilaktyki ponad czas unieruchomienia przyniesie
większe korzyści kliniczne niż profilaktyka ograniczona do
czasu unieruchomienia.
25. Kamphuisen PW, Agnelli G, Sebastianelli M. Prevention of venous thromboembolism after acute ischemic stroke. J Thromb Haemost. 2005; 3: 1187-1194.
26. Kelly J, Rudd A, Levis RR, et al. Screening for proximal deep vein thrombosis after
acute ischemic stroke: a prospective study using clinical factors and plasma D-dimers. J Thromb Haemost. 2004; 2: 1321-1326.
27.Hillbom M, Erila T, Sotaniemi K, et al. Enoxaparin vs heparin for prevention of deepvein thrombosis in acute ischemic stroke: a randomized, double-blind study. Acta
Neurol Scand. 2002; 106: 84-92.
PIŚMIENNICTWO
1. Vaitkus PT, Leizorovicz A, Cohen AT, et al. Mortality rates and risk factors for asymptomatic deep vein thrombosis in medical patients. Thromb Haemost. 2005; 93:
76-79.
2. Clagett GP, Anderson FA, Geerts W. Prevention of venous thromboembolism. Chest.
1998; 114: S531-S560.
3. Heit JA. Venous thromboembolism epidemiology: implications for prevention and
management. Semin Thromb Haemost. 2002; 28: 3-13.
4. Samama MM, Cohen AT, Darmon JY, et al. A comparison of enoxaparin with placebo for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients.
N Engl J Med. 1999; 341: 793-800.
5. Cohen AT, Davidson BL, Gallus AS, et al. Efficacy and safety of fondaparinux for the
prevention of venous thromboembolism in older acute medical patients: randomized placebo controlled trial. Br Med J. 2006; 332: 325-329.
6. Jaffer AK, Brotman DJ. Prevention of venous thromboembolism in the geriatric patient. Clin Geriatr Med. 2006; 22: 93-111.
7. Rosendaal FR. Risk factors for venous thrombotic disease. Thromb Haemost. 1999;
82: 610-619.
8. Zawilska K, Łopaciuk S. Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej. In:
Łopaciuk S, ed. Zakrzepy i zatory. Warszawa, WL PZWL, 2002: 383-399.
9. Agnelli G, Sonaglia F. Prevention of venous thromboembolism. Thromb Res. 2000;
97: V49-V62.
10. Carter CJ. The pathophiysiology of venous thrombosis. Progr Cardiovasc Dis. 1994;
36: 439-446.
11. Gloviczki P, Yao ST. Kliniczny przewodnik chorób żył. Bielsko-Biała, Alfa-MedicaPress, 2003; 1: 11-112.
12. Zawilska K. Wytyczne profilaktyki i leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.
Med Prakt. 2005; 6 (Suppl): 1-56.
13. Geerts WH, Jay RM, Code KI, et al. A comparison of low-dose heparin with lowmolecular-weight heparin as prophylaxis against venous thromboembolism after
major trauma. N Engl J Med. 1996; 335: 701-707.
14. Gerhart TN, Yatts HS, Robertson HS, et al. Low-molecular-weight heparinoid compared with warfarin for prophylaxis of deep-vein thrombosis in patients who are
operated on for fracture of the hip: a prospective, randomized trial. J Bone Joint
Surg Am. 1991; 73: 494-502.
15. Dentala F, Douketis JD,Gianni M, et al. Meta-analysis: anticoagulant prophylaxis to
prevent symptomatic venous thromboembolism in hospitalized medical patients.
Ann Intern Med. 2007; 146: 278-288.
16. Diener HC, Ringelstein EB, von Kummer R, et al. Prophylaxis of thrombotic and
embolic events in acute ischemic stroke with the low-molecular-weight heparin
certoparin: results of the PROTECT trial. Stroke. 2006; 37: 139-144.
17. Fraisse F, Holzapfel L, Coulaud JM, et al. Nadroparin in the prevention of deep vein
thrombosis in acute decompensated COPD. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:
1109-1114.
18. Nicolaides AN, Breddin HK, Fareed J, et al. Prevention of venous thromboembolism.
International Consensus Statement. Guidelines compiled in accordance with the
scientific evidence. Int Angiol. 2001; 20: 1-37.
19. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA. Prevention of venous thromboembolism. Chest.
2004; 126: S338-S400.
20. Hull RD, Schellong SM, Tapson VF, et al. Extended-duration thromboprophylaxis in
acutely ill medical patients with recent reduced mobility: methodology for the
EXCLAIM study. J Thromb Thrombolysis. 2006; 22: 31-38.
21. Kearon C. Epidemiology of venous thromboembolism. Semin Vasc Med. 2001; 1:
7-26.
22. Jaffer AK, Brotman DJ. Prevention of venous thromboembolism in the geriatric patient. Clin Geriatr Med. 2006; 22: 93-111.
23. White RH. The epidemiology of venous thromboembolism. Circulation. 2003; 107
(23 Suppl 1): I4-I8.
24. Bergmann JF, Neuhart E. Multicenter randomized double-blind study of enoxaparin
compared with unfractionated heparin in the prevention of venous thromboembolic
disease in elderly in-patients bedridden for an acute medical illness. Thromb
Haemost. 1996; 76: 529-534.
Dwa modele profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u chorych...
157