Pierwotne kłębuszkowe zapalenie nerek – współczesny algorytm

Pierwotne kłębuszkowe zapalenie nerek – współczesny algorytm

ARTYKUŁ poglądowy
Pierwotne kłębuszkowe zapalenie nerek
– współczesny algorytm postępowania
diagnostycznego i terapeutycznego*
Marian Klinger, Oktawia Mazanowska
Katedra i Klinika Nefrologii i Medycyny Transplantacyjnej, Akademia Medyczna, Wrocław
SŁOWA KLUCZOWE
STRESZCZENIE
epidemiologia,
kłębuszkowe
zapalenia nerek,
leczenie, obraz
kliniczny, patogeneza
W większości krajów kłębuszkowe zapalenia nerek są drugą pod względem częstości występowania
(po nerkowych powikłaniach cukrzycy) przyczyną leczenia chorych w programach terapii nerkozastępczej. Szczególne miejsce kłębuszkowych zapaleń nerek jest konsekwencją ich występowania głównie
u osób młodych i w średnim wieku, dla których stanowią dotkliwe ograniczenie w życiu osobistym
i karierze zawodowej. Bardzo istotnym składnikiem terapeutycznego postępowania u chorych z zespołem nerczycowym jest właściwe leczenie objawowe. Długookresowe leczenie kłębuszkowych
zapaleń nerek powinno być wspólnym zadaniem internisty i nefrologa. Leczenie inhibitorami konwertazy
angiotensyny i blokerami receptora angiotensyny może prowadzić internista, ale programy leczenia
immunosupresyjnego powinien inicjować i nadzorować nefrolog.
Adres do korespondencji:
prof. dr hab. med. Marian Klinger,
Katedra i Klinika Nefrologii, Akademia
Medyczna, ul. Traugutta 57, 50-517
Wrocław, tel.: 071-733-25-05, fax:
071-733-25-09, e-mail: klinef@
am.centrum.pl
Praca wpłynęła: 02.04.2008.
Przyjęta do druku: 24.04.2008.
Nie zgłoszono sprzeczności
interesów.
Pol Arch Med Wewn. 2008;
118 (10): 567-571
Tłumaczyli: prof. dr hab. med. Marian
Klinger, dr Oktawia Mazanowska
Copyright by Medycyna Praktyczna,
Kraków 2008
*Artykuł powstał w oparciu o wykład
wygłoszony podczas XXXVI Zjazdu
Towarzystwa Internistów Polskich,
Warszawa, 26 kwietnia 2008
Epidemiologia W większości krajów kłębuszkowe zapalenia nerek są 2. pod względem częstości występowania (po nerkowych powikłaniach
cukrzycy) przyczyną leczenia chorych w programach terapii nerkozastępczej. W Polsce pod koniec 2005 roku dializami leczono 2839 chorych,
u których schyłkowa niewydolność nerek rozwinęła się w przebiegu kłębuszkowych zapaleń nerek (22,29% całkowitej liczby 12 759 osób dializowanych, druga pozycja po nefropatii cukrzycowej – 3072 chorych [24%]).1 Szczególne miejsce
kłębuszkowych zapaleń nerek jest konsekwencją ich występowania głównie u osób młodych
i w średnim wieku, dla których stanowią dotkliwe ograniczenie w życiu osobistym i karierze zawodowej.2 W jednym z dużych rejestrów kłębuszkowych zapaleń nerek średni wiek chorych wynosił 34,5 ±14,6 roku. Dane z różnych krajów
wskazują, że pierwotne kłębuszkowe zapalenia
nerek są odpowiedzialne za 54,8–70,8% przypadków zachorowań na kłębuszkowe zapalenia
nerek. Według informacji z rejestru brazylijskiego najczęściej występującą w populacji dorosłych
postacią pierwotnego kłębuszkowego zapalenia
nerek jest ogniskowe segmentalne stwardnienie
kłębuszków (29,7%), kolejne miejsce przypada
nefropatii błoniastej (20,7%), a następne nefropatii IgA (17,8%), chorobie zmian minimalnych
(9,1%), błoniasto-rozplemowemu kłębuszkowemu zapaleniu nerek (7%) i półksiężycowemu kłębuszkowemu zapaleniu nerek (4,1%).3
Patogeneza, mechanizmy immunologiczne i czynniki genetyczne Mechanizmy immunologiczne
uczestniczą w patogenezie większości postaci
kłębuszkowych zapaleń nerek i obejmują autoprzeciwciała przeciw antygenom kłębuszkowym
oraz złogi immunologiczne odłożone z krążenia
lub utworzone in situ w kłębuszkach. Kłębuszkowe zapalenie nerek, zwłaszcza z towarzyszącym
komponentem śródmiąższowym, wywoływane
jest również przez odczyny odporności komórkowych. W wyniku interakcji uczulonych efektorowych limfocytów T z antygenami mogą wystąpić dwa typy reakcji: inicjowany przez anty­
genowoswoiste limfocyty T odczyn nadwrażliwości komórkowej z rekrutacją makrofagów jako
komórek efektorowych i bezpośrednio uszkadzające działanie cytotoksycznych limfocytów T, wiążących się z powierzchniowymi antygenami komórkowymi. Ponadto cytokiny uwalniane przez
operujące z odległości limfocyty lub makrofagi
ARTYKUŁ POGLĄDOWY Pierwotne kłębuszkowe zapalenie nerek – współczesny algorytm...
1
mogą działać jako czynniki zwiększające przepuszczalność (permeability factors) i wywoływać
białkomocz. Udział różnych mechanizmów immunologicznych został przekonująco wykazany
w modelach doświadczalnych kłębuszkowych zapaleń nerek, natomiast mniej klarowne dowody
uzyskano w kłębuszkowych patologiach u ludzi.
Termin „pierwotne kłębuszkowe zapalenia nerek”
oznacza, że podstawowe nieprawidłowości i objawy kliniczne są ograniczone do nerek; dodatek
„idiopatyczne” odzwierciedla nieznajomość czynnika etiologicznego. Wtórne kłębuszkowe zapalenia
nerek stanowią natomiast nerkową manifestację
chorób układowych lub znany jest czynnik etiologiczny, tak jak w poinfekcyjnym kłębuszkowym
zapaleniu nerek i kłębuszkowych zapaleniach nerek towarzyszących procesom nowotworowym.
Do kłębuszkowych zapaleń nerek wywoływanych
przez autoprzeciwciała należą: choroba z obecnością przeciwciał przeciwko antygenom kłębuszkowej błony podstawnej (choroba Goodpasture’a),
toczniowe zapalenie nerek, ziarniniak Wegenera
i mikroskopowe zapalenie naczyń. Do grupy kłębuszkowych zapaleń nerek ze złogami immunologicznymi, ale bez udowodnionej roli przeciwciał, zalicza się: nefropatię błoniastą, nefropatię
IgA i błoniasto-rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek. Sugeruje się, że przyczyną białkomoczu w chorobie zmian minimalnych oraz w ogniskowym segmentalnym stwardnieniu kłębuszków nerkowych są czynniki zwiększające przepuszczalność naczyń.4
W badaniach nad genetycznym podłożem kłębuszkowych zapaleń nerek wykazano ostatnio,
że mutacje genów kodujących białka podocytów
(komórki nabłonka trzewnego torebki Bowmana)
i błony szczelinowej mogą być przyczyną rodzinnie występującego ogniskowego segmentalnego
stwardnienia kłębuszków oraz niektórych przypadków pojawiających się sporadycznie u dzieci
i młodych dorosłych.5 Lista zmutowanych białek
obejmuje takie elementy struktury podocytów,
jak podocyna, α
α -aktynina 4, białko CD2 i ostatnio odkryta mutacja receptora kanału kationowego 6 podocytów.6
Kolejna nowość w badaniach nad patogenezą
choroby zmian minimalnych i ogniskowego segmentalnego stwardnienia kłębuszków nerkowych
to odkrycie, że chorobę można przenieść do mysiego modelu doświadczalnego za pomocą komórek macierzystych CD34+ pochodzących od chorych na kłębuszkowe zmiany minimalne. Efektu
tego nie można było natomiast uzyskać za pomocą dojrzałych limfocytów T. Może to świadczyć o tym, że patogenna limfokina – tzw. czynnik zwiększający przepuszczalność – jest produkowana przez niedojrzałe, różnicujące się komórki, a nie przez dojrzałe limfocyty T.7,8
Przebieg kłębuszkowego zapalenia nerek u ludzi może ulec zaostrzeniu pod wpływem zakażeń
bakteryjnych i wirusowych. Zależności te wyjaśniono w badaniach prowadzonych w ostatnim
roku. Elementem łączącym kłębuszkowe zapalenia nerek i zakażenia okazał się układ odporności
2
wrodzonej, a zwłaszcza rodzina receptorów Toll­
‑like, zlokalizowanych m.in. na makrofagach, komórkach dendrytycznych i neutrofilach, które
podlegają stymulacji przez produkty bakterii
i wirusów.9
Obraz kliniczny i patomorfologiczny Spektrum kliniczne kłębuszkowych zapaleń nerek obejmuje:
1) bezobjawowy subnerczycowy białkomocz bez
krwinkomoczu
2)bezobjawowy białkomocz z krwinkomoczem;
współistnienie bezobjawowego białkomoczu
i krwinkomoczu zwiększa istotnie zagrożenie
cięższym uszkodzeniem kłębuszków, rozwojem nadciśnienia i postępującym ubytkiem
czynności nerek niż w przypadku izolowanego bezobjawowego białkomoczu
3)zespół nerczycowy: białkomocz >3,5 g/d z towarzyszącymi obrzękami, hipoalbuminemią,
hiperlipidemią i lipidurią
4)zespół nefrytyczny: subnerczycowy białkomocz, krwinkomocz z wałeczkami erytrocytarnymi, nadciśnienie (wtórne do zatrzymania sodu), widoczna tendencja do zmniejszenia filtracji kłębuszkowej
5)przebieg o charakterze gwałtownie postępującego kłębuszkowego zapalenia nerek: subnerczycowy białkomocz, krwinkomocz z szybkim
zmniejszeniem filtracji kłębuszkowej i rozwojem ostrej niewydolności nerek
6)makroskopowy krwiomocz towarzyszący kłębuszkowym chorobom nerek, głównie u dzieci i młodych dorosłych, rzadko po 40. roku
życia; bywa objawem nefropatii IgA lub poinfekcyjnego kłębuszkowego zapalenia nerek; charakterystyczną cechą nefropatii IgA
jest wystąpienie makroskopowego krwiomoczu jednocześnie z infekcją górnych dróg oddechowych, natomiast dla poinfekcyjnego
kłębuszkowego zapalenia nerek typowy jest
2–3-tygodniowy okres utajenia między zakażeniem i wystąpieniem krwiomoczu.
Wzorce przebiegu klinicznego w poszczególnych pierwotnych idiopatycznych kłębuszkowych
zapaleniach nerek przedstawiono w tabeli .
Dane zestawione w tabeli jasno pokazują,
że obrazy kliniczne różnych postaci kłębuszkowych zapaleń nerek zachodzą na siebie. Dlatego warunkiem właściwego rozpoznania jest wykonanie biopsji nerki z oceną wycinka w mikroskopie świetlnym, techniką immunofluorescencji lub immunohistochemiczną oraz w mikroskopie elektronowym.
Podstawowe badania u chorych na kłębuszkowe
zapalenie nerek obejmują: ocenę ilości wydalanego białka oraz mikroskopowe badanie osadu moczu w kierunku obecności erytrocytów, leukocytów i wałeczków. Nieodzownym elementem są również standardowe badania biochemiczne surowicy
z oznaczeniem stężenia kreatyniny i oszacowaniem
filtracji kłębuszkowej, pełne badania morfologii
krwi, testy immunologiczne: przeciwciała przeciwjądrowe, przeciwciała przeciwko cytoplazmie
granulocytów obojętnochłonnych, przeciwciała
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (10)
TABELA Wzorce przebiegu klinicznego w poszczególnych pierwotnych
idiopatycznych kłębuszkowych zapaleniach nerek
zespół
nerczycowy
zespół
nefrytyczny
choroba zmian minimalnych
+++++
–
ogniskowe segmentalne stwardnienie
kłębuszków
++++
+
nefropatia błoniasta
++++
+
nefropatia Iga
+++
++
błoniastorozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek
++
+++
półksiężycowe gwałtownie postępujące
kłębuszkowe zapalenie nerek
+
++++
przeciwko antygenom kłębuszkowej błony podstawnej, całkowita aktywność hemolityczna dopełniacza oraz ultrasonograficzne badanie nerek.
Kłopotliwą 24-godzinną zbiórkę moczu prowadzoną w celu określenia dobowego białkomoczu
można zastąpić pomiarem stosunku stężenia białka do stężenia kreatyniny (mg/mg) w przypadkowej próbce moczu. Wydalanie białka z moczem
podlega dobowej zmienności (największe w ciągu dnia, a najmniejsze po nocnym wypoczynku).
U typowego chorego z zespołem nerczycowym
stosunek stężenia białka do stężenia kreatyniny
w próbce moczu pobranej w środku dnia jest 1,7
razy większy niż w przypadku moczu porannego.
Dlatego badając przebieg kłębuszkowych zapaleń nerek, należy pobierać próbki moczu zawsze
o tej samej porze. Jeśli stężenie białka w próbce
moczu wynosi 400 mg/dl, a stężenie kreatyniny
100 mg/dl, daje to wartość 4, co oznacza, że dobowy białkomocz wynosi 4 g.4
Zasady leczenia białkomoczu Bardzo istotnym
składnikiem postępowania terapeutycznego
u chorych z zespołem nerczycowym jest właściwe leczenie objawowe. Kluczowym elementem
przyczyniającym się do powstawania obrzęków
nerczycowych jest zatrzymanie sodu w wyniku
zwiększonej resorpcji cewkowej. Jest to zjawisko wtórne u chorych z najcięższymi zespołami
nerczycowymi (stężenie albumin <20 g/l), u których obrzęki pojawiają się w konsekwencji małego stężenia albumin w surowicy, prowadzącego do obniżenia osoczowego ciśnienia onkotycznego, co prowadzi do zwiększonego przenikania
płynów z łożyska naczyniowego do przestrzeni
pozanaczyniowej i powoduje zmniejszenie objętości krążącego osocza (powstawanie obrzęków
według mechanizmu „niedopełnienia” – under­
fill). U większości chorych z mniej głęboką hipoalbuminemią zwiększona cewkowa resorpcja
sodu jest defektem pierwotnym i obrzęki powstają
w mechanizmie przepełnionego łożyska (overfill),
w którym zwiększona objętość wewnątrznaczyniowa ułatwia przenikanie płynów do przestrzeni pozanaczyniowej.4
Przeprowadzone niedawno badania eksperymentalne rzuciły nowe światło na komórkowe
i molekularne mechanizmy zwiększonej cewkowej resorpcji sodu w zespole nerczycowym. Wykazano, że zatrzymanie sodu jest następstwem
wzmożonej resorpcji w korowych cewkach łączących i zbiorczych, a także zahamowanej odpowiedzi rdzeniowych cewek zbiorczych na przedsionkowy peptyd natriuretyczny. Udowodniono
również, że podstawowym efektorem zwiększonej cewkowej resorpcji sodu jest indukcja de novo
syntezy ATP-azy sodowo-potasowej. Tę nadmierną resorpcję sodu w cewkach zbiorczych może łagodzić inhibitor konduktywnych kanałów sodowych – amylorid.10
Jak już wspomniano, niezależnie od etiologii zespołom nerczycowym towarzyszy nerkowe zatrzymanie sodu. Z tego względu podstawową metodą leczenia obrzęków nerczycowych jest
podawanie diuretyków w połączeniu z umiarkowanym ograniczeniem zawartości sodu w diecie
(60–80 mmol/24 h). W przypadku ciężkich obrzęków nerczycowych pierwszeństwo mają diuretyki pętlowe, np. furosemid. Diuretyki pętlowe,
w tym furosemid, wykazują duży stopień wiązania z białkami (>95%). W zespole nerczycowym
hipoalbuminemia zmniejsza ilość furosemidu docierającego do miejsca działania w ramieniu wstępującym pętli Henlego. W efekcie u chorych z zespołem nerczycowym konieczne jest stosowanie
większych dawek furosemidu (80–200 mg), podawanych początkowo dożylnie. W przypadku
łagodnych i umiarkowanych obrzęków wystarczy podawanie diuretyków tiazydowych, amyloridu i spironolaktonu.
Kluczowym elementem w zapobieganiu upośledzeniu czynności nerek jest zmniejszenie białkomoczu. Badanie z zastosowaniem inhibitora
konwertazy angiotensyny – ramiprylu – wykazało, że zmniejszenie białkomoczu o każde 1 /d
w 3. miesiącu leczenia oznacza ograniczenie
zmniejszenia filtracji kłębuszkowej o 2,0 ml/min
w ciągu roku. W większości chorób nerek przebiegających z białkomoczem zmniejszenie filtracji
następuje z szybkością 4–10 ml/min/rok. Z tego
względu zmniejszenie białkomoczu o ≥1 g istotnie wydłuża okres zachowania wydolności nerek.
Wyniki licznych badań wskazują, że pogorszeniu
czynności nerek zapobiega zmniejszenie białkomoczu <0,5 g/d, a zagrożenie zostaje zupełnie odsunięte po zmniejszeniu białkomoczu <0,2 g/d.
Terapia zmniejszająca białkomocz polega na hamowaniu aktywności układu renina–angiotensyna–aldosteron za pomocą inhibitorów konwertazy angiotensyny (angiotensin‑converting enzyme
inhibitors – ACEI) i(lub) blokerów receptora angiotensyny (angiotensin receptor blockers – ARB).
Zarówno ACEI, jak i ARB zmniejszają białkomocz
niezależnie od wpływu na ciśnienie tętnicze. Uzasadnia to podjęcie terapii u chorych z białkomoczem i prawidłowym ciśnieniem tętniczym. U chorych na nadciśnienie tętnicze celem jest uzyskanie niskiego ciśnienia – ≤120/75 mm Hg i dalsze
zwiększanie dawkowania, jeśli jest tolerowane.
Uzyskano przekonujące dowody, że skojarzenie ACEI i ARB zmniejsza białkomocz znacznie
ARTYKUŁ POGLĄDOWY Pierwotne kłębuszkowe zapalenie nerek – współczesny algorytm...
3
bardziej niż każdy z tych leków podawany w monoterapii.11 Korzyści wynikające z podwójnej blokady wykazano w badaniu COOPERATE, w którym trandolapryl (3 mg/d) i losartan (100 mg/d)
zmniejszały białkomocz o 40%, natomiast podane w skojarzeniu powodowały redukcję białkomoczu o 76%, co łączyło się ze znamiennie korzystniejszym wpływem na czynność nerek.12 Dawki
ACEI i ARB należy zwiększać stopniowo, powoli,
żeby uniknąć objawów hipotonii.
Uzyskanie pełnego efektu zmniejszającego białkomocz w wyniku zahamowania aktywności układu renina–angiotensyna wymaga około 2-miesięcznej terapii. Pozwala to wybrać tych pacjentów, którzy mogą najbardziej zyskać na podaniu
leczenia przeciwzapalnego i immunosupresyjnego. W leczeniu indukującym remisję kłębuszkowych zapaleń nerek stosuje się glikokortykosteroidy, leki cytostatyczne: cyklofosfamid, chlorambucyl oraz azatioprynę, a także zapożyczone
z programów leczenia przeciwodrzuceniowego
w transplantologii nerek inhibitory kalcyneuryny: cyklosporynę, takrolimus i mykofenolan mofetylu. Zróżnicowane dla poszczególnych typów
morfologicznych kłębuszkowych zapaleń nerek
programy terapii immunosupresyjnej powinny
być inicjowane i nadzorowane przez nefrologów.
Ich szczegółowe omówienie wykracza poza zakres tego artykułu.
10 Doucet A, Favre G, Deschenes G. Molecular mechanism of edema formation in nephrotic syndrome: therapeuthic implications. Pediatr Nephrol.
2007; 22: 1893-1990.
11 Wilmer WA, Rowin BH, Hebert CJ, et al. Management of glomerular
proteinuria: a commentary. J Am Soc Nephrol. 2003; 14: 3217-3232.
12 Nakano N, Yoshimura A, Morita H, et al. Combination treatment of angiotensin II receptor blocker and angiotensin-converting-enzyme inhbitor
in non-diabetic renal disease (COOPERATE): a randomized controlled trial.
Lancet. 2003; 361: 117-124.
Podsumowanie Długookresowe leczenie kłębuszkowych zapaleń nerek powinno być wspólnym zadaniem lekarza ogólnego i nefrologa. Chory z subnerczycowym białkomoczem i(lub) krwinkomoczem może po zasięgnięciu opinii nefrologa pozostawać pod opieką internisty.
Zespół nefrytyczny z tendencją do zmniejszenia filtracji kłębuszkowej oraz zespół nerczycowy wymagają niezwłocznego skierowania do nefrologa. Leczenie inhibitorami ACEI i ARB może
prowadzić internista, ale programy leczenia immunosupresyjnego powinien inicjować i nadzorować nefrolog.
Piśmiennictwo
1 Rutkowski B, Lichodziejewska-Niemirko M, Grenda R, et al. Raport
o stanie leczenia nerkozastępczego w Polsce – 2005. Gdańsk, 2006.
2 Klinger M. Współczesna nefrologia – nowe metody, nowe leki i wciąż
wiele trudnych wyzwań. Pol Arch Med Wewn. 2007; 117: 35-41.
3 Malafronte P, Mastroianni-Kirsztajn G, Betonico G, et al. Paulista registry of glomerulonephritis: 5-year data report. Nephrol Dial Transplant. 2006;
21: 3098-3105.
4 Klinger M, Drabczyk R, Dziemianko I, et al. Choroby kłębuszków nerkowych. W: Szczeklik A, ed. Choroby wewnętrzne. Tom II. Kraków, Medycyna Praktyczna, 2006: 1281-1308.
5 McKenzie LM, Hendrickson SL, Briggs WA, et al. NPHS2 variation in
sporadic focal segmental glomerulosclerosis. J Am Soc Nephrol. 2007; 18:
2987-2995.
6 Mukerji N, Damodaran TV, Winn MP. TRP and FSGS: the latest TRP
channelopathy. Biochim Biophys Acta. 2007; 1772: 859-868.
7 Kausman JY, Kitching RA. A new approach to idiopathic nephrotic syndrome. J Am Soc Nephrol. 2007; 18: 2621-2622.
8 Sellier-Leclerc AL, Duval A, Riveron S, et al. A humanized mouse model
of idiopathic nephrotic syndrome suggests a pathogenic role for immature
cells. J Am Soc Nephrol. 2007; 18: 2732-2739.
9 Brown HJ, Sacks SH, Robson MG. Toll-like receptor 2 agonists exacerbate accelerated nephrotoxic nephritis. J Am Soc Nephrol. 2006; 17:
1931-1939.
4
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (10)