Metaloproteinaza - 2 w uszkodzonym śródbłonku naczyń

Metaloproteinaza - 2 w uszkodzonym śródbłonku naczyń

diagnostyka laboratoryjna Journal of Laboratory Diagnostics
2011 • Volume 47 • Number 3 • 317-321
Praca poglądowa • Review Article
Metaloproteinaza - 2 w uszkodzonym śródbłonku
naczyń wieńcowych mięśnia sercowego poddanego
niedokrwieniu i następczej reperfuzji
Matrix metalloproteinase -2 in the disruption of the coronary
endothelium in heart during ischemia-reperfusion
Iwona Urbanowicz1, Mieczysław Woźniak2, Grzegorz Sawicki 3,4, Jolanta Stacherzak-Pawlik 3
1
Zakład Hematologii Laboratoryjnej, Katedra Analityki Medycznej, 2Katedra Analityki Medycznej, 3Zakład Chemii Klinicznej, Katedra Analityki
Medycznej; Akademia Medyczna we Wrocławiu, 4University of Saskatchewan, College of Medicine, Department of Pharmacology,
Saskatoon, Kanada
Streszczenie
W ostatnich latach zwrócono uwagę na udział enzymów macierzy pozakomórkowej - metaloproteinaz (MMPs), aktywowanych
pod wpływem stresu oksydacyjnego – ROS (reactive oxygen species) na powstanie uszkodzenia mięśnia sercowego. Jedną
z najlepiej poznanych jest metaloproteinaza-2 (MMP-2), obecna w większości komórek organizmu, degradująca kolagen oraz
inne białka macierzy pozakomórkowej. W najnowszych badaniach wykazano, iż uszkodzenie śródbłonka naczyń wieńcowych
w mięśniu sercowym poddanym niedokrwieniu i następczej reperfuzji, związane jest ze wzrostem jego przepuszczalności
oraz ze wzrostem aktywności MMP-2. Podczas uszkodzenia niedokrwienno- reperfuzyjnego mięśnia sercowego wzrasta aktywność MMP-2 a jej wzrost dodatnio koreluje z czasem niedokrwienia i upośledzeniem mechanicznej funkcji serca. Zastosowanie inhibitorów MMP-2 mogłoby zapobiec tym zjawiskom nie tylko poprzez protekcję kardiomiocytów ale również poprzez
zachowanie integralności śródbłonka.
Summary
Recent experimental studies suggest that ROS - reactive oxygen species produced by cardiovascular cells play important
roles in the development and progression of heart injury and disease. ROS activates matrix metalloproteinases (MMPs). Of
these, the best known enzyme is matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) found in almost all cell types, degrades collagens as
well as other extracellular matrix proteins. Recent studies have shown that the disruption of the coronary endothelium and the
increase in its permeability during ischemia-reperfusion (I/R) are linked to matrix metalloproteinase- 2 (MMP-2) activity. During
I/R, activity of MMP-2 in the coronary effluent increases and this increase is associated with cardiac dysfunction, which in turn,
can be prevented by MMP inhibitors. Using MMP inhibitors may provide benefits in the treatment of cardiac diseases not only
through protecting cardiac myocytes but also by protecting the integrity of endothelium.
Słowa kluczowe: stres oksydacyjny, metaloproteinazy, śródbłonek naczyniowy, niedokrwienie i reperfuzja mięśnia sercowego
Key words:reactive oxygen species, matrix metalloproteinases, endothelium, cardiac ischemia-reperfusion
Schorzenia układu sercowo-naczyniowego są główną
przyczyną zgonów w krajach wysoko uprzemysłowionych
i rozwijających się. Wiele znanych obecnie czynników ryzyka tych schorzeń takich jak: nadciśnienie tętnicze, zaburzenia gospodarki lipidowej i węglowodanowej znajdują swój
wspólny mianownik w zaburzeniach homeostazy śródbłonka
(endotelium). Dysfunkcja śródbłonka, w ogólnym ujęciu,
charakteryzuje się zmniejszeniem potencjału wazodylatacyjnego, wzrostem aktywności prozapalnej i proagregacyjnej. Mechanizmy współuczestniczące w obniżeniu zdolności
wywoływania rozkurczu ściany naczynia przez śródbłonek
obejmują między innymi zmniejszenie syntezy tlenku azotu
(NO) oraz stres oksydacyjny. Stres oksydacyjny prowadzi do
spadku biodostępności tlenku azotu, osłabienia potencjału
wazodylatacyjnego endotelium i zwiększenia ryzyka wystąpienia ostrych incydentów naczyniowych [2].
Stres oksydacyjny
Nadmierne wytwarzanie ROS (reactive oxygen species ROS), nazywane stresem oksydacyjnym (oxidative stress)
występuje przede wszystkim w przypadku obniżenia sprawności katalitycznej łańcucha oddechowego oraz niewydol317
Metaloproteinaza - 2 w uszkodzonymu śródbłonku naczyń wieńcowych mięśnia sercowego poddanego niedokrwieniu ...
ności układów antyoksydacyjnych. Intensywny metabolizm
tlenowy, który zachodzi w komórkach mięśnia sercowego,
powoduje, że miokardium narażone jest na toksyczne działanie tlenu. Głównym źródłem ROS w naczyniach są oksydazy: oksydaza NADH/NADPH oraz oksydaza ksantynowa.
Oksydaza NADH/NADPH zlokalizowana jest w błonie komórkowej śródbłonka i miocytów. Pobudzona przez angiotensynę II (nawet w stężeniu fizjologicznym) lub przez pulsacyjny
wzrost napięcia ściany naczyniowej uwalnia anionorodnik
ponadtlenkowy (O2.) w sposób ciągły. Oksydaza ksantynowa, obficie występująca w komórkach śródbłonka, jak również obecna w osoczu katalizuje reakcję utleniania hipoksantyny do ksantyny i kwasu moczowego, której towarzyszy
redukcja tlenu cząsteczkowego do O2. lub H2O2 [19]. Anionorodnik ponadtlenkowy (O2.), główna reaktywna postać
tlenu, może wchodzić w interakcję z tlenkiem azotu i przekształcać go w toksyczny nadtlenoazotyn (ONOO.), który
uszkadza komórki poprzez aktywację peroksydacji lipidów
błonowych, nitrozowanie reszt aminokwasowych. Dodatkowo, w wyniku reakcji rodnika ponadtlenkowego (O2.) z tlenkiem azotu (NO) dochodzi do jego unieczynnienia i zmniejszenia jego biodostępności, co leży u podłoża zaburzenia
czynności śródbłonka, jako wazodylatatora [16]. Obserwowana u chorych ze schorzeniami naczyniowymi zmniejszona biodostępność NO może być skutkiem:
1. zmniejszonej jego syntezy w wyniku uszkodzenia komórek śródbłonka, na przykład przez ROS,
2. działania endogennego inhibitora syntazy NO - asymetrycznej dimetyloargininy (ADMA) wytwarzanej przez
endotelium i krążącej w osoczu, której stężenie dodatnio
koreluje z wiekiem, wartością średniego ciśnienia tętniczego i stężeniem glukozy,
3. unieczynniania NO przez uwalniany w nadmiarze O2. [15,
16].
Ta ostatnia możliwość uważana jest za najważniejszą przyczynę zmniejszonej dostępności NO. Niedostateczna synteza tlenku azotu, który poza silnym działaniem rozkurczającym naczynia wykazuje także właściwości antyoksydacyjne
i przeciwzapalne, stwarza warunki do rozprzestrzeniania się
stanu zapalnego w obrębie naczyń krwionośnych, co prowadzi do postępującej dysfunkcji śródbłonka. O istotnej roli NO
w regulacji napięcia naczyniowego świadczy fakt, że zahamowanie syntezy innego silnego czynnika wazodylatacyjnego — prostacykliny PGI2 (przez inhibitory cykooksygenazy),
w większości naczyń nie zmienia napięcia i nie upośledza
perfuzji. Sugeruje się, że stałe, podstawowe uwalnianie NO
utrzymuje naczynia w stanie rozkurczu (czego nie obserwuje się pod wpływem prostacykliny), a jego niedobór może
przyczynić się do wzrostu oporu obwodowego i rozwoju nadciśnienia tętniczego [17]. Ostatnie doniesienia wskazują na
oddziaływanie wysokich stężeń nadtlenoazotynu (ONOO.)
na aktywność metaloproteinaz [26].
Metaloproteinazy (MMPs)
Metaloproteinazy macierzy pozakomórkowej (MMPs) są en318
dopeptydazami zależnymi od cynku, wymagającymi obecności jonów wapnia w środowisku, zdolnymi do trawienia
białkowych składników macierzy pozakomórkowej, takich
jak kolageny, lamininy, proteoglikany, fibronektyna. Degradując białka macierzy, w tym również składniki błony podstawnej, umożliwiają migrację komórek. Jednakże macierz
pozakomórkowa nie stanowi pasywnego rusztowania. Jej
składniki są również rezerwuarem czynników wzrostu, które
mogą być uwolnione przez metaloproteinazy i modulować
reakcje komórek. Do substratów metaloproteinaz macierzy
pozakomórkowej należy także wiele innych białek, takich jak
hormony, cytokiny, chemokiny i czynniki wzrostu, które w wyniku proteolizy mogą być aktywowane, inaktywowane bądź
przekształcane w produkty o nowej aktywności biologicznej.
W warunkach fizjologicznych, metaloproteinazy są niezbędne
podczas embriogenezy i przebudowy tkanek, a zwiększona
ekspresja tych enzymów towarzyszy wielu stanom patologicznym, takim jak choroby nowotworowe, choroby sercowo-naczyniowe, oraz autoimmunologiczne [8, 27]. Enzymy te występują w komórkach w formie nieaktywnej (proMMPs), a do
ich aktywacji dochodzi poprzez enzymatyczne odszczepienie
z cząsteczki proMMPs łańcucha peptydowego, który ”zasłania” miejsce aktywne. Powstające w ten sposób aktywne
MMPs mają mniejszą masę cząsteczkową od związku macierzystego. Aktywność metaloproteinaz jest regulowana na
wielu poziomach: transkrypcji, translacji, odszczepiania propeptydu, poprzez kompleksowanie przez inhibitory, takie jak
α2-makroglobulina i swoiste inhibitory tkankowe - TIMPs (tissue inhibitors of matrix metalloproteinases -TIMPs). Obecnie znane są 4 swoiste endogenne inhibitory MMPs -TIMPs,
oznaczone w kolejności cyframi od 1 do 4 [18]. Możliwa jest
również regulacja aktywności MMPs poprzez modyfikacje
samej cząsteczki (aktywacja chemiczna). Nie znaleziono
zbyt wielu informacji na temat posttranslacyjnych modyfikacji MMPs i efektu, jaki mogą one wywoływać / wpływu,
jaki mogą wywierać na aktywność danych enzymów. Do tej
pory wykazano, iż niskie stężenie ONOO. nadtlenoazotynu
(<10 μM) obniża aktywność MMP-1, -8 i -9 [21]. Natomiast
w badaniach Viapini i wsp. wykazano, że wysokie stężenie
ONOO. (>10 μM) wpływa znacząco na wzrost aktywności
MMP-2. Nadtlenoazotyn zmienia / wpływa również na strukturę TIMPs, co prowadzi do ich inaktywacji / unieczynnienia,
konsekwencją, czego jest wzrost aktywności metaloproteinazy -2 (MMP-2) [26].
W ostatnich latach lepiej poznano rolę metaloproteinazy
typu 2 (MMP-2, żelatynazy). Enzym ten może powodować
degradację pozakomórkowych białek tkanki łącznej oraz
może brać udział w przebudowie macierzy pozakomórkowej. W ostatniej dekadzie szereg badań wykazało wewnątrzkomórkową aktywność MMP-2 m.in. jako agonistę
procesu agregacji płytek krwi [21]. Równocześnie wraz
z odkryciem nowego sposobu działania owego enzymu oraz
wewnątrzkomórkowej lokalizacji MMP-2, rozpoczął się etap
poszukiwania nowych potencjalnych substratów MMP-2.
W szczególności prace nad mechanizmem uszkodzenia
I. Urbanowicz i inni
mięśnia sercowego wywołanego stresem tlenowym, w modelu niedokrwienno-reperfuzyjnym (ischemia-reperfusion,
I/R) przyniosły interesujące wyniki, które sugerują, że MMP-2
bierze udział w redukcji mechanicznej funkcji serca poprzez
degradację jednego z białek aparatu kurczliwego, troponiny
I (TnI) [3, 28]. Kolejne badania wykazały, że podczas uszkodzenia I/R następuje zachwianie równowagi między MMP-2
a jego specyficznym, tkankowym inhibitorem, TIMP-4 [24].
Na podstawie dotychczasowych badań, w których porównywano różne inhibitory MMPs, o-fenantrolina (1,10-diazofenantren) i doksycyklina okazały się najlepszymi inhibitorami
aktywności MMP-2. W badaniach z wykorzystaniem farmakologicznego inhibitora i metod proteomiki wykazano, że lekki łańcuch miozyny (MLC1) jest degradowany przez MMP-2
[20]. Ponadto MMP-2 odgrywa kluczową rolę w progresji
miażdżycy. Dysregulacja tej proteinazy sprzyja patologicznej
przebudowie naczyń i formowaniu tętniaków, niestabilności
blaszki miażdżycowej oraz późnej restenozie. Istotny wpływ
na aktywację MMP-2 wywiera stres oksydacyjny, poprzez
wzrost wolnych rodników tlenu generowanych przez oksydazę ksantynową. Oksydowane LDL aktywują MMP-2 poprzez
zwiększenie ekspresji i aktywacji błonowej metaloproteinazy
typu 1 (MT1-MMP typu 1) [11]. MMP-9 jest także włączona
w proces miażdżycowy, a podwyższona jej wartość jest wykrywana w niestabilnych blaszkach. Podwyższone poziomy
MMP-2 i MMP-9 wykazano u pacjentów z ostrym zespołem
wieńcowym, co nie było obserwowane u chorych ze stabilną postacią choroby wieńcowej [12]. Wykazano również, że
w zawale mięśnia sercowego następuje masywna stymulacja
syntezy MMP-9 w monocytach i MMP-2 w komórkach mięśni
gładkich, a u pacjentów po interwencji wieńcowej występuje
istotne podwyższenie wartości zarówno MMP-2, jak i MMP9, przy czym poziom MMP-9 ma wartość predykcyjną dla
restenozy [7, 23]. Ostatnio udowodniono obecność MMP-2
w jądrze komórkowym, gdzie enzym ten odpowiada za cięcie poli (ADP-rybozo) polimerazy w warunkach in vitro [13].
Śródbłonek naczyniowy
Zaburzenie w funkcjonowaniu śródbłonka ma swoje negatywne odzwierciedlenie we wzroście przepuszczalności naczyniowej, kurczliwości naczyń, odczynach zapalnych, co
w konsekwencji prowadzi do chorób tętnic wieńcowych czy
chorób serca. Stąd, tak duże zainteresowanie poznaniem
pozakomórkowego szlaku przepuszczalności śródbłonka
jako „możliwego” mechanizmu kontroli wypływu wewnątrzkomórkowych molekuł. Opisano liczne, biochemiczne markery
uszkodzenia śródbłonka. W osoczu oznaczane są stężenia
białek adhezyjnych uwalnianych z powierzchni uszkodzonego śródbłonka (ICAM-1, VICAM-1, endoteliny, selektyny).
Uszkodzenie śródbłonka naczyń powoduje uwalnianie do
krwi substancji uznawanych m.in. za wskaźniki jego czynności, np. czynnik von Willebranda (vWf, von Willebrand factor), który pozwala przewidzieć ryzyko choroby niedokrwiennej serca i udaru, a także los pacjentów po zawale mięśnia
sercowego, tkankowego aktywatora plazminogenu (tissue
plasminogen activator- t-PA), czy inhibitora aktywatorów
plazminogenu typu 1 (PAI-1) [14]. Markerem uszkodzenia
śródbłonka jest również m.in. trombomodulina - glikoproteina transbłonowa o właściwościach wazoprotekcyjnych,
której zadaniem jest zmiana właściwości trombiny z pro- na
przeciwzakrzepową [4]. Wzrost stężenia rozpuszczalnej
formy trombomoduliny wraz z rozpuszczalną formą selektyny–E związany jest ze zwiększonym ryzykiem choroby niedokrwiennej serca, udaru oraz chorób naczyń obwodowych
u osób zdrowych i pacjentów bezobjawowych. Stężenie
trombomoduliny maleje podczas leczenia hipercholesterolemii i hiperhomocysteinemii Jednakże, markerem o najbardziej udokumentowanym związku z ryzykiem sercowo-naczyniowym jest białko C-rektywne (CRP), szczególnie jego
stężenia oznaczane metodą o wysokiej czułości (hs-CRP)
jest wysoce charakterystyczne dla schorzeń sercowo-naczyniowych [1, 10]. Inne markery, takie jak krążące komórki śródbłonka, komórki progenitorowe, czy mikrocząsteczki
śródbłonka mogą dostarczyć wielu istotnych informacji. Badania opisanych markerów są kosztowne i mało swoiste,
stąd nie znalazły szerszego zastosowania w diagnostyce
laboratoryjnej [9].
Pierwszym dowodem, sugerującym istotną rolę metaloproteinaz pozakomórkowych (MMPs) we wzroście przepuszczalności śródbłonka naczyń płuc, podczas uszkodzeń niedokrwienno – reperfuzyjnych wykazał Soccal [25]. Następnie,
Gasche wraz z współpracownikami, wykazał, iż zahamowanie aktywności MMP-2 i MMP-9 poprzez wprowadzenie
inhibitora tychże proteinaz zapobiegło dysfunkcji bariery
krew-mózg w przemijających mózgowych napadach niedokrwienia (transient focal cerebral ischemia – FCI) [6]. Również doświadczenia wykorzystujące inny model uszkodzenia niedokrwienno-reperfuzyjnego, uszkodzenie wywołane
czynnikiem zapalnym - lipopolisacharydem (LPS), wskazują
na udział MMP-2 w uszkodzeniu integralności bariery endotelium [22]. W badaniach Sawickiego i wsp. nad MMP- 2
przy wykorzystaniu dwóch modeli badawczych: pierwszy to
izolowane serca szczurów poddanne całkowitemu niedokrwieniu i nastepczej reperfuzji - model niedokrwienno-reperfuzyjny, (ischemia-reperfusion – I/R), drugi to izolowane
serca szczurów poddane częściowemu niedokrwieniu (model zawału mieśnia sercowego) w wyniku zamknięcia światła tętnicy wieńcowej lewej – jej przedniej gałęzi zstepującej
(Left Anterior Decsending - LAD occlusion) wykazano, że
proces niedokrwienia wpływa na wzrost aktywności MMP-2
oraz stwierdzono, że wzrost aktywności MMP-2 pozytywnie
koreluje z wydłużeniem czasu niedokrwienia mięśnia sercowego [3, 21].
Badanie integralności śródbłonka naczyń wieńcowych podczas uszkodzenia niedokrwienno-reperfuzyjnego (I/R) oraz
ochronnego wpływu inhibitora MMP-2: o-fenantroliny na
aktywność MMP-2 było prowadzone przez pomiar stężenia
zwolnianych białek do przestrzeni śródmiąższowej: albuminy i serotransferyny. Białka te zidentyfikowano za pomoca
metody spektometrii masowej. Już wczesniej stwierdzono,
319
Metaloproteinaza - 2 w uszkodzonymu śródbłonku naczyń wieńcowych mięśnia sercowego poddanego niedokrwieniu ...
Rycina 1.
Albumina i serotransferna jako markery uszkodzenia śródbłonka naczyń wieńcowych uwalniane do perfuzatu wieńcowego w izolowanym
sercu szczura w modelu niedokrwienno-reperfuzyjnym - I/R, bez i po dodaniu inhibitora MMP-2: o- fenantroliny
A. Reprezentatywne elektroforegramy z powiększonym obszarem lokalizacji obu białek: w warukach tlenowych (Kontrola) , podczas niedokrwienia (20 min) z następczą reperfuzją (30 min) - I/R), po zastosowaniu inhibitora MMP-2 – o-fenantroliny (I/R+ o- fenatrolina).
B. Analiza densytometryczna ilości zwolnionej albuminy i serotransferyny: w warukach tlenowych (Kontrola) , podczas niedokrwienia (20 min)
z następczą reperfuzją (30 min) - I/R), po zastosowaniu inhibitora MMP-2 – o-fenantroliny (I/R+ o- fenatrolina) [5].
że pomiar transferyny jest czułym i specyficznym wskaźnikiem dla określenia naczyniowej integralności śródbłonka
oraz wykorzystany był dla oszacowania przepuszczalności
mikronaczyń w uszkodzeniu płuc [25]. Wzrost uwolnionej serotransferyny i albuminy tylko w grupie izolowanych serc poddanych I/R potwierdza wzrost przepuszczalności śródbłonka
pod wpływem stresu I/R. Redukcja stężenia albuminy, serotransferyny w płynie perfuzyjnym w wyniku zastosowania
inhibitora MMP-2 wskazuje na udział MMP-2 w uszkodzeniu
integralności endotelium (ryc.1). Tak więc w modelu izolowanego serca szczura poddanego niedokrwieniu z następczą
reperfuzją (I/R) na prawdopodobny mechanizm uszkodzenia
śródbłonka składa się następująca sekwencja wydarzeń: I/R
- zwiększona produkcja ROS - zwiększona aktywacja enzymu proteolitycznego MMP-2 – uszkodzenie śródbłonka [5].
Badanie morfologicznych zmian śródbłonka naczyń wieńcowych podczas niedokrwienia mięśnia sercowego jest
obecnie stosunkowo trudne. Jednakże wykorzystując model farmakologiczny i metody proteomiki w chorobach serca
możliwe jest poznanie molekularnych podstaw uszkodzenia
endotelium. Zastosowanie inhibitora metaloproteinaz ma
działanie ochronne zarówno na samą komórkę mięśniową
320
jak i na integralność błon śródbłonka. Poznanie mechanizmów odpowiedzialnych za dysfunkcję śródbłonka naczyń
wieńcowych może się przyczynić do opracowania nowych
strategii leczniczych zapobiegających i/lub spowalniających
jego destrukcję a tym samym może się przyczynić do bardziej skutecznego leczenia schorzeń układu sercowo-naczyniowego.
Piśmiennictwo
1. Anand IS, Latini R, Florea VG i wsp. C-Reactive Protein in Heart
Failure. Circulation 2005; 112: 1428-1434.
2. Chan SY, Mancini GB, Kuramoto L i wsp. The prognostic importance of endothelial dysfunction and carotid atheroma burden in
patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2003;
42:1037–1043.
3. Cheung PY, Sawicki G, Wozniak M. Matrix metalloproteinase-2
contributes to ischemia-reperfusion injury in the heart. Circulation 2000; 101: 1833-9.
4. Endemann DH, Schiffrin EL. Endothelial Dysfunction. J Am Soc
Nephrol 2004; 15: 1983 – 1992.
5. Fert-Bober J, Leon H, Sawicka J i wsp. Inhibiting matrix metalloproteinase-2 reduces protein release into coronary effluent
from isolated rat hearts during ischemia-reperfusion. Basic Res
Cardiol 2008; 103: 431- 43.
6. Gasche Y, Copin JC, Sugawara T i wsp. Matrix metalloproteina-
I. Urbanowicz i inni
se inhibition prevents oxidative stress-associated blood-brain
barrier disruption after transient focal cerebral ischemia. J Cereb Blood Flow Metab 2001; 21: 1393-400.
7. Ge J, Shen C, Liang C i wsp. Elevated matrix metalloproteinase
expression after stent implantation is associated with restenosis. Int J Cardiol 2005; 112 :85-90.
8. Hartung HP, Kieseir BC. The role of matrix metalloproteinases
in autoimmune damage to the central and peripheral nervous
system. J Neuroimmunol 2000; 107: 140-147.
9. Heitzer T, Schlinzig T, Krohn K i wsp. Endothelial dysfunction,
oxidative stress and risk of cardiovascular events in patients
with coronary artery disease. Circulation 2001; 104: 2673-8.
10. Hognestad A, Endresen K, Wergeland R i wsp. Plasma Creactive protein as a marker of cardiac allograft vasculopathy
in heart transplant recipients. J Am Coll Cardiol 2003; 42: 477482.
11. Hojo Y, Ikeda U, Katsuki T i wsp. Matrix metalloproteinase
expression in the coronary circulation induced by coronary angioplasty. Atherosclerosis 2002; 16: 185-192.
12. Kai H, Ikeda H, Yasukawa H i wsp. Peripheral blood levels of
matrix metalloproteases-2 and -9 are elevated in patients with
acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol 1998; 32: 368372.
13. Kwan JA, Schulze CJ, Wang W i wsp. Matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) is present in the nucleus of cardiac myocytes and
is capable of cleaving poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) in
vitro. The FASEB Journal 2004; 18 :690-692.
14. Lee KW, Lip GYH, Tayebjee M i wsp. Circulating endothelial
cells, von Willebrand factor, interleukin-6, and prognosis in patients with acute coronary syndromes. Blood 2005; 105: 526532.
15. Li H, Förstermann U. Nitric oxide in the pathogenesis of vascular disease. J Pathol 2000; 190: 244–254.
16. Li JM, Shah AM. Endothelial cell superoxide generation: regulation and relevance for cardiovascular pathophysiology. J
Physiol Regulatory Integrative Comp Physiol 2004; 287: 10141030.
17. Miyazaki H, Matsuoka H, Cooke JP i wsp. Endogenous nitric
oxide synthase inhibitor. A novel marker of atherosclerosis. Cirulation 1999; 99: 1141-1146.
18. Nagase H, Woessner JF: Matrix metalloproteinases. J Biol
Chem 1999; 274: 24491- 21494.
19. Oelze M, Warnholtz A, Faulhaber J i wsp. NADPH-Oxidase Accounts for Enhanced Superoxide Production and Impaired Endothelium-Dependent Smooth Muscle Relaxation in BK{beta}1/-Mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006; 26: 1753-1759.
20. Sawicki G, Leon H, Sawicka J i wsp. Degradation of myosin light
chain in isolated rat hearts subjected to ischemia-reperfusion
injury: a new intracellular target for matrix metalloproteinase-2.
Circulation 2005; 112: 544-52.
21. Sawicki G, Salas E, Murat J i wsp. Release of gelatinase A
during platelet activation mediates aggregation. Nature 1997;
386: 616–619.
22. Sawicki G, Udenberg T, Lalu M. i wsp. A Proteomic Approach
For The Investigation of Myocardial Protein Changes In Sepsis.
J Mol Cell Cardiol 2006; 40: 899.
23. Schmidt R, Bultmann A, Ungerer M i wsp. Extracellular matrix
metalloproteinase inducer regulates matrix metalloproteinase
activity in cardiovascular cells: implications in acute myocardial
infarction. Circulation 2006; 113: 834-841.
24. Schulze CJ, Wang W, Suarez-Pinzon WL i wsp. Imbalance
between tissue inhibitor of metalloproteinase-4 and matrix metalloproteinases during acute myocardial ischemia-reperfusion
injury. Circulation 2003; 107: 2487–92.
25. Soccal PM, Gasche Y, Pache JC i wsp. Matrix metalloproteinases correlate with alveolar-capillary permeability alteration
in lung ischemia-reperfusion injury. Transplantation 2000; 70:
998-1005.
26. Viappiani S, Nicolescu AC, Holt A i wsp. Activation and modulation of 72kDa matrix metalloproteinase-2 by peroxynitrite and
glutathione. Biochem Pharmacol 2009; 77: 826-34.
27. Visse R, Nagase H: Matrix Metalloproteinases and Tissue Inhibitors of Metalloproteinases. Circulation Research 2003; 92:
827-839.
28. Wang W, Schulze CJ, Suarez-Pinzon WL i wsp. Intracellular action of matrix metalloproteinase-2 accounts for acute myocardial
ischemia and reperfusion injury. Circulation 2002; 106: 1543-9.
Adres do korespondencji:
Zakład Hematologii Laboratoryjnej, Katedra Analityki Medycznej
Akademia Medyczna we Wrocławiu
50-367 Wrocław, ul. Pasteura 2
e-mail: [email protected]
Zaakceptowano do publikacji: 22.04.2011
321