Metformina – skuteczność, bezpieczeństwo i optymalne

Metformina – skuteczność, bezpieczeństwo i optymalne dawki w leczeniu cukrzycy typu 2
W.B. Duda-Król
Metformina – skuteczność, bezpieczeństwo i optymalne
dawki w leczeniu cukrzycy typu 2
Metformin – the effectiveness, safety, optimal doses in the treatment of type 2 diabetes mellitus
Dr n. med. Wiesława B. Duda-Król
III Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Kierownik Kliniki: prof. nadzw. dr hab. n. med. Artur Mamcarz
WPROWADZENIE
Cukrzyca typu 2 stanowi od ok. 85% (populacja biała, kaukaska grupa etniczna) do
95% (w innych grupach etnicznych) wszystkich przypadków cukrzycy na świecie. Ze
względu na częstość występowania, narastającą z roku na rok zapadalność, czas trwania oraz rozwijające się powikłania, zwłaszcza w zakresie układu sercowo-naczyniowego, określana jest mianem choroby społecznej.
Od kilku lat w związku z systematycznie wzrastającą chorobowością z powodu cukrzycy mówi się wręcz o cukrzycowej epidemii XXI w. Największy wpływ na to zjawisko mają: zmniejszona aktywność fizyczna, głównie siedzący tryb życia, dieta bogatoenergetyczna, otyłość trzewna, wydłużenie przewidywanej długości życia.
Według danych Międzynarodowej Federacji Cukrzycy (IDF) w roku 2013 liczba osób
z cukrzycą na świecie wynosiła 382 miliony, a do końca 2035 r., jak prognozuje IDF,
nastąpi jej wzrost do 592 milionów. Liczba chorych na cukrzycę typu 2 rośnie we
wszystkich krajach, największa grupa to osoby pomiędzy 40. a 59. r.ż. IDF ocenia, że
rocznie z powodu cukrzycy umiera 4,8 miliona osób [1–3].
Według definicji Światowej Organizacji Zdrowia (WHO, World Health Organization)
z 1999 r. cukrzyca to: „grupa chorób metabolicznych charakteryzująca się hiperglike-
STRESZCZENIE
Metformina jest skutecznym lekiem przeciwcukrzycowym, zmniejszającym oporność na insulinę. W optymalnych dawkach wywiera korzystny wpływ nie tylko na gospodarkę węglowodanową, ale także na wagę ciała, metabolizm lipidów, profil czynników krzepnięcia, funkcję
układu sercowo-naczyniowego. Najnowsze badania wskazują, że metformina pod względem
bezpieczeństwa i skuteczności jest lekiem pierwszego wyboru w cukrzycy typu 2.
SŁOWA KLUCZOWE
metformina, cukrzyca typu 2, insulinooporność
Vol. 7/Nr 2(23)/2014, 49-55
49
50
Metformina – skuteczność, bezpieczeństwo i optymalne dawki w leczeniu cukrzycy typu 2
W.B. Duda-Król
mią wynikającą z defektu wydzielania i/lub działania insuliny. Przewlekła hiperglikemia
w cukrzycy wiąże się z uszkodzeniem, zaburzeniem czynności i niewydolnością różnych narządów, szczególnie oczu, nerek, nerwów, serca i naczyń krwionośnych” [3].
Charakterystyczne dla cukrzycy stale podwyższone wartości glikemii mogą występować na czczo, między posiłkami bądź po posiłkach. W rozwoju cukrzycy typu 2 istotną
rolę odgrywają: insulinooporność i upośledzone wydzielanie insuliny przez komórki β
wysp trzustki. Insulinooporność to zmniejszenie reaktywności tkanek obwodowych,
szczególnie wątroby, mięśni szkieletowych i tkanki tłuszczowej, a także innych tkanek
i narządów na działanie insuliny. W efekcie do wywołania adekwatnej reakcji komórkowej potrzebne są ponadfizjologiczne stężenia insuliny [4].
ZASADY ROZPOZNAWANIA ZABURZEŃ GOSPODARKI
WĘGLOWODANOWEJ
Zgodnie z zasadami rozpoznawania zaburzeń gospodarki węglowodanowej (stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego z roku 2013) cukrzycę rozpoznajemy
w jednej z następujących sytuacji:
1. Kiedy glikemia przygodna (oznaczona w próbce krwi chorego pobranej o dowolnej
porze dnia, niezależnie od pory ostatnio spożytego posiłku) wynosi ≥ 200 mg/dl
(≥ 11,1 mmol/l) i u chorego występują typowe objawy choroby (wzmożone pragnienie, wielomocz, osłabienie, zmniejszenie masy ciała).
2. Gdy glikemia na czczo (oznaczona w próbce krwi pobranej 8–14 h od ostatniego
posiłku) dwukrotnie wynosi ≥ 126 mg/dl (7 mmol/l).
3. Kiedy glikemia w 120. min doustnego testu tolerancji glukozy według zaleceń
WHO wynosi ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l).
Stan przedcukrzycowy (prediabetes) to nieprawidłowa glikemia na czczo (IFG, impaired fasting glucose) – 100–125 mg/dl (5,6–6,9 mmol/l) i/lub nieprawidłowa tolerancja
glukozy (IGT, impaired glucose tolerance) – glikemia w 2. h testu tolerancji glukozy
wynosi 140–199 mg/dl (7,8–11 mmol/l).
Wziąwszy pod uwagę fakt, że cukrzyca jest niejednorodną jednostką chorobową – gdy
mówimy o jej wyrównaniu, musimy uwzględniać nie tylko wyrównanie glikemii, ale
również gospodarki lipidowej i wartości ciśnienia tętniczego oraz działania mające
zapobiegać późnym powikłaniom. W związku z tym konieczna jest indywidualna terapia pacjenta, uwzględniająca wiek, aktualny stan metaboliczny, późne powikłania
i inne choroby współistniejące [5].
TERAPIA CHORYCH NA CUKRZYCĘ TYPU 2
Terapię u chorych na cukrzycę typu 2 rozpoczyna się od zmian behawioralnych
– wprowadzenia diety oraz zwiększenia aktywności fizycznej w połączeniu z met-
ABSTRACT
Metformin is an efficacious hypoglycemic agent, acting by decreasing insulin resistance. In
optimal doses metformin favourably affects not only carbohydrate but also lipid metabolism,
body weight, fibrinolysis and cardiovascular system function. On the base of newest studies
we can say that metformin is safe and efficient, first choice in treatment of diabetes type 2.
KEY WORDS
metformin, diabetes type 2, insulin resistance
Vol. 7/Nr 2(23)/2014, 49-55
Metformina – skuteczność, bezpieczeństwo i optymalne dawki w leczeniu cukrzycy typu 2
W.B. Duda-Król
forminą lub wyjątkowo u osób bez nadwagi i z zachowaną
funkcją komórki β – pochodną sulfonylomocznika (SM); jest
to tzw. etap 1. leczenia. Zalecenia dietetyczne obejmują utrzymywanie: prawidłowych lub bliskich normy stężeń glukozy
w surowicy krwi, optymalnego stężenia lipidów i lipoprotein
w surowicy, optymalnej wysokości ciśnienia tętniczego, uzyskanie i utrzymywanie pożądanej masy ciała. Wysiłek fizyczny
wpływa korzystnie na wrażliwość na insulinę, kontrolę glikemii, profil lipidowy oraz sprzyja redukcji masy ciała. W związku z tym powinien być regularny, podejmowany co najmniej
co 2–3 dni, najlepiej codziennie, przez 30–45 min. Chorym
z cukrzycą typu 2 po 65. r.ż. zalecany jest spacer szybkim krokiem (do zadyszki) ok. 150 min tygodniowo w każdej grupie
wiekowej, przy współwystępowaniu nadwagi i otyłości zalecany jest nordic walking. W sytuacji braku efektu leczenia
w 2. etapie można:
1. Do dotychczas stosowanej modyfikacji stylu życia i metforminy dołączyć pochodną sulfonylomocznika lub lek inkretynowy (agonistę receptora GLP-1 lub inhibitor DPP-4).
2. Kontynuować modyfikację stylu życia i zastosować kurację trójlekową, dołączając do metforminy dwa leki z grup
o różnych mechanizmach działania – pochodne sulfonylomocznika, inhibitory α-glukozydazy, inhibitory DPP-4,
analogi GLP-1.
Możliwe jest pominięcie etapu 2. i rozpoczęcie etapu 3. polegającego na dołączeniu do metforminy insuliny bazalnej (insulina izofanowa, analog długo działający). Ostatnim, 4. etapem
jest terapia insuliną (w różnych schematach) z kontynuacją
stosowania metforminy [5].
Od wielu lat zarówno Międzynarodowa Federacja Cukrzycowa
(IDF, International Diabetes Federation), Europejskie Stowarzyszenie Badań nad Cukrzycą (EASD, European Association
for the Study of Diabetes), jak i Amerykańskie Towarzystwo
Diabetologiczne (ADA, American Diabetes Association), a od
roku 2009 również Polskie Towarzystwo Diabetologiczne uznają, że lekiem pierwszego wyboru w farmakoterapii cukrzycy
typu 2 powinna być metformina, niezależnie od masy ciała, po
uwzględnieniu przeciwwskazań [5–7].
HISTORIA STOSOWANIA BIGUANIDÓW
Metformina jest pochodną biguanidyny, historia stosowania
biguanidów sięga w Europie średniowiecza, wówczas w leczeniu cukrzycy medycy stosowali wyciąg z rutwicy lekarskiej [8].
W pierwszej połowie XX w. wyciąg z rutwicy (guanidyna) i pochodne były używane do produkcji kilku leków przeciwcukrzycowych. Jednak ze względu na poważne działania uboczne
preparaty te zostały wycofane z rynku medycznego [9, 10].
Najważniejszą postacią w odkryciu metforminy jako doustVol. 7/Nr 2(23)/2014, 49-55
nego leku przeciwcukrzycowego jest francuski doktor Jean
Sterne, który opracował syntezę, drogę podawania, wielkość
optymalnej dawki i określił bezpieczeństwo jej stosowania
[11]. W połowie XX w. wprowadzone zostały na rynek nowsze
pochodne guanidyny: biguanidy – metformina i fenformina.
W 1959 r. metformina po raz pierwszy została zarejestrowana w Europie. Ze względu na opisywane przypadki kwasicy
mleczanowej, głównie po zastosowaniu fenforminy, oba preparaty w latach 70. zostały wycofane z rynku w wielu krajach,
w tym w USA i Kanadzie [8]. Zaznaczyć należy, że w większości państw europejskich, w tym w Polsce, metforminę pozostawiono w użyciu. W 1995 r. po wielu doniesieniach potwierdzających wartość kliniczną i bezpieczeństwo metformina została
ponownie wprowadzona na rynek amerykański i od tego czasu
jest powszechnie stosowana [12, 13]. Opublikowane w 1998 r.
wyniki wieloośrodkowego badania przeprowadzonego w populacji z cukrzycą typu 2 (UKPDS, United Kingdom Prospective Diabetes Study) zdecydowanie umocniły pozycję metforminy wśród doustnych leków przeciwcukrzycowych.
Badanie UKPDS przeprowadzono w latach 1977–1997 na ponad 4000 chorych z nowo wykrytą cukrzycą typu 2. Porównywano w nim konwencjonalne leczenie hipoglikemizujące
z leczeniem intensywnym. W poszczególnych grupach stosowano leczenie dietetyczne lub farmakologiczne: metforminą,
pochodną sulfonylomocznika lub insuliną.
Po 10 latach obserwacji stwierdzono, że w grupie leczonej intensywnie stężenie HbA1c było o 0,9 (11%) niższe niż w grupie
leczonej konwencjonalnie.
U chorych otyłych stwierdzono większe korzyści terapeutyczne ze stosowania metforminy niż pochodnych sulfonylomocznika lub insuliny. Metformina w porównaniu z leczeniem konwencjonalnym zredukowała ryzyko występowania: wszystkich
powikłań cukrzycy o 32%, powikłań makroangiopatycznych
o 30%, zawału serca o 39%, udaru mózgu o 41%, zgonu niezależnie od przyczyny o 36%, zgonu z powodu cukrzycy o 42%.
W grupie leczonej metforminą nie obserwowano przyrostu
masy ciała ani przypadków kwasicy mleczanowej [14].
WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
I FARMAKOKINETYCZNE METFORMINY
Jedyną pochodną biguanidu stosowaną obecnie jest dimetylobiguanid – metformina. Po podaniu doustnym ulega ona
jonizacji w żołądku. W tej formie nie może przenikać przez
jego błonę śluzową, natomiast częściowo wchłania się w dwunastnicy i początkowym odcinku jelita cienkiego, część niewchłonięta jest wydalana z kałem. Biodostępność preparatów
doustnych sięga 50–60%. Metformina nie wiąże się z białkami osocza, jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej
(w wyniku przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanali-
51
52
Metformina – skuteczność, bezpieczeństwo i optymalne dawki w leczeniu cukrzycy typu 2
W.B. Duda-Król
kowego), nie podlega metabolizmowi w wątrobie ani wydalaniu z żółcią. Stężenia maksymalne osiąga po 2–3 h, podana
z posiłkiem wchłania się nieco wolniej, biologiczny okres półtrwania wynosi 1,5–4,9 h, w związku z czym lek należy przyjmować 2–3 razy dziennie [11, 15, 16].
Metforminę można stosować przed posiłkiem, aby zmniejszyć
wchłanianie jelitowe węglowodanów, choć zwykle zalecana
jest w czasie posiłków. Przy objawach nietolerancji ze strony
przewodu pokarmowego możliwe jest przyjmowanie leku po
posiłku [16].
MECHANIZM PRZECIWCUKRZYCOWEGO
DZIAŁANIA METFORMINY
W połączeniu z właściwą dietą metformina zmniejsza stężenie
glukozy na czczo o 50–70 mg/dl (2,78–3,9 mmol/l), powoduje
spadek stężenia HbA1c o 1,3–2%, nie zwiększa wydzielania insuliny, natomiast u osób z otyłością trzewną może zmniejszać
jej sekrecję. W związku z tym metformina określana jest jako
lek o działaniu przeciwhiperglikemicznym, a nie hipoglikemizującym [12, 16]. Przeciwcukrzycowe działanie metforminy polega na: zwiększeniu wrażliwości tkanek obwodowych
(zwłaszcza wątroby i mięśni) na działanie insuliny, modyfikacji insulinooporności przez zmniejszenie stężenia wolnych
kwasów tłuszczowych we krwi, zmniejszeniu produkcji glukozy w wątrobie, hamowaniu jelitowego wchłaniania glukozy.
Na poziomie komórkowym metformina aktywuje AMP-zależną kinazę białkową, przez wpływ na stosunek ATP/ADP
reguluje stan energetyczny komórki. W efekcie metformina
hamuje glukoneogenezę, glikogenolizę, lipogenezę oraz lipolizę w komórkach wątroby. Zmniejsza insulinooporność przez
zwiększenie liczby i powinowactwa receptorów insulinowych,
wzrost aktywności kinazy tyrozynowej podjednostki β receptora insulinowego, wzrost liczby i aktywności transportera glukozy GLUT 4 [11, 15]. W badaniach doświadczalnych
stwierdzono, że plejotropowy mechanizm działania metforminy odbywa się przez aktywację kinazy zależnej od AMP, która
wpływa na zwiększenie aktywności syntazy tlenku azotu i poprawia funkcję śródbłonka naczyniowego [17, 18]. W badaniu
UKPDS wykazano korzystny wpływ metforminy na zmniejszenie ryzyka występowania incydentów sercowo-naczyniowych
[14]. W retrospektywnej analizie opartej na bazie danych Saskatchewan stwierdzono, że metformina poprawia rokowanie
w przypadku chorób sercowo-naczyniowych u chorych z zastoinową niewydolnością serca [19]. Do ujawnienia się pełnego wpływu metforminy na wrażliwe na insulinę tkanki w cukrzycy niezbędna jest w nich obecność insuliny. Metformina
reguluje procesy lipolizy i lipogenezy w tkance tłuszczowej
przez zmniejszanie stężenia wolnych kwasów tłuszczowych
(o blisko 10–30%) i znosi ich hamujący wpływ na przekazywa-
nie sygnałów od receptora insulinowego do wnętrza komórki. W efekcie obniżenie stężenia wolnych kwasów tłuszczowych nie tylko poprawia wrażliwość tkanek obwodowych na
działanie insuliny, ale również koryguje czynność komórek β
trzustki [11, 15]. Wpływa korzystnie na profil lipidowy: obniża stężenie triglicerydów, lipoprotein o bardzo małej gęstości
(VLDL), lipoprotein LDL, podnosi stężenie HDL [20]. Przez
wzrost stężenia tkankowego aktywatora plazminogenu (tPA),
obniżenie aktywności inhibitora tkankowego aktywatora plazminogenu (PAI-1), obniżenie aktywności czynników XIII
i VII ma wpływ na właściwości reologiczne, powoduje hamowanie agregacji i adhezji płytek krwi oraz nasilenie fibrynolizy
[21]. W licznych badaniach klinicznych stwierdzono, że metformina nie powoduje przyrostu masy ciała, a nawet może ją
zmniejszać, tym m.in. różni się od pozostałych powszechnie
stosowanych leków hipoglikemizujących [11]. Ponadto metformina: ma działanie przeciwnowotworowe w terapii raka
jelita grubego i raka piersi (są optymistyczne doniesienia na
temat leczenia nowotworów ginekologicznych – raka jajnika, trzonu i szyjki macicy [22, 23]), wywiera korzystny wpływ
u kobiet z zespołem policystycznych jajników [24], wzmacnia
upośledzony u chorych na cukrzycę typu 2 efekt inkretynowy – zmniejsza aktywność dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4),
redukuje oporność komórek β na działanie glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1) [25], ma korzystny efekt w niealkoholowym stłuszczeniu wątroby [26].
WSKAZANIA DO STOSOWANIA
METFORMINY
Według zaleceń towarzystw diabetologicznych (IDF, ADA,
EASD, PTD) metformina jest lekiem pierwszego rzutu w świeżo rozpoznanej cukrzycy typu 2 obok modyfikacji stylu życia,
niezależnie od masy ciała [5–7]. Do niedawna metforminę
stosowano wyłącznie u dorosłych chorych na cukrzycę typu 2.
Obecnie w związku ze spadkiem aktywności fizycznej oraz
otyłością dzieci i młodzieży obserwuje się stały wzrost liczby zachorowań na cukrzycę typu 2 w tej grupie wiekowej. Ta
nowa grupa chorych kwalifikuje się do monoterapii metforminą, jeśli zastosowanie diety i wysiłku fizycznego nie wystarcza.
Metforminę można stosować u dzieci powyżej 10. r.ż. [27].
W wyjątkowych sytuacjach i ze szczególną ostrożnością metformina może być stosowana w cukrzycy typu 1 u chorych
z nadwagą lub otyłością. Celem takiej terapii jest obniżenie hiperglikemii poposiłkowej, redukcja lub stabilizacja dobowego
zapotrzebowania na insulinę oraz obniżenie i utrzymanie prawidłowej masy ciała. Należy jednak pamiętać, że u tych chorych występuje duża skłonność do ketozy, a metformina może
sprzyjać narastaniu kwasicy ketonowej, przy równoczesnym
zmniejszeniu nadmiernego dawkowania insuliny [28, 29].
Vol. 7/Nr 2(23)/2014, 49-55
Metformina – skuteczność, bezpieczeństwo i optymalne dawki w leczeniu cukrzycy typu 2
W.B. Duda-Król
Metformina jest skuteczna w zapobieganiu lub opóźnianiu
ujawnienia się cukrzycy typu 2 u osób z nieprawidłową tolerancją glukozy. W największym dotychczas prewencyjnym badaniu klinicznym (DPP, Diabetes Prevention Program), przeprowadzonym w latach 1998–2001 u osób otyłych (średnie
BMI = 34 kg/m2) i z upośledzoną tolerancją glukozy wykazano, że długotrwałe stosowanie metforminy zmniejsza ryzyko
rozwoju cukrzycy typu 2 o 31% [30].
Od 1 maja 2013 r. wśród wskazań refundacyjnych do stosowania metforminy, poza wskazaniami zawartymi w charakterystyce produktu leczniczego (off-label), znalazły się: nieprawidłowa
tolerancja glukozy, zespoły insulinooporności w przypadkach
innych niż w cukrzycy i zespół policystycznych jajników [31].
BEZPIECZEŃSTWO STOSOWANIA
METFORMINY
W sytuacji podawania dawek leczniczych i przestrzegania przeciwwskazań do stosowania metforminy lek ten jest bezpieczny. Najczęstsze działania niepożądane, występujące u 1–30%
chorych (według różnych doniesień), to dolegliwości ze strony
przewodu pokarmowego: bóle brzucha, biegunki, nudności,
wymioty, uczucie pełności, metaliczny smak w ustach, zgaga,
wzdęcia. Najprawdopodobniej spowodowane są one wzrostem
stężenia leku w enterocytach. Powyższe objawy ustępują zwykle po 2–3 dniach stosowania metforminy [11, 15]. Można je
również ograniczyć przez stopniowe zwiększanie dawki leku,
zmniejszanie dawki do dobrze tolerowanej i/lub modyfikację
sposobu przyjmowania leku (równocześnie z posiłkiem bądź
po nim) [32]. W praktyce tylko 5% pacjentów przerywa leczenie metforminą z powodu niepożądanych objawów ze strony
przewodu pokarmowego. Do rzadziej spotykanych należą: niedokrwistość megaloblastyczna, spowodowana upośledzonym
wchłanianiem witaminy B12 i kwasu foliowego podczas długotrwałego stosowania leku, kwasica mleczanowa, uczulenie (bardzo rzadko vasculitis, pneumonitis) [11]. Kwasica mleczanowa
u leczonych metforminą występuje niezwykle rzadko (3 przypadki/100 000 leczonych w ciągu roku, w badaniu UKPDS nie
zanotowano żadnego przypadku kwasicy), pod warunkiem ścisłego przestrzegania przeciwwskazań i zachowania środków
ostrożności podczas jej stosowania. Śmiertelność w ciężkiej
kwasicy mleczanowej, będącej wynikiem stosowania biguanidu
(głównie fenforminy), wiąże się z 50-procentowym ryzykiem
zgonu [11, 15, 27].
Na podstawie analizy 206 badań przedstawionej przez Salpeter
i wsp. (Cochrane Database Syst. Rev. 2006) obejmującej 47 847
pacjentów stosujących metforminę i 38 221 pacjentów stosujących inne terapie przeciwcukrzycowe stwierdzono, że ryzyko
wystąpienia kwasicy mleczanowej podczas stosowania metforminy jest tak samo niskie, jak po każdej innej terapii przeciwVol. 7/Nr 2(23)/2014, 49-55
cukrzycowej i wynika ze stanu klinicznego pacjenta, a nie ze
stosowanego leku [33].
Epizody hipoglikemii w trakcie monoterapii metforminą należą
do rzadkości. Przy stosowaniu leku w dawkach terapeutycznych
zmniejszenie glikemii jest procesem powolnym, bez pobudzenia komórek β do wydzielania insuliny – nie ma więc niebezpieczeństwa hipoglikemii. Niedocukrzenia mogą się natomiast
pojawić przy skojarzonym leczeniu z: pochodnymi sulfonylomocznika, lekami inkretynowymi lub insuliną, trzeba wówczas
pamiętać o korekcie dawek leków [34]. U osób przewlekle leczonych metforminą, stosujących dietę niskowęglowodanową
nadużycie alkoholu może również wywołać hipoglikemię, na
skutek sumującego się efektu hamowania glukoneogenezy, lub
sprzyjać rozwinięciu się kwasicy mleczanowej.
PRZECIWWSKAZANIA DO STOSOWANIA
METFORMINY
Do przeciwwskazań bezwzględnych należą: uczulenie na biguanidy, kwasice i śpiączki cukrzycowe, obecność przewlekłych
zaawansowanych powikłań naczyniowych o typie mikro- i makroangiopatii, stany niedotlenienia i nasilonego katabolizmu,
niewydolność nerek (zgodnie z danymi z charakterystyki produktu leczniczego metformina może być stosowana u pacjentów
z eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2), ciężkie zakażenia, niewydolność
wątroby, ciężka niewydolność serca, niewydolność oddechowa,
nadużywanie alkoholu, ciąża i karmienie piersią. Według zaleceń PTD dotyczących dawkowania metforminy w zależności
od zaawansowania niewydolności nerek przy eGFR ≥ 60 ml/
min/1,73 m2 nie ma przeciwwskazań do stosowania leku, eGFR
między 45 a 59 ml/min/1,73 m2 pozwala kontynuować stosowanie metforminy, ale należy kontrolować czynność nerek co
3–6 miesięcy, przy eGFR 30–44 ml/min/1,73 m2 możliwe jest
stosowanie leku u dotychczas leczonych w zredukowanej do
50% dawce, z zachowaniem szczególnej ostrożności, kontrolą
parametrów nerkowych co 3 miesiące, a przy eGFR poniżej 30
ml/min/1,73 m2 nie należy stosować metforminy.
Metforminę należy odstawić 48 h przed planowaną operacją
lub procedurą radiologiczną z użyciem środków kontrastowych zawierających jod.
Przeciwwskazania względne to: cukrzyca typu 1 (może być stosowana w wybranych sytuacjach), podeszły wiek chorych – ze
względu na choroby współistniejące, niestabilność w zakresie
wydolności nerek, równoczesne stosowanie z lekami wydalanymi przez kanaliki nerkowe [5–7, 11, 15].
DAWKOWANIE METFORMINY
Rozpoczynając leczenie metforminą, należy stosować małe
dawki leku (500–850 mg/24 h), zgodnie z charakterystyką pro-
53
54
Metformina – skuteczność, bezpieczeństwo i optymalne dawki w leczeniu cukrzycy typu 2
W.B. Duda-Król
duktu (w niektórych ośrodkach leczenie rozpoczyna się od
dawki 2 razy dziennie 250 mg); aby zmniejszyć objawy nietolerancji ze strony przewodu pokarmowego, zaleca się przyjmowanie leku podczas lub bezpośrednio po posiłku. Dawkę zwiększa się stopniowo, pod kontrolą glikemii, co 5–7 dni, do dawki
skutecznej lub do granic tolerancji leku. Dawka metforminy
skutecznie kontrolująca glikemię wynosi ok. 2000 mg/24 h,
dawka maksymalna to 3000 mg/24 h. Ze względu na biologiczny okres półtrwania metforminy tabletki zawierające 500 mg,
850 mg i 1000 mg leku powinny być stosowane 2–3 razy dziennie z głównymi posiłkami. W badaniu klinicznym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, przeprowadzonym przez
Garbera i wsp. na grupie 451 chorych na cukrzycę typu 2, nieskutecznie leczonych dietą i wysiłkiem fizycznym, z glikemią
na czczo powyżej 180 mg/dl stosowano (po losowym przydziale do 6 grup) przez 14 tygodni: placebo, metforminę w dobowych dawkach 500, 1000, 1500, 2000, 2500 mg. Wykazano
w nim, że już najmniejsza dawka metforminy przynosi korzyści
w postaci zmniejszenia stężenia HbA1c, glikemii na czczo; skuteczność zależy od dawki i czasu stosowania leku. Stwierdzono, że dobrą kontrolę glikemii zapewnia dawka 2000 mg/24 h
(2 razy dziennie 1000 mg), u niektórych chorych konieczne
może być zastosowanie większej dawki. W przedstawionym
badaniu działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego najczęściej pojawiały się przy dawce 1000 mg/24 h,
zwiększenie dawki do 2000 mg lub 2500 mg/24 h nie miało już
wpływu na zwiększenie ich częstości – w związku z tym autorzy sugerują stopniowe zwiększanie dawek leku [35, 36]. W dużym, wieloletnim badaniu UKPDS, przełomowym dla leczenia
metforminą, wykazano istotne korzyści metaboliczne i sercowo-naczyniowe leku u otyłych chorych z cukrzycą typu 2. Najbardziej skuteczna okazała się dawka 2550 mg/24 h. Zaznaczyć
należy, że ponad połowa uczestników przyjmowała lek właśnie
w tej dawce (3 razy dziennie 850 mg). Również w badaniach
McIntyre i Granta wykazano większą skuteczność terapeutyczną średnich (1500 mg/24 h) i wyższych dawek metforminy
(3000 mg/24 h) [37, 38].
Wyniki przytoczonych wyżej badań miały wpływ na określenie maksymalnych dawek dobowych metforminy stosowanych
w poszczególnych krajach, i tak w Stanach Zjednoczonych jest
to dawka 2550 mg (3 × 850 mg), w Europie zaś i wielu innych
krajach – 3000 mg (3 × 1000 mg) [36].
Według zaleceń Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego
u osób z dużym ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2, zwłaszcza
przy współistniejących nieprawidłowej glikemii na czczo i nieprawidłowej tolerancji glukozy, należy rozważyć prewencję farmakologiczną cukrzycy w postaci stosowania metforminy [5].
W największym dotychczas prewencyjnym badaniu klinicznym (DPP, Diabetes Prevention Program) przeprowadzonym
w latach 1998–2001 u osób otyłych (średnie BMI = 34 kg/m2)
i z upośledzoną tolerancją glukozy wykazano, że długotrwałe
stosowanie metforminy w dawce 850 mg raz dziennie przez
pierwsze 4 tygodnie, a następnie 850 mg 2 razy dziennie
zmniejsza ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 o 31% [30].
PODSUMOWANIE
Od kilku lat metformina jest lekiem pierwszego wyboru w cukrzycy typu 2, zarówno u osób z otyłością, jak i z prawidłową
wagą ciała, po uwzględnieniu przeciwwskazań. Jej skuteczność
w leczeniu hiperglikemii, insulinooporności, korzystny wpływ
na ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych, bezpieczeństwo stosowania, proste dawkowanie, dostępność dają jej silną pierwszą
pozycję wśród doustnych leków przeciwcukrzycowych, co znalazło również odzwierciedlenie w zaleceniach większości towarzystw diabetologicznych. Uwzględniając korzyści ze stosowania metforminy, wskazane jest jej stosowanie u jak największej
liczby pacjentów z cukrzycą typu 2, w optymalnych, skutecznych dawkach terapeutycznych.
Warto również zgodnie z zaleceniami Polskiego Towarzystwa
Diabetologicznego zastosować metforminę w prewencji cukrzycy u osób ze stanem przedcukrzycowym.
Adres do korespondencji
dr n. med. Wiesława B. Duda-Król
III Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny
00-382 Warszawa, ul. Solec 93
tel.: (22) 625-46-43
e-mail: [email protected]
Piśmiennictwo
1. Zimmet P., Alberti K.G., Shaw J.: Global and societal implications of the diabetes epidemic. Nature 2001; 414: 782-7.
2. IDF Diabetes Atlas, sixth edition.
3. Raport of a WHO Consultation: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its Complications. Geneva 1999.
4. Kahn C.R.: Banting Lecture. Insulin action, diabetogenes, and the cause of type II diabetes. Diabetes 1994; 43; 1066-84.
Vol. 7/Nr 2(23)/2014, 49-55
Metformina – skuteczność, bezpieczeństwo i optymalne dawki w leczeniu cukrzycy typu 2
W.B. Duda-Król
5. Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2013. Diabetologia Kliniczna 2013; 2(supl. A).
6. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B. et al.: Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustmentof therapy: a consensus statement from the American Diabetes Assiciation and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia 2006;
49: 1711-1721.
7. International Diabetes Federation 2005, Clinical Guidelines Task Force. Global Guideline for Type 2 Diabetes.
8. Bailey C.J., Day C.: Traditional plant medicines as treatments for diabetes. Diabetes Care 1989; 12(8): 553-564.
9. Rabinowitz I.M.: Observations on the use synthalin in the treatment of diabetes mellitus. Canad. Med. Assoc. J. 1927; 17: 901-904.
10. Joslin E.P.: Proceedings of the nineteenth annual meeting of the American Society for Clinical Investigation, Atlantic City, New Jersey, USA, 2.05.1927. J.
Clin. Invest. 1927; 4: 435-436.
11. Sterne J.: Du Nouveau dans les antidiabetiques. La NN dimethylamino guanyl guanidine (N.N.D.G.). Maroc. Medical 1957; 36: 1295-1296.
12. DeFronzo R.A., Goodman A.M.: Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. The Multicenter Metformin Study Group.
N. Engl. J. Med. 1995; 333: 541-549.
13. Stumvoll M., Nurjhan N., Perriello G. et al.: Metabolic effect of metformin in non-insulin-dependent diabetes mellitus. N. Engl. J. Med. 1995; 333: 550-554.
14. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Effect of Intensive blood glucose control with metformin on complications in overweight patients with
type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998; 352: 854-865.
15. Sieradzki J.: Cukrzyca. Tom 1. Wydanie 1. Via Medica, Gdańsk 2006: 445-452.
16. Bailey C.J., Turner R.C.: Metformin. N. Engl. J. Med. 1996; 334: 574-583.
17. Sasaki H., Asanuma H., Fujita M. et al.: Metformin Prevents Progression of Heart Failure in Dogs. Role of AMP-Activated Protein Kinase. Circulation 2009;
119: 2568-2577.
18. Hardie D.G.: The AMP-activated protein kinase pathway-new players upstream and downstream. J. Cell. Sci. 2004; 117: 5479-5487.
19. Eurich D.T., Majumdar S.R., McAlister F.A. et al.: Improved clinical outcomes associated with metformin in patients with diabetes and heart failure. Diabetes Care 2005; 28: 2345-2351.
20. Abbasi F., Carantoni M., Chen Y.D. et al.: Further evidence for a central role of adipose tissue in the antihyperglycemic effect of metformin. Diabetes Care
1998; 21: 1301-1305.
21. Grant P.J.: Beneficial effects of metformin on homeostasis and vascular function in man. Diabet. Metab. 2003; 29: 1083-1089.
22. Evans J.M., Donnelly L.A., Emslie-Smith A.M. et al.: Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients. BMJ 2005; 330: 1304-1305.
23. Milewicz T., Kiałka M., Mrozińska S. et al.: Metformina – potencjalny nowy lek w terapii nowotworów ginekologicznych. Przegląd Lekarski 2013; 70(2): 8184.
24. Palomba S., Oppedisano R., Tolino A. et al.: Metformin use in infertile patients with polycystic ovary syndrome: an evidence-based overview. Reprod.
Biomed. Online 2008; 16: 327-335.
25. Lindsay J.R., Duffy N.A., McKillop A.M. et al.: Inhibition of dipeptidyl peptidase IV activity by oral metforminin Type 2 diabetes. Diabet. Med. 2005; 22(5):
654-657.
26. Kosmalski M., Mikołajczyk M., Drzewoski J.: Niealkoholowe stłuszczenie wątroby – problem diagnostyczny i terapeutyczny. Przegląd Kardiodiabetologiczny 2009; 4(2): 71-78.
27. Glucophage Prescribing Information. Merck Serono, 34 Rue Saint-Romain, Lyon, Francja.
28. Sarnblad S., Kroon M., Aman J.: Metformin as additional therapy in adolescents with poorly controlled type 1 diabetes: randomized placebo-controlled
trial with aspects on insulin sensitivity. Eur. J. Endocrinol. 2003; 149: 323-329.
29. Hamilton J., Cummings E., Zdravkovic V. et al.: Metformin as an adjunct therapy in adolescents with type 1 diabetes and insulin resistance: a randomized
controlled trial. Diabetes Care 2003; 26: 138-143.
30. Diabetes Prevention Program Research Group. The Diabetes Prevention Program. Design and methods for a clinical trial in the prevention of type 2 diabetes. Diabetes Care 1999; 22: 623-634.
31. Załącznik do Obwieszczenia Ministra Zdrowia z dnia 24 kwietnia 2013 r. w sprawie wykazu refundowanych leków, środków spożywczych specjalnego
przeznaczenia żywieniowego oraz wyrobów medycznych na dzień 1 maja 2013 r.
32. Howlett H., Davidson J.: New prolonged-release metformin improves gastrointestinal tolerability. Br. J. Diabet. Vasc. Dis. 2004; 4: 273-277.
33. Salpeter S., Greyber E., Pasternak G. et al.: Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database of
Systematic Reviews 2006; 25: CD002967.
34. Wright A.D., Cull C.A., Macleod K.M. et al.: Hypoglycemia in type 2 diabetic patients randomized to and maintained on monotherapy with diet, sulfonylurea, metformin or insulin for 6 years from diagnosis: UKPDS73. J. Diabetes Complications 2006; 20: 395-401.
35. Garber A.J., Duncan T.G., Goodman A.M. et al.: Efficacy of metformin in type II diabetes: results of a double-blind, placebo-controlled, dose-response trial.
Am. J. Med. 1997, 103: 491-497.
36. Pisarczyk-Wiza D., Wierusz-Wysocka B.: Maksymalizacja dawki metforminy – maksymalne efekty kliniczne. Diabetologia Praktyczna 2011; 12(6): 195-201.
37. McIntyre H.D., Ma A., Bird D.M. et al.: Metformin increases insulin sensitivity and basal glucose clearance in type 2 (non-insulin dependent) diabetes mellitus Aust. N.Z. J. Med. 1991; 21: 714-719.
38. Grant P.J.: The effect of high-and medium-dose metformin therapy on cardiovascular risk factor in patients with type II diabetes. Diabetes Care 1996; 19:
64-66.
Vol. 7/Nr 2(23)/2014, 49-55
55