załacznik do publicznej obrony lek. A. Szymanek

Lek. Anna Szymanek-Pasternak
I Oddział Chorób Zakaźnych
Wojewódzki Szpital Specjalistyczny im. J. Gromkowskiego we Wrocławiu
Lekarz – rezydent, młodszy asystent
„Asymetryczna dimetyloarginina (ADMA) i cystatyna C u pacjentów
zakażonych HIV z przewlekłą chorobą nerek.”
Rozprawa na stopień doktora nauk medycznych zakresie medycyny
Promotor:
prof. dr hab. Brygida Knysz
Recenzenci:
dr hab. Arleta Kowala-Piaskowska
Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych, Uniwersytet Medyczny
im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
dr hab. Miłosz Parczewski
Klinika Chorób Zakaźnych, Tropikalnych i Nabytych
Niedoborów Immunologicznych, Pomorski Uniwersytet
Medyczny w Szczecinie
Wrocław, 14.11.2014
ŻYCIORYS
Data urodzenia: 21.03.1982
Miejsce urodzenia: Syców
WYKSZTAŁCENIE
Od 14.01.2010
Specjalizacja w zakresie chorób zakaźnych (planowany termin
zakończenia 13.01.2015)
2001 - 2007
Wydział Lekarski, Uniwersytet Medyczny w Łodzi
09.2006 - 06.2007
Wydział Lekarski Lyon Sud - Université Claude Bernard, Lyon 1, Francja
(uczestnik międzynarodowej wymiany studentów Socrates - Erasmus)
DOŚWIADCZENIE ZAWODOWE
Od 13.01.2010
I Oddział Chorób Zakaźnych, WSS im. J. Gromkowskiego
we Wrocławiu – rezydentura
30.09 - 25.10.2013
Szpital Beaujon, Clichy, Francja – staż hepatologiczny w
ramach
programu
Polskiego
Towarzystwa
Hepatologicznego
15.01 - 14.06.2013
Szpital Pitié-Salpêtrière, Paryż, Francja – staż HIV/AIDS
w ramach międzynarodowego programu European AIDS
Clinical Society
Październik 2008 - Październik 2009 4 Wojskowy Szpital Kliniczny we Wrocławiu – staż
podyplomowy
DOROBEK NAUKOWY
1. Assessment of the usefulness of β2-microglobulin and retinol binding protein for the
purpose of testing kidney function in HIV-positive patients; Szymanek-Pasternak A,
Marchewka Z, Szymańska B, Filipowski H, Długosz A, Zalewska M, Knysz B, HIV & AIDS
Rev. 2014; 13(2): 40-45.
2. Case report of African tick-bite fever from Poland; Chmielewski T, Szymanek A,
Mączka I, Fiecek B, Simon K, Tylewska-Wierzbanowska S, Postepy Dermatol Alergol.
2013; 30(6): 396–398.
3. HCV drug resistance and DAA agents; Szymanek A, Simon K, Przegl Epidemiol. 2013;
67(3): 403-6, 513-5. Review.
4. Three episodes of brain stroke as a manifestation of neurosyphilis in an HIV-infected
man; Inglot M, Szymanek A, Szymczak A, Rymer W, Pawłowski T, Pacan P,
Szepietowski JC, Acta Derm Venereol. 2013; 27;93(2):234-5.
5. Therapeutic difficulties due to drug interactions of protease inhibitors with
acenocoumarol in a HIV positive woman with Takayasu syndrome and pregnancy;
Knysz B, Szymanek A, Gabryś T, Gąsiorowski J, Gładysz A, HIV AIDS Rev. 2010, 9, 8385.
6. Deafness and hearing impairment in psychiatric patients; Szymanek A, Zaborowski A,
Kłoszewska I. Psychiatr Psychol Klin. 2007;7(4):198-209.
STRESZCZENIE
Wstęp
Dzięki poprawie dostępności do skutecznego leczenia antyretrowirusowego oraz
coraz lepszej kontroli wirusologicznej i immunologicznej infekcji HIV-1 poprawia się
rokowanie co do przeżycia pacjentów zakażonych tym wirusem. W związku z tym coraz
większa uwaga jest kierowana w stronę minimalizowania działań niepożądanych leczenia
antyretrowirusowego oraz zapobiegania i leczenia chorób towarzyszących, w tym
przewlekłej chorobie nerek. Istotne jest zbadanie różnych aspektów związanych z tym
zagadnieniem, ponieważ wpływ na zaburzenia funkcji nerek może mieć sam wirus,
koinfekcje, inne choroby współistniejące, a także leki antyretrowirusowe. Wobec tej złożonej
patologii związanej z wieloma czynnikami uszkadzającymi, istotne jest ustalenie skali
problemu w populacji osób zakażonych HIV-1 występującej w danym regionie, a także
najbardziej optymalnej wczesnej diagnostyki zmian.
Cele pracy
1. Ocena częstości występowania cech uszkodzenia nerek oraz upośledzenia ich funkcji
u pacjentów zakażonych HIV-1 w populacji Dolnego Śląska.
2. Ocena przydatności asymetrycznej dimetyloargininy (ADMA) oraz cystatyny C
w diagnostyce przewlekłej choroby nerek u pacjentów zakażonych HIV-1.
3. Ocena wpływu leczenia antyretrowirusowego na parametry funkcji nerek ze
szczególnym uwzględnieniem tenofowiru, atazanawiru i lopinawiru/r.
Materiał i metody
Do badania włączono 119 osób zakażonych HIV-1 leczonych i nieleczonych
antyretrowirusowo, z ujemnym wywiadem w kierunku chorób nerek i u których wcześniej
nie obserwowano klinicznych zaburzeń funkcji nerek. Grupę kontrolną stanowiło 31
ochotników niezakażonych HIV. U wszystkich pacjentów oznaczono w surowicy stężenie
ADMA, cystatyny C, kreatyniny, mocznika, kwasu moczowego, potasu, sodu, chlorków,
fosforanów nieorganicznych, wapnia całkowitego, magnezu, glukozy, CRP oraz wykonano
oznaczenie morfologii krwi, lipidogramu (cholesterol całkowity, cholesterol LDL, cholesterol
HDL i trójglicerydy), przeciwciał anty-HCV, antygenu HBs a także w grupie kontrolnej
dodatkowo HIV Ag/Ab. U osób zakażonych HIV-1 wykonano także ilościowe oznaczenie HIVRNA w surowicy i liczby limfocytów T CD4+. W moczu wykonano oznaczenia stężenia
cystatyny C, albuminy i kreatyniny oraz badanie ogólne moczu. Wartość przesączania
kłębuszkowego oszacowano za pomocą wzorów: MDRD, CKD-EPI opartego na stężeniu
kreatyniny w surowicy (CKD-EPI kreat), CKD-EPI opartego na stężeniu cystatyny C w surowicy
(CKD-EPI cyst), CKD-EPI opartego na stężeniu kreatyniny i cystatyny C w surowicy (CKD-EPI
kreat/cyst). U 56 pacjentów zakażonych HIV-1 wykonano USG nerek.
W obliczeniach statystycznych przyjęto poziom istotności p < 0,05 jako znamienny
statystycznie.
Wyniki
W grupie pacjentów zakażonych HIV-1 pojedyncze osoby (1-3 osób czyli 0,8 – 2,5 %
pacjentów zakażonych HIV-1 w zależności od metody szacowania eGFR) znajdowały się
w kategoriach odpowiadających definicji przewlekłej choroby nerek, czyli G3a, G3b, G4
i żadna w kategorii G5. Dla CKD-EPI kreat/cyst stwierdzono statystycznie niższy eGFR
w grupie kontrolnej niż w grupach: pacjentów leczonych antyretrowirusowo, nieleczonych
antyretrowirusowo, leczonych atazanawirem, leczonych lekami innymi niż tenofowir,
leczonych lekami innymi niż lopinawir oraz stwierdzono statystycznie znamiennie niższy
eGFR w grupie leczonych lopinawirem niż u nieleczonych antyretrowirusowo. Jednak różnice
te dotyczyły wartości mieszczących się w granicach normy.
Wśród pacjentów zakażonych HIV-1 albuminuria (wyrażona jako stosunek stężenia
albuminy do kreatyniny w moczu, ACR) spełniająca kryteria KDIGO (ACR > 30 mg/g) dotyczyła
13,4 % pacjentów (16 osób). W tym 14 osób (11,8 % zakażonych HIV-1) i 2 osoby (1,7 %
zakażonych HV-1) należały odpowiednio do kategorii A2 i A3 według KDIGO. Natomiast
w grupie kontrolnej wszyscy pacjenci znajdowali się w kategorii A1.
Nie wykazano żadnych istotnych statystycznie różnic porównując wartości ACR
pomiędzy grupami leczonych tenofowirem, leczonych inhibitorami proteazy, tenofowirem
z inhibitorami proteazy a także pacjentów nieleczonych antyretrowirusowo. Wykazano
natomiast dodatnią korelację nasilenia albuminurii ze stężeniem cystatyny C w moczu
i wielkością UCCR (stosunek stężenia cystatyny C do kreatyniny w moczu).
W odniesieniu do aktualnej liczby limfocytów T CD4+ stwierdzono wyższą
albuminurię w grupie pacjentów z pośrednią liczbą limfocytów T CD4+ (czyli między 200 a
499 kom/µl), w porównaniu do grupy osób z wysoką liczbą limfocytów T CD4+ (>500
kom/µl). Nie obserwowano korelacji istotnej statystycznie u pacjentów z najniższą liczbą
limfocytów T CD4+ (< 200 kom/µl) zapewne dlatego, że grupa ta liczyła tylko 4 pacjentów.
Proteinurię stwierdzono w badaniu ogólnym moczu u 8 pacjentów (6,7 %) zakażonych
HIV-1 i u żadnej osoby z grupy kontrolnej. Jednocześnie wykazano także istotnie
statystycznie wyższe stężenie cystatyny C w moczu i wyższą wartość UCCR u pacjentów
z białkomoczem.
Kamicę nerkową stwierdzono u 10 osób (17,9 %) pacjentów spośród 56 osób,
u których przeprowadzono USG jamy brzusznej. Stwierdzono także statystycznie wyższe
stężenie cystatyny C w moczu u pacjentów z kamicą nerkową w porównaniu do osób bez
kamicy.
Uzyskano nieco wyższe wartości cystatyny C w moczu w grupie osób zakażonych HIV1 w porównaniu z kontrolą oraz u pacjentów z wykrywalną wiremią HIV w porównaniu
z grupą osób z niewykrywalnym HIV-RNA w osoczu. Nie były to jednak różnice istotne
statystycznie. Nie wykazałam istotnych statystycznie różnic w stężeniu cystatyny C w moczu
pomiędzy grupami leczonych i nieleczonych ARV i w grupie kontrolnej oraz między grupami
leczonych tenofowirem i leczonych inhibitorami proteazy.
Stwierdzono znamiennie wyższe stężenie cystatyny C w moczu u pacjentów
z pośrednią liczbą limfocytów T CD4+ (czyli między 200 a 499 kom/µl) w odniesieniu do
grupy pacjentów z wysoką liczbą limfocytów T CD4+ (>500 kom/µl). Nie obserwowałam
takiej korelacji u pacjentów z najniższą liczbą limfocytów T CD4+ (< 200 kom/µl), zapewne
dlatego, że grupie tej znalazło się tylko 4 pacjentów W przypadku wartości wskaźnika UCCR
również stwierdziłam podobne zależności, lecz nieistotne statystycznie.
Uzyskane wartości cystatyny C w surowicy u pacjentów zakażonych HIV-1 i w grupie
kontrolnej mieściły się w granicach normy i dlatego różnice statystyczne pomiędzy grupą
badaną i kontrolną nie mają w niniejszej pracy istotnego znaczenia w ocenie tego parametru
pod kątem upośledzenia funkcji nerek.
Zarówno w całej grupie pacjentów zakażonych HIV-1, leczonych i nieleczonych
antyretrowirusowo nie wykazano korelacji pomiędzy stężeniem ADMA a eGFR liczonym
według różnych wzorów. Również nie wykazałam żadnych zależności pomiędzy stężeniem
ADMA a nasileniem albuminurii. Wykazano natomiast dodatnią korelację pomiędzy
stężeniem ADMA w surowicy a cystatyny C w moczu u osób zakażonych HIV-1.
Stwierdzono istotne statystycznie wyższe stężenia ADMA między osobami
zakażonymi HIV-1 leczonymi i nieleczonymi antyretrowirusowo w porównaniu do grupy
kontrolnej. Przy czym nie miał znaczenia rodzaj stosowanych leków antyretrowirusowych.
Koinfekcja HCV nie miała w moich badaniach wpływu na parametry funkcji i markery
uszkodzenia nerek. Grupa, u której nie wykryto przeciwciał anty-CMV wynosiła tylko 7 osób,
więc nie podejmowano analizy statystycznej uzyskanych wyników badań.
Nie wykazałam istotnych statystycznie zależności badanych markerów (ADMA,
cystatyna C, UCCR) w odniesieniu do wieku, BMI, stosowania narkotyków drogą dożylną
w przeszłości, palenia papierosów ani nadciśnienia tętniczego.