Opis przypadku 15-letniej dziewczynki z

Opis przypadku 15-letniej dziewczynki z

PRACA KAZUISTYCZNA/CASE REPORT
Opis przypadku 15-letniej dziewczynki z zespołem Aperta
Apert syndrome – a case of the 15-year old girl
Anna Jakubiuk-Tomaszuk, Leszek Boćkowski, Wojciech Sobaniec, Krzysztof Sendrowski,
Barbara Artemowicz
Klinika Neurologii i Rehabilitacji Dziecięcej, Uniwersytecki Dziecięcy Szpital Kliniczny w Białymstoku
STRESZCZENIE
ABSTRACT
Zespół Aperta (ZA, synonimy: Acrocephalosyndactyly type I, ACS1, Apert syndrome, Vogt Cephalodactyly),
OMIM#101200 jest rzadkim, genetycznie uwarunkowanym zespołem wad wrodzonych układu kostnego dziedziczącym się autosomalnie dominująco. Zaliczany jest
do grupy kraniosynostoz, czyli grupy zespołów, których
wspólnym objawem jest przedwczesne zarastanie szwów
czaszkowych. Zmiany w obrębie czaszki prowadzą do
występowania czaszki wieżowatej, krótkogłowia, małej,
zdeformowanej podstawy czaszki, płytkich oczodołów,
szeroko rozstawionych gałek ocznych, hipoplazji środkowej części twarzy, hipoplazji szczęki, pseudoprognatyzmu
oraz rozszczepu podniebienia. Poza zmianami twarzoczaszki występują obustronne palcozrosty skórne i/lub
kostne dłoni i stóp [1].
Zespół Aperta po raz pierwszy został opisany przez francuskiego pediatrę Eugene Aperta (1868–1940) w roku 1906
[2]. Podłoże genetyczne zespołu Aperta, za które odpowiadają zmiany w genie FGFR2 (Fibroblast Growth Factor
Receptor 2, receptor 2 czynnika wzrostu fibroblastów) położonym w locus 10q26.13, odkryli Andrew O. M. Wilkie
i wsp. w roku 1995 [3]. U 98% osób z zespołem Aperta
identyfikuje się dwie zmiany: Ser252Trp (zmiana seryny na
tryptofan w pozycji 252) lub Pro253Arg (zmiana proliny na
argininę w pozycji 253) w genie FGFR2 [4]. Zespół Aperta
występuje z częstością 1:160000 wśród żywo urodzonych
dzieci [5]. Większość zmian u opisanych osób z zespołem
Aperta wywołanych jest mutacjami de novo z ryzykiem
powtórzenia w kolejnych ciążach <1%. W rzadkich przypadkach rodzinnych ZA dziedziczy się autosomalne dominująco z wysokim ryzykiem genetycznym (50%) przekazania
mutacji potomstwu niezależnie od płci [6]. Znane formy
alleliczne zespoły Crouzona, Pfeiffera i Munke wywołane
są innymi zmianami w genie FGFR2.
W zespole Aperta występują zaburzenia neurologiczne
pod postacią padaczki i różnego stopnia opóźnienie rozwoju
psychoruchowego i intelektualnego, które związane są ze
skutkami wzmożonego ciśnienia śródczaszkowego i/lub
towarzyszącymi wadami ośrodkowego układu nerwowego.
Rzadko w ZA występują wady narządów wewnętrznych,
takie jak wady serca i wady przewodu pokarmowego [7,8].
Opisujemy fenotyp morfologiczny oraz 15-letni przebieg opieki wielospecjalistycznej u dziewczynki z zespołem Aperta.
Zespół Aperta jest rzadkim genetycznie uwarunkowanym
zespołem wad wrodzonych układu kostnego, dziedziczącym
się autosomalnie dominująco. Charakterystyczny fenotyp twarzoczaszki wynika z przedwczesnego zarastania szwów czaszkowych, który skutkuje występowaniem czaszki wieżowatej,
krótkogłowia, płytkich oczodołów, szeroko rozstawionych gałek
ocznych, hipoplazji środkowej części twarzy, hipoplazji szczęki,
pseudoprognatyzmu oraz rozszczepu podniebienia. Poza zmianami twarzoczaszki występują obustronne palcozrosty skórne
i/lub kostne dłoni i stóp. Współwystępujące wady narządów
wewnętrznych oraz zaburzenia neurologiczne nie są częste.
Mutacje w genie receptora 2 czynnika wzrostu fibroblastów
(FGFR2) wywołują zespół Aperta. Autorzy przedstawiają fenotyp i wieloletni przebieg opieki wielospecjalistycznej u dziewczynki z zespołem Aperta.
Słowa kluczowe: zespół Aperta, kraniosynostoza, palcozrosty
dłoni i stóp, gen FGFR2
Vol . 21/2012, nr 42
Apert Syndrome is a rare autosomal dominant disorder that
belongs to the group of bone defects. Characteristic craniofacial phenotype is caused by premature fusion of cranial sutures
resulting in turribrachycephalic skull shape, brachycephaly,
shallow orbit, hypertelorism, midface hypoplasia, hypoplastic
maxilla, pseudoprognathism and cleft palate. Apart from craniofacial changes skin and/or osseous bilateral syndactyly of
hands and feet appear. Co-existing internal organ defects and
neurological disorders occur rarely. Mutations in the fibroblast
growth factor receptor 2 (FGFR2) gene cause Apert syndrome.
Authors report the phenotype together with long term interdisciplinary care of a girl with Apert syndrome.
Key words: Apert Syndrome, craniosynostosis, syndactyly of
hands and feet, FGFR2 gene.
69
PRACA KAZUISTYCZNA/CASE REPORT
OPIS PRZYPADKU – CHARAKTERYSTYKA FENOTYPU
Dziewczynka, dziecko zdrowych rodziców, z ciąży pierwszej, prawidłowej, urodzone siłami natury w 39 tygodniu
ciąży z masą urodzeniową 3650 g (50 centyl), długością
56 cm (50 centyl) i obwodem głowy 32 cm (<3 centyl).
Urodzona w stanie ogólnym dobrym uzyskała 8 punktów
według skali Apgar. Po urodzeniu stwierdzono cechy fenotypowe: krótką, szeroką czaszkę, duże ciemię przednie (7
x 3 cm), ciemię tylne 3 x 3 cm, szerokie, wypukłe czoło,
szpary powiekowe ustawione skośnie do dołu, wytrzeszcz
gałek ocznych, zapadniętą nasadę nosa, wąskie przewody
nosowe, wysokie podniebienie, częściowy podśluzówkowy
rozszczep podniebienia, szerokie wyrostki zębodołowe
szczęki, duży język, pseudoprognatyzm, nisko osadzone
małżowiny uszne oraz syndaktylię palców 2–5 obu dłoni,
zniekształcenie kości śródręcza i paliczków, przykurcze
w stawach łokciowych, syndaktylię palców 1–5 obu stóp
oraz duży rozległy naczyniak płaski w okolicy lędźwiowej
A. Jakubiuk-Tomaszuk, L. Boćkowski, W. Sobaniec et al.
prawej. Fenotyp opisywanej pacjentki prezentuje rycina 1
A i B. Rozpoznanie kliniczne zespołu Aperta potwierdzono
badaniem molekularnym, identyfikując mutację P253R
w genie FGFR2, która powstała de novo.
Po urodzeniu wykonane badanie echokardiograficzne
serca wykazało dekstrowersję (przesunięcie koniuszka
serca na prawą stronę), ubytek przegrody międzykomorowej w części mięśniowej i przetrwały otwór owalny.
Stwierdzona wada serca nie wymagała leczenia kardiochirurgicznego i farmakologicznego.
Od urodzenia gałki oczne położone w płytkich oczodołach wykazywały zez rozbieżny naprzemienny z przegrupowaniem barwnika na dnie oka. W 3 miesiącu życia
ciemię przednie osiągnęło wymiary 11 x 5 cm i sięgało
od nasady nosa aż do ciemienia tylnego. Od 3 miesiąca
życia włączono leczenie gastrologiczne z powodu refluksu
żołądkowo-przełykowego II/III stopnia.
Ryc. 1 Fenotyp dziewczynki z zespołem Aperta (Uzyskano zgodę rodziców na umieszczenie fotografii) Phenotype of girl with
Apert Syndrome (with parental consent to present the photograph)
70
N eu rol ogi a D zie cię ca
Opis przypadku 15-letniej dziewczynki z zespołem Aperta
Wieloetapowe rozdzielenie skórnych palcozrostów
obu dłoni przeprowadzono kolejno w 2, 3, 4 roku życia
w SP Szpitalu Klinicznym CMUJ w Krakowie, uzyskując
osiągnięcie samodzielnej samoobsługi, chwytności i możliwości trzymania małych przedmiotów, w tym trzymania
długopisu.
Dziewczyna od urodzenia wielokrotnie hospitalizowana z powodu częstych infekcji górnych dróg oddechowych, częstych obustronnych wysiękowych zapaleń ucha
środkowego i niedosłuchu. W roku 2006, to jest w 9 roku
życia przeprowadzono operację plastyczną twarzoczaszki
metodą LeFORT III w Oddziale Chirurgii Plastycznej
i Rekonstrukcyjnej Uniwersyteckiego Szpitala Dziecięcego CMUJ w Krakowie. W ciągu 7-miesięcznego okresu
leczenia uzyskano wysunięcie kości twarzoczaszki o 2 cm
do przodu (ryc. 1 C i D). W trakcie hospitalizacji w Klinice
Neurologii, ze względu na obecność metalicznych szwów,
wykonano kontrolne badanie TK głowy, które uwidoczniło
w obrębie kości i szwów czaszki liczne ubytki (ryc. 2). Po
zabiegu zaobserwowano zmniejszenie częstości występowania infekcji ucha środkowego.
Ryc. 2 Rekonstrukcja kości czaszki w badaniu TK The skull
reconstruction in CT scans
Od 3 miesiąca życia pacjentka pozostaje pod opieką
neurologiczną z powodu padaczki (przebieg i leczenie
zostało opisane w artykule: Jakubiuk-Tomaszuk A, Boćkowski L. i inni: Padaczka w zespole Aperta – opis przypadku). W 11 roku życia rozpoznano i rozpoczęto leczenie
niedoczynności tarczycy.
Rozwój intelektualny dziewczynki kształtuje się na
poziomie niepełnosprawności intelektualnej w stop-
Vol . 21/2012, nr 42
niu lekkim. Pozostaje pod opieką wielospecjalistyczną
Poradni: Neurologicznej, Genetycznej, Laryngologicznej,
Okulistycznej, Kardiologicznej, Neurochirurgicznej, Ortopedycznej, Endokrynologicznej, Ortodontycznej, Rehabilitacyjnej, Logopedycznej i Psychologicznej.
OMÓWIENIE
Zespół Aperta charakteryzuje występowanie kraniosynostozy i syndaktylii obustronnej palców dłoni i stóp [9].
Przy prawidłowym rozwoju szwy czaszkowe zamykają
się w kolejnych miesiącach życia, umożliwiając wzrost
i rozwój kształtu czaszki tak długo, jak rozwija się mózg.
Przedwczesne, nieprawidłowe kostnienie obydwu szwów
węgłowych, obecne w zespole Aperta, skutkuje skróceniem
wymiaru przednio-tylnego czaszki z opóźnionym zamykaniem się ciemienia przedniego i tylnego, które w pierwszych
miesiącach życia może się stopniowo powiększać. Okolica
czoła pozostaje spłaszczona, a płytkie, szeroko rozstawione
oczodoły ustawiają gałki oczne w wytrzeszczu i ze skośnym
ustawieniem szpar powiekowych ku dołowi. Gałki oczne
u osób z ZA często ustawione są asymetrycznie. Zaburzony
wzrost kości czaszki w poszczególnych wymiarach występuje od urodzenia i w kolejnych miesiącach życia może
nasilać się, skutkując występowaniem objawów wzmożonego ciśnienia śródczaszkowego i coraz bardziej widocznej dysmorfii twarzoczaszki, która nieznacznie zmienia się
w kolejnych latach życia dziecka [9–12].
Obecny u naszej pacjentki rozszczep podniebienia
stwierdza się aż u 44% osób z ZA i jest dodatkowym czynnikiem opóźniającym rozwój mowy, co może nasilać trudności z nauką [11].
Wykonywane zabiegi chirurgiczne zarówno w obrębie twarzoczaszki, jak i kończyn mają zarówno wymiar
psychospołeczny, jak i wpływają na minimalizowanie
objawów neurologicznych, zaburzeń laryngologicznych,
znacząco wpływają na normalizację profilu twarzy oraz
wpływają na sprawności manipulacyjne dłoni [13,14].
Charakterystyczne dla zespołu Aperta dwie mutacje
typu missense, czyli zmiany sensu stwierdzane w genie
FGFR2, występują u ponad 98% osób z ZA, z których
zmianę Ser252Trp stwierdza się u 66% osób, a zmianę Pro253Arg – u 32% osób. Niemal wszystkie mutacje w genie
FGFR2 wywołane są de novo i powstają prawie wyłącznie
w trakcie spermatogenezy, a ryzyko powstawania wzrasta
wraz z wiekiem [11,15].
U prezentowanej pacjentki przebieg opieki wielospecjalistycznej miał wpływ na poprawę jakości życia i niewątpliwie wpłynął na zminimalizowanie objawów zespołu
Aperta.
71
PRACA KAZUISTYCZNA/CASE REPORT
A. Jakubiuk-Tomaszuk, L. Boćkowski, W. Sobaniec et al.
PIŚMIENNICTWO
[1] Apert M. E.: De l’acrocephalosyndactylie. Bull Mem Soc Med Hop 1906;
23: 1310–1330.
[2] Cohen M. M., Kreiborg S.: Hands and feet in the Apert syndrome. Am J
Med Genet 1995; 57: 82–96.
[3] Wilkie A. O. M., Slaney S. F., Oldridge M., et al.: Apert syndrome results
from localized mutations of FGFR2 and is allelic with Crouzon syndrome.
Nature Genet 1995; 9: 165–172.
[4] Moloney D. M., Slaney S. F., Oldridge M., et al.: Exclusive paternal origin
of new mutations in Apert syndrome. Nature Genet 1996; 13: 48–53.
[5] Cohen M. M., Kreiborg S., Lammer E. J., et al.: Birth prevalence study of
the Apert syndrome. Am J Med Genet 1992; 42: 655–659.
[6] Mantilla-Capacho J. M., Arnaud L., Diaz-Rodriguez M., et al.: Apert
syndrome with preaxial polydactyly showing the typical mutation
Ser252Trp in the FGFR2 gene. Genet Counsel 2005; 16: 403–406.
[7] Patton M. A., Goodship J., Hayward R., et al.: Intellectual development
in Apert’s syndrome: a long term follow up of 29 patients. J Med Genet
1988; 25: 164–167.
[8] Quintero-Rivera F., Robson C. D., Reiss R. E., et al.: Intracranial anomalies
detected by imaging studies in 30 patients with Apert syndrome. (Letter)
Am J Med Genet 2006; 140A: 1337-1338.
[9] Cohen M.M.: Apert Sydrome. [w:] Craniosynostosis. Diagnosis,
evaluation and management. Cohen M.M., MacLean R.E. [red], Oxford
University Press, New York, Oxford 2000.
[10] Wocjan J.: Neurochirurgia dziecięca – zagadnienia wybrane. [w:]
Neurologia Dziecięca. Michałowicz R., Jóźwiak S. [red.], Urban&Partner,
Wrocław 2000.
[11] Johnson D. and Andrew A. O.: Cranisynostosis. Eur J Hum Genet 2011;
19: 369–376.
[12] Kreiborg S., Cohen M.M. Jr.: Ocular manifestations of Apert and Crouzon
syndromes: qualitative and quantitative findings. J Craniofac Surg 2010;
21: 1354–1357.
[13] Allam K.A., Wan D.C., Khwanngern K., et al.: Treatment of Apert
syndrome: a long-term follow-up study. Plast Reconstr Surg 2011; 127:
1601–1611.
[14] Oberoi S., Hoffman W.Y., Vargervik K.: Craniofacial team management in
Apert syndrome. Am J Orthod Dentofacial Orthop 2012; 141: 82–87.
[15] Goriely A., McVean G.A., van Pelt A.M., et al.: Gain-of-function amino
acid substitutions drive positive selection of FGFR2 mutations in human
spermatogonia. Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 26: 6051–6056.
Adres do korespondencji:
Anna Jakubiuk-Tomaszuk, Klinika Neurologii i Rehabilitacji Dzieciecej, ul. Waszyngtona 17, 15-224 Białystok
e-mail:[email protected]
72
N eu rol ogi a D zie cię ca