czytaj PDF - Endokrynologia Pediatryczna

Transkrypt

Streszczenia / Abstracts
Diagnostyka dzieci niskorosłych przewlekle leczonych
glikokortykosteroidami
Diagnostics of children with growth retardation on chronic
glucocorticosteroid therapy
Marek Niedziela1, Anna Bręborowicz2, Monika Obara-Moszyńska1
1
2
Klinika Endokrynologii i Diabetologii Wieku Rozwojowego, II Katedra Pediatrii, Uniwersytet Medyczny w Poznaniu
Klinika Pneumonologii, Alergologii Dziecięcej i Immunologii Klinicznej, III Katedra Pediatrii, Uniwersytet Medyczny w Poznaniu
Adres do korespondencji: Marek Niedziela, Klinika Endokrynologii i Diabetologii Wieku Rozwojowego, Uniwersytet Medyczny
im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu, ul. Szpitalna 27/33, 60-572 Poznań, tel. 061-8491481,
tel/fax: 061-8480291, email: [email protected]
Słowa kluczowe: przewlekła glikokortykosteroidoterapia, zaburzenie wzrastania, leczenie hormonem wzrostu
Key words: chronic glucocorticosteroid therapy, growth retardation, growth hormone treatment
Streszczenie/Abstracts
Choroby przewlekłe, takie jak młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, przewlekłe nieswoiste zapalne
choroby jelit (choroba Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego), astma oskrzelowa,
zespół nerczycowy, w przypadku ich ciężkiego niewyrównanego przebiegu mogą być główną przyczyną
zaburzonego procesu wzrastania dzieci. Na proces wzrastania może mieć wpływ leczenie glikokortykosteroidami (GKS) i dlatego w chorobach tych, a także u chorych poddanych transplantacji narządu, ze
względu na stosowaną przewlekłą glikokortykosteroidoterapię konieczne jest monitorowanie pacjenta w
aspekcie współwystępowania szeregu zaburzeń endokrynologicznych, szczególnie niedoboru wzrostu, który jest przedmiotem niniejszej pracy, ale również niedoboru hormonów tarczycy i hormonów płciowych.
Stąd też opieka nad dzieckiem poddanym przewlekłej terapii GKS wymaga ścisłej współpracy lekarzy kilku
specjalności.
Chronic diseases such as juvenile idiopathic arthritis, chronic inflammatory bowel disease (LesniowskiCrohn disease, ulcerative colitis), asthma, nephrotic syndrome due to severe and poorly controlled course
of the disease are themselves the main cause of growth impairment in children. In these disorders as well
as in the medical procedure of organ transplantation associated with long-term glucocorticosteroid therapy (GCS) it is necessary to monitor the patient in terms of coexistence of several endocrine abnormalities,
especially growth deficiency, which is the purpose of this paper, but also deficiency of thyroid and sex steroid hormones. Therefore the care on a child on chronic treatment with GCS requires the strict cooperation
of several specialists.
Przyrost długości/wysokości ciała jest jednym z podstawowych mierników rozwoju fizycznego
u dzieci i młodzieży. Okres wzrastania kończy się, gdy dochodzi do fuzji nasad z trzonami kości
długich, a więc do zaniku płytki wzrostu (chrząstki nasadowej). Przebieg wzrastania u dzieci jest
wypadkową działania wielu zmiennych i należy zachować dużą ostrożność przy ocenie wpływu
pojedynczych czynników. We właściwej interpretacji ewentualnego znaczenia ocenianych czynników konieczna jest także znajomość fizjologii procesu wzrastania i metod jego oceny. W procesie
wzrastania postnatalnego wyróżniamy trzy okresy: 1) szybkiego przyrostu wysokości – pierwsze
51
Endokrynol. Ped., vol. 9/2009, Suplement nr 1
Ryc. 1. Mechanizm hamowania procesu wzrastania przez glikokortykosteroidy
Fig. 1. Mechanism of glucocorticosteroid-induced growth suppression
52
2–3 lata życia; 2) równomiernego liniowego przyrostu wysokości – od około 3 do 11 roku życia;
łagodnego skoku wzrostowego (ang. mid-childhood growth spurt), między 5 a 9 rokiem życia
związanego z czynnością nadnerczy i 3) skoku pokwitaniowego – od około 10–11 roku życia do
zakończenia procesu wzrastania. Czynniki fizjologiczne determinujące przebieg procesu wzrastania to: 1) stan odżywienia – wpływ na przebieg wzrastania najsilniej wyrażony w pierwszym
i drugim okresie, 2) czynniki hormonalne – w drugim okresie są to hormon wzrostu i hormony
tarczycy; w trzecim okresie: hormon wzrostu, hormony tarczycy oraz hormony płciowe [1, 2].
Choroby przewlekłe jak np. młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS), przewlekłe
nieswoiste zapalne choroby jelit (choroba Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita
grubego), astma oskrzelowa czy zespół nerczycowy, w przypadkach ich ciężkiego niewyrównanego przebiegu mogą być główną przyczyną zaburzonego procesu wzrastania dzieci. Bardzo często
remisja w przebiegu tych chorób jest możliwa do osiągnięcia tylko w oparciu o długookresowe
leczenie ponadfizjologicznymi dawkami GKS, podawanymi zarówno systemowo, jak i wziewnie,
co może zaburzać proces wzrastania. Transplantacja narządu (np. nerki) lub komórek krwiotwórczych również wymaga przewlekłej terapii wysokimi dawkami GKS i stąd ta grupa dzieci
także jest narażona na podobne zaburzenia.
GKS wywierają swój wpływ na komórki docelowe poprzez receptor alfa (GCRα), który należy do rodziny receptorów sterydowych/hormonów tarczycy/kwasu retinowego, funkcjonujących
jako czynniki transkrypcyjne zależne od liganda. W warunkach chorobowych może istnieć alternatywny splicing genu GCR, co w efekcie może dać początek dwóm homologicznym mRNA i
ostatecznie dwóm izoformom białka, nazwanym GCRα i GCRβ. GCRα jest klasycznym białkiem
wiążącym ligand (GKS), podczas gdy izoforma GCRβ jest niezdolna do wiązania się z ligandem i
w ten sposób hamuje jego zdolność do transaktywacji genów wrażliwych na GKS [3].
Powszechnie stosowane dawki GKS w substytucji naśladującej warunki fizjologiczne to 12–15
mg/m2 pow. ciała/dobę hydrokortyzonu (0,3–0,375 mg/kg/dobę lub 3–5 mg/m2 pow. ciała/dobę
prednizonu (0,075–0,125 mg/kg/dobę) i te dawki także mogą prowadzić do utraty dotychczasowego tempa wzrastania, szczególnie u dzieci prepubertalnych.
Dawki GKS wziewnych stosowanych w astmie oskrzelowej, a uznane za bezpieczne – to 400
µg/dobę beklometazonu, 200 µg/dobę flutikazonu oraz 400 µg/dobę budezonidu z inhalatora ciśnieniowego lub 200 µg/dobę z turbuhalera [4].
GKS oddziałują na proces wzrastania wielopoziomowo [5, 6]: na oś GH/IGF-1, na poziomie
płytki wzrostu, w kościach, w jelicie, w nerce, w mięśniach, na oś podwzgórze-przysadka-nadnercza, na oś podwzgórze-przysadka-gonady oraz na oś podwzgórze przysadka-tarczyca
Ponadfizjologiczne stężenia GKS wpływają bezpośrednio na oś GH/IGF-1 w następujący
sposób • w jądrze łukowatym – odpowiadają za obniżenie wrażliwości receptora dla ghreliny
(down-regulation) [7] • w podwzgórzu – zwiększają uwalnianie i działanie somatostatyny [8] • w
przysadce – hamują odpowiedź komórek somatotropowych na działanie GHRH [9] • w wątrobie
– hamują ekspresję receptora GH (GHR), a tym samym powodują obniżenie poziomu mRNA
dla IGF1, z obniżeniem wydzielania tego hormonu [10], a także odpowiadają za splicing GHR
do jego nieaktywnej skróconej formy • IGF-1 i białek IGFBPs – hamują ekspresję i wydzielanie
IGF-1, hamują ekspresję receptora dla IGF-1, zmieniają wrażliwość na IGF-1, hamują IGFBP-1 i
IGFBP-2 oraz IGFBP-5, ale nie IGFBP-3 [11].
Z kolei na poziomie płytki wzrostu dochodzi do bezpośredniego hamowania proliferacji chondrocytów płytki wzrostu [12], hamowania ekspresji receptora GH w chondrocytach i hamowania
ekspresji IGF-1 i receptora dla IGF-1 [13] oraz obniżenia syntezy kolagenu [6, 14]. Dlatego też
głównym jatrogennym efektem stosowania GKS w ponadfizjologicznych dawkach jest postępujący niedobór wzrostu (ryc. 1). Istnieje także szereg innych ujemnych działań GKS, które bezpośrednio lub pośrednio działają na płytkę wzrostu (ryc. 1).
Dzieci eksponowane na supresyjne dawki GKS w okresie przedpokwitaniowym są szczególnie narażone na zahamowanie wzrostu. W okresie fizjologicznie przypadającej aktywności nadnerczy (między 5 a 9 rokiem życia) wskutek ich supresji może nie wystąpić skok wzrostowy
charakterystyczny dla tego okresu (midchildhood growth spurt). Natomiast 2–3 lata bezpośrednio
53
przed inicjacją dojrzewania przejściowo zarówno wydzielanie GH, jak i tempo wzrastania są
fizjologicznie obniżone i dodatkowa supresja osi GH/IGF-1 pogłębia deficyt wzrostu.
GKS hamują pulsacyjność GnRH i w konsekwencji uwalnianie LH i FSH, co prowadzi do
hipogonadyzmu hipogonadotropowego i obniżonego wydzielania hormonów płciowych [15].
Nadmiar GKS jest także przyczyną wtórnej niedoczynności tarczycy, która w efekcie wpłynąć
może na zaburzenie tempa wzrastania, zarówno przedpokwitaniowo, jak i w trakcie procesu
dojrzewania.
Oprócz utraty tempa wzrastania u dzieci leczonych GKS obserwuje się nieprawidłowy cushingoidalny wygląd, charakterystyczne rozstępy skórne, ciężką osteoporozę, uszkodzenie mięśni
z ich osłabieniem, zwiększenie masy tłuszczowej o typie otyłości brzusznej oraz nadciśnienie
(jatrogenny zespół Cushinga).
Wymienione choroby przewlekłe, z racji patomechanizmu oraz stosowanej terapii, częściej
współistnieją z chorobami autoimmunologicznymi, jak np. przewlekłe autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, a wiadome jest, że stężenie hormonów tarczycy jest kluczowe w prawidłowej
syntezie GH. Z tych powodów pacjent leczony przewlekle GKS powinien być okresowo konsultowany przez endokrynologa. Niezwykle istotna jest stała współpraca lekarza prowadzącego chorobę podstawową z endokrynologiem, a także lekarzami innych specjalności w aspekcie czasu
diagnozowania niskorosłości, jej podstawowej przyczyny jak i współwystępowania innych zaburzeń endokrynologicznych i nieendokrynologicznych
U pacjentów leczonych przewlekle GKS musimy odpowiedzieć na kilka pytań a mianowicie:
• Jaka będzie postać, dawka, droga i czas podawania leku?
• Czy jest prawdopodobne, że leczenie będzie kontynuowane przez cały okres wzrastania
dziecka?
• Czy będzie możliwa redukcja dawki lub wręcz odstawienie leku?
• Czy jest potencjalna szansa na spontaniczne odwrócenie słabego tempa wzrastania i osiągnięcie wzrostu ostatecznego wynikającego z predykcji rodzicielskiej?
• Czy w związku z leczeniem podstawowym (immunosupresyjnym) w tych stanach chorobowych wymagany jest odmienny proces diagnostyczny niskorosłości? Czy należy odstawić leki
przed badaniami?
• Czy zastosowanie innych leków np. leku biologicznego w ciężkiej postaci MIZS może poprawić dotychczasowe tempo wzrastania w monoterapii czy też w leczeniu skojarzonym z innymi
lekami np. ludzkim rekombinowanym hormonem wzrostu (rhGH)?
• Czy należy rozważyć leczenie rhGH, aby skompensować jatrogenne efekty GKS (antagonizm) na oś GH/IGF-1 i skutecznie poprawić prognozę wzrostu końcowego? Jeśli tak to jaki należy przyjąć algorytm diagnostyczny i wskazania do leczenia rhGH?
• Czy rozważyć stosowanie rhGH pomimo prawidłowych wartości GH/IGF-1/IGF-BP3 w testach diagnostycznych? Czy terapia w takich przypadkach będzie bezpieczna dla pacjenta (hiperinsulinemia, efekt diabetogenny)?
Pacjent poddany przewlekłej terapii GKS nie powinien mieć odstawionego leku przed badaniem spontanicznego wydzielania GH czy też przed sprawdzeniem rezerwy przysadkowej GH w
testach stymulacyjnych. W tych warunkach otrzymalibyśmy nieprawdziwy pogląd na rzeczywisty
stan osi GHRH-SRIF/GH/IGF-1-IGF-BP3 w trakcie przewlekłej terapii GKS.
Wśród badań oceniających tempa wzrastania wyróżnia się: 1) badania krótkoterminowe obejmujące okres nie dłuższy niż 6 miesięcy, 2) badania o pośrednim czasie trwania, w których obserwacja jest dłuższa niż sześć miesięcy, ale kończy się przed osiągnięciem ostatecznego wzrostu,
3) badania długofalowe – najczęściej wieloletnie, z okresem obserwacji trwającym do zakończenia okresu wzrostu, 4) badania markerów biochemicznych korelujących z liniowym wzrostem
[1, 2].
Wpływ GKS na proces wzrastania • zależy od dawki leków w ocenie krótkoterminowej i pośredniej • zależy do wieku dziecka, jest największy w grupie dzieci w wieku 4 do 10 lat • jest wi54
doczny głównie na początku leczenia (pierwsze 3–12 mies.) • występuje przede wszystkim wtedy,
gdy dawka leku jest niedostosowana do stopnia ciężkości choroby.
Krótkoterminowe obserwacje nie pozwalają na prognozowanie ostatecznego wzrostu. Większość dzieci chorujących na astmę, u których leczenie pozwala na uzyskanie kontroli objawów,
osiąga prawidłowe parametry wzrostu, ale w późniejszym czasie, z wyjątkiem dzieci chorujących
bardzo ciężko [16].
Leczenie dzieci rhGH w celu poprawy wzrostu ostatecznego wniosło nadzieję na poprawę
zarówno tempa wzrastania, jak i zaburzeń metabolicznych w czasie długotrwałej terapii GKS.
Stwierdzono jednakże, że odpowiedź na leczenie jest osobniczozależna. Być może jest to skutek
istnienia oporności na działanie GH, jakkolwiek zmienność stężeń kluczowych dla wzrastania
hormonów (GH i IGF1), od wysokich do bardzo niskich, utrudnia jednoznaczną interpretację
[17–19].
Zaburzenie wzrastania jest szczególnie istotną cechą MIZS ze względu na chorobę podstawową dotyczącą bezpośrednio narządu ruchu, jak i stosowane leczenie. Badania kliniczne dowiodły,
że leczenie rhGH znacząco poprawia tempo wzrastania u tych dzieci. Korzystne jest również
działanie leku biologicznego (terapia anty-TNF alfa) w zakresie poprawy ostatecznego wzrostu u
dzieci chorych na MIZS [20–22].
U dzieci z MIZS na różnych etapach tej choroby stwierdzono nieprawidłowe wydzielanie hormonu wzrostu, a więc z definicji rozpoznano somatotropinową niedoczynność przysadki, prawdopodobnie wtórną do istniejącej choroby, a zwłaszcza do prowadzonego leczenia GKS [23].
Zastosowanie rhGH u dzieci ze sterydozależną chorobą Crohna wykazało, że leczenie rhGH
było związane ze zwiększeniem beztłuszczowej masy ciała, zmniejszeniem otyłości oraz zwiększeniem wzrostu liniowego. Obserwowano ponadto wyraźne wzrosty stężeń IGF-1 oraz wzrost
objętości i masy wapnia w kości (w przedziale międzykomórkowym) bez pogorszenia wskaźników aktywności choroby lub tolerancji węglowodanowej [24].
U pacjentów chorych na MIZS 3-letnia obserwacja leczenia wysoką dawką rhGH (0.46 mg/
kg/tydzień tj. 0,065 mg/kg/dzień) wykazała brak efektu „nadganiania” wzrostu (catch-up growth),
znaczącą poprawę składu ciała (beztłuszczowa vs tłuszczowa masa ciała) oraz przeciwdziałanie
następczej utracie masy kostnej. Jednakże obserwowano przemijającą nietolerancję węglowodanów u 6/13 pacjentów (cukrzyca nie występowała), ze współistnieniem hiperinsulinemii przy
prawidłowych wartościach HbA1c [25]. Znaczenie długotrwałego hiperinsulinizmu wymaga dalszych wnikliwych analiz.
U kolejnych 11 pacjentów chorych na MIZS, leczonych rhGH przez okres czterech lat w
dawce 0,036-0,045 mg/kg/dobę, wykazano istotną poprawę wzrostu i tempa wzrastania, a także wzrost obrotu kostnego, tzn. istotny wzrost gęstości mineralnej Parametry monitorowane w
czasie leczenia, takie jak glukoza na czczo, HbA1c, cholesterol, elektrolity oraz TSH, pozostały
niezmienione, natomiast kluczowe dla wzrastania, tj. IGF-1 i IGFBP-3, uległy istotnemu zwiększeniu [26].
Randomizowane badanie z podwójną ślepą próbą na przedpokwitaniowej grupie chorych z
różnymi postaciami MIZS (w 13/25 współistniało także zapalenie błony naczyniowej) dowiodło,
że rhGH w dawce 0,033 mg/kg/dzień vs placebo był znacząco efektywny w zakresie poprawy
wzrastania w okresie sześciu miesięcy leczenia i niezależny od początkowego stanu wydzielania
GH. U pięciorga dzieci leczonych rhGH odpowiedź na stosowany lek była słaba. Autorzy postulowali okres 6 miesięcy jako minimalny, aby udokumentować skuteczność leczenia rhGH [27].
Dwa randomizowane badania na większych grupach pacjentów z MIZS leczonych rhGH zostały opublikowane w roku 2007 i wykazały dobre efekty w zakresie promocji wzrostu u tych
dzieci [28, 29].
Wobec braku długookresowych danych literatury, głównie w odniesieniu do indukowanej hiperinsulinemii (i jej następstw) w trakcie leczenia rhGH, wydaje się, że istnieje potrzeba zachowawczego raczej dawkowania rhGH, a nie znacząco wyższego niż w SNP. Dawki substytucyjne
rhGH (0,025 mg/kg/dobę) mogą być jednak niewystarczające dla istotnej poprawy tempa wzrastania i stąd proponowane są dawki wyższe, tj. 0,033–0 046 mg/kg/dobę. Kluczową rolę wydaje
się jednak odgrywać czas rozpoczęcia leczenia – wcześniejsza inicjacja leczenia, zanim dojdzie
55
do nieodwracalnych zmian w układzie kostnym i ciężkiego niedoboru wzrostu, to większa szansa
na poprawę wzrostu ostatecznego i jakości życia [20, 21, 28, 29].
Zaburzenie wzrastania u dziecka leczonego przewlekle GKS nie zwalnia z obowiązku uwzględnienia w diagnostyce różnicowej somatotropinowej niedoczynności przysadki rodzinnie uwarunkowanego niskiego wzrostu czy też konstytucjonalnego opóźnienia wzrastania i dojrzewania.
Zaburzenie procesu wzrastania podczas leczenia wysokimi dawkami GKS jest wieloczynnikowe i stąd leczenie też jest wieloczynnikowe. Największe uszkodzenie występuje na początku
leczenia GKS i wówczas wskazana jest profilaktyka. Całą strategię postępowania należy ustalić
przed rozpoczęciem leczenia, aby nie było zaskoczenia co do jego efektów [1, 5].
W monitorowaniu proponowany jest następujący plan [1, 5]:
Auksologia:
przed rozpoczęciem, 1 m. 6 m. 12 m.
Markery kostne: przed rozpoczęciem, 1 m. -
12 m.
Oś GH-IGF-1:
przed rozpoczęciem, 1 m. -
12 m.
Metabolizm Ca:
przed rozpoczęciem, 1 m. 6 m. 12 m.
W profilaktyce postuluje się [1, 5]:
1. Promocję dawkowania co drugi dzień lub pojedynczej dawki codziennie rano (jakkolwiek
nie wyklucza to supresji nawet przy dawkach uznanych za substytucyjne)
2. Redukcję dawki GKS i uwzględnienie preparatów o krótkim okresie półtrwania
3. Zapobieganie wtórnej nadczynności przytarczyc: suplementacja preparatami wapnia, witamina D, tiazydy.
4. Stosowanie pochodnych chroniących kość – Deflactason (pochodna prednizolonu) /rhGH
Piśmiennictwo/references
[1] Bręborowicz A., Niedziela M.: Wybrane aspekty bezpieczeństwa leczenia glikokortykosteroidami wziewnymi dzieci chorych na
astmę oskrzelową. Część II. Wpływ glikokortykosteroidów wziewnych na wzrost. Alergia, Astma Immunologia, 2004:9(2), 81-92.
[2] Bręborowicz A., Niedziela M.: Wpływ glikokortykosteroidów wziewnych na wzrost. [w:] Bezpieczna i racjonalna glikokortykosteroidoterapia wziewna u dzieci i młodzieży, praca zbiorowa pod red. Ryszardy Kurzawy, Medpress, Warszawa 2005:5, 62-77.
[3] Crowley S.: Inhaled glucocorticoids and adrenal function: an update. Paediatr.
��
Respir. Rev., 2003:4, 153-161.
[4] Bręborowicz A., Niedziela M.: Wybrane aspekty bezpieczeństwa leczenia glikokortykosteroidami wziewnymi dzieci chorych na
astmę oskrzelową. Część I. Wpływ glikokortykosteroidów wziewnych na czynność nadnerczy i metabolizm kości. Alergia, Astma
Immunologia, 2004:9(1), 11-23.
[5] Ze’ev Hochberg: Mechanism of steroid impairment of growth. Horm. Res., 2002:58(suppl. 1), 33-38.
[6] Allen D.B.: Growth suppression by glucorticoids: mechanisms, clinical significance, and treatment options. [w:] Pediatric Endocrinology: A Practical Clinical Guide. Radovick S., MacGillivray M.H. (eds). Humana Press, 2003:5, 93-104.
[7] Leal-Cerro A., Torres E., Soto A., Dios E. et al.: Ghrelin is no longer able to stimulate growth hormone secretion in patients with
Cushing’s syndrome but instead induces exaggerated corticotropin and cortisol responses. Neuroendocrinology, 2002:76, 390–
396.
[8] Mehls O., Tönshoff B., Kovàcs G, Mayer C., Schurek J., Oh J.: Interaction between glucocorticoids and growth hormone. Acta
Paediatr., Suppl. 1993:388, 77-82.
[9] Borges M.H., Pinto A.C., DiNinno F.B., Camacho-Hübner C. et al.: IGF-I levels rise and GH responses to GHRH decrease during
long-term prednisone treatment in man. J. Endocrinol. Invest., 1999: 22(1), 12-17.
[10] Underwood L.E.: Growth retardation in chronic diseases: possible mechanisms. Acta Paediatr., Suppl. 1999,88(428), 93-96.
[11] De Los Rios P., Hill D.J.: Expression and release of insulin-like growth factor binding proteins in isolated epiphyseal growth plate
chondrocytes from the ovine fetus. J. Cell Physiol., 2000:183(2), 172-181.
[12] Klaus G., Jux C., Fernandez P., Rodriguez J. et al.: Suppression of growth plate chondrocyte proliferation by corticosteroids.
Pediatr. Nephrol., 2000: 14(7), 612-615.
[13] Jux C., Leiber K., Hügel U., Blum W. et al.: Dexamethasone impairs growth hormone (GH)-stimulated growth by suppression of
local insulin-like growth factor (IGF)-I production and expression of GH- and IGF-I-receptor in cultured rat chondrocytes. Endocrinology, 1998:139 (7), 3296-3305.
[14] Silbermann M., Maor G.: Mechanisms of glucocorticoid-induced growth retardation: impairment of cartilage mineralization. Acta
Anat. (Basel), 1978:101(2), 140-149.
56
[15] Rosen H., Jameel M.L., Barkan A.L.: Dexamethasone suppresses gonadotropin-releasing hormone (GnRH) secretion and has
direct pituitary effects in male rats: differential regulation of GnRH receptor and gonadotropin responses to GnRH. Endocrinology, 1988:122(6):2873-2880.
[16] Ninan T., Russell.: Asthma, inhaled corticosteroid treatment, a nd growth. Arch. Dis. Child., 1992:67, 703-705.
[17] Simon D., Lucidarme N., Prieur A.M., Ruiz J.C., Czernichow P.: Linear growth in children suffering from juvenile idiopathic arthritis
requiring steroid therapy: natural history and effects of growth hormone treatment on linear growth. J. Pediatr. Endocrinol. Metab.,
2001:14 Suppl 6, 1483-1486.
[18] Simon D., Fernando C., Czernichow P., Prieur A.M.: Linear growth and final height in patients with systemic juvenile idiopathic
arthritis treated with longterm glucocorticoids. J. Rheumatol., 2002:29(6), 1296-1300.
[19] Simon D., Lucidarme N., Prieur A.M., Ruiz J.C., Czernichow P.: Treatment of growth failure in juvenile chronic arthritis. Horm.
Res., 2002:58 Suppl 1, 28-32.
[20] Simon D.: rhGH treatment in corticosteroid-treated patients. Horm. Res., 2007:68, 38-45.
[21] Simon D.: Management of growth retardation in juvenile idiopathic arthritis. Horm. Res., 2007:68 Suppl 5, 122-125.
[22] Niedziela M.: Zaburzenia wzrastania u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów i aktualny stan wiedzy na
temat ich leczenia rekombinowanym hormonem wzrostu. Konferencja Naukowo-Szkoleniowa nt.: Trudności diagnostyczne i terapeutyczne w reumatologii dziecięcej”. Kazimierz Dolny, 27-29 marca 2009 r. (wykład).
[23] Niedziela M., Obara-Moszyńska M., Rabska-Pietrzak B.: Leczenie zaburzeń wzrastania u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym
zapaleniem stawów za pomocą ludzkiego rekombinowanego hormonu wzrostu (rhGH) – analiza przypadków. Endokrynologia Pediatryczna 2009 (przesłane do redakcji)
[24] Mauras N.: Growth
��
hormone therapy in the glucocorticosteroid-dependent child: metabolic and linear growth effects. Horm. Res.,
2001:56 Suppl 1, 13-18.
[25] Simon D., Lucidarme N., Prieur A.M., Ruiz J.C., Czernichow P.: ��
Effects on growth and body composition of growth hormone
treatment in children with juvenile idiopathic arthritis requiring steroid therapy. J. Rheumatol. 2003:30(11), 2492-2499.
[26] Bechtold S., Ripperger P., Bonfig W., Schmidt H. et al.: Bone mass development and bone metabolism in juvenile idiopathic
arthritis: treatment with growth hormone for 4 years. J. Rheumatol., 2004:31(7), 1407-1412.
[27] Saha M.T., Haapasaari J., Hannula S., Sarna S., Lenko H.L.: ��
Growth hormone is effective in the treatment of severe growth
retardation in children with juvenile chronic arthritis. Double blind placebo-controlled followup study. J. Rheumatol., 2004:31(7),
1413-1417.
[28] Simon D., Prieur A.M., Quartier P., Charles Ruiz J., Czernichow P.: Early recombinant human growth hormone treatment in glucocorticoid-treated children with juvenile idiopathic arthritis: a 3-year randomized study. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2007:92(7),
2567-2573.
[29] Bechtold S., Ripperger P., Dalla Pozza R., Bonfig W. et al.: Growth hormone increases final height in patients with juvenile idiopathic arthritis: data from a randomized controlled study. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2007:92(8), 3013-3018.
57

czytaj PDF - Endokrynologia Pediatryczna

Transkrypt

Podobne dokumenty