Pdf version

ARTYKUŁY ORYGINALNE
Przeciwpłytkowe działania fenofibratu
mikronizowanego u osób z dyslipidemią
Antiplatelet effects of micronized fenofibrate in subjects with dyslipidemia
Anetta Undas1,2, Magdalena Celińska-Löwenhoff1
1
II Katedra Chorób Wewnętrznych, Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków
2
Instytut Kardiologii, Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków
Streszczenie: Wprowadzenie. Fibraty wykazują efekty dodatkowe, takie jak zmniejszenie odczynu zapalnego,
insulinooporności i aktywności układu krzepnięcia oraz nasilenie fibrynolizy. Nie wiadomo, czy fibraty mogą
osłabić aktywację płytek krwi. Cele. Ocena działania przeciwpłytkowego fenofibratu u osób z dyslipidemią.
Pacjenci i metody. U 20 pacjentów (15 mężczyzn, 5 kobiet) w wieku 40–70 lat, bez cukrzycy, ze stężeniem
triglicerydów >1,7 mmol/l i stężeniem cholesterolu frakcji LDL >3,4 mmol/l oznaczono stężenie markerów
płytkowych – rozpuszczalnego ligandu CD40 (sCD40L) i selektyny P – we krwi obwodowej i zbieranej co minutę
w miejscu uszkodzenia mikronaczyń skóry. Oznaczenia wykonywano przed leczeniem fibratem mikronizowanym
(160 mg/d) i po miesiącu leczenia. Wyniki. Żaden z markerów aktywacji płytek nie uległ zmianie po leczeniu
fenofibratem. Wyodrębniono grupę 7 osób, u których stwierdzono 14–21% zmniejszenie prędkości uwalniania
sCD40L i selektyny P w miejscu uszkodzenia naczyń po leczeniu fenofibratem (p <0,05). Podgrupa ta cechowała
się większą masą ciała oraz znaczniejszym zmniejszeniem stężenia triglicerydów i zwiększeniem stężenia
cholesterolu lipoprotein o dużej gęstości (HDL) po leczeniu (p <0,05). Istotne zmniejszenie tempa uwalniania obu
markerów płytkowych w miejscu uszkodzenia mikronaczyń wiązało się z większą redukcją nasilenia stresu
oksydacyjnego wyrażonego stężeniem 8-izoprostanów w osoczu (p = 0,006). Wnioski. U 1/3 pacjentów
z dyslipidemią bez cukrzycy po miesięcznym przyjmowaniu fenofibratu mikronizowanego obserwuje się
zmniejszenie aktywacji płytek krwi po uszkodzeniu naczynia. Zjawisko to stwierdza się u osób, u których fibrat
powodował największe zmniejszenie stężenia triglicerydów i zwiększenie stężenia cholesterolu frakcji HDL.
Przeciwpłytkowe działanie fenofibratu wiązało się ponadto z redukcją stresu oksydacyjnego po leczeniu.
Słowa kluczowe: dyslipidemia, fibraty, izoprostany, płytki krwi
Abstract: Introduction. Fibrates produce additional actions such as reduction of inflammatory state, insulin
resistance and activation of blood coagulation, along with stimulation of fibrinolysis. It is not known whether
fibrates can attenuate platelet activation. Objectives. Evaluation of antiplatelet effects of fenofibrate in
dyslipidemic subjects. Patients and methods. In 20 patients (15 males, 5 females) aged 40 to 70 years who had
plasma triglycerides >1.7 mmol/l and low-density lipoprotein (LDL) cholesterol >3.4 mmol/l without diabetes,
we determined plasma levels of platelet markers, soluble CD40 ligand (sCD40L) and P-selectin, both in peripheral
blood and samples collected every 1 minute from sites of microvascular injury prior to and following a onemonth administration of micronized fibrate (160 mg/d). Results. Neither of platelet activation markers was altered
following fenofibrate. We identified 7 subjects who had a significant decrease (14–21%) in velocity of the sCD40L
and P-selectin release after fenofibrate (p <0.05). This subgroup was characterized by increased body mass, and
posttreatment greater reduction in triglycerides and increase in high-density lipoprotein (HDL) cholesterol
(p <0.05). A decrease in the release of platelet markers was associated with a greater posttreatment reduction in
plasma 8-isoprostane levels (p = 0.006). Conclusions. In 1/3 of dyslipidemic subjects without diabetes, there is a
decrease in platelet activation at the site of microvascular injury following a one-month administration of
micronized fenofibrate. This effect can be found in individuals in whom the fibrate induced the greatest reduction
in triglycerides and increase in HDL cholesterol. Moreover, antiplatelet effect of fenofibrate was associated with
reduced oxidative stress.
Key words: dyslipidemia, fibrates, isoprostanes, platelets
Przeciwpłytkowe działania fenofibratu mikronizowanego u osób z dyslipidemią
235
ARTYKUŁY ORYGINALNE
WPROWADZENIE
Fibraty to klasa leków będących syntetycznymi ligandami receptorów aktywowanych proliferatorami peroksysomów
typu a (peroxisome proliferator-activated receptor-a – PPAR-a),
które licznie występują między innymi w mięśniach, tkance
tłuszczowej, wątrobie i ścianie naczyń, a ich aktywacja zmienia
transkrypcję wielu genów uczestniczących w takich procesach,
jak metabolizm lipidów i zapalenie [1]. Poprzez zwiększenie
aktywności lipazy lipoproteinowej, produkcji apolipoproteiny
A1 oraz zmniejszenie wydzielania apolipoproteiny CIII fibraty stymulują katabolizm lipoprotein bogatych w triglicerydy.
Podstawowe działanie fibratów polega zatem na zmniejszeniu
osoczowego stężenia triglicerydów o 30–50% oraz zwiększeniu stężenia cholesterolu lipoprotein o dużej gęstości (HDL)
o 2–20%, przy czym wpływ tych leków na stężenie cholesterolu lipoprotein o małej gęstości (LDL) jest zmienny – od neutralnego do nieznacznego zmniejszenia, zwykle do 10% [1-3].
Coraz więcej danych wskazuje na to, że fibraty wywierają potencjalnie korzystne działania dodatkowe, mogące ograniczać
rozwój miażdżycy, takie jak zmniejszenie odczynu zapalnego,
insulinooporności i aktywności układu krzepnięcia, modulacja angiogenezy oraz nasilenie fibrynolizy [2-5]. Od 1974 roku
pojawiają się także doniesienia sugerujące, że poprzez poprawę
profilu lipidowego agoniści PPAR-a mogą osłabić aktywację
płytek krwi, czego wyrazem jest upośledzenie agregacji płytek
[6,7], chociaż innym badaczom nie udało się wykazać takiego
działania u ludzi; wręcz dowodzili oni, że takie fibraty, jak
gemfibrozyl i ciprofibrat, wzmagają aktywność płytek [8,9].
Nie jest także jasne, jakie czynniki mogą warunkować zróżnicowany wpływ fibratów na aktywację płytek u osób z dyslipidemią.
Celem badania była ocena wpływu fenofibratu mikronizowanego na uwalnianie markerów płytkowych w miejscu
tworzenia czopa hemostatycznego po przerwaniu ciągłości naczynia u osób z grupy dużego ryzyka sercowo-naczyniowego,
ale niechorujących na cukrzycę i bez dużej hipertriglicerydemii. Badano także, czy podawanie fenofibratu może wpływać
u tych chorych na stres oksydacyjny, zwykle towarzyszący dyslipidemiom.
PACJENCI I METODY
Badanie prospektywne przeprowadzono u 20 pacjentów
w wieku 40–70 lat. Kryteria zakwalifikowania do badania
obejmowały stężenie cholesterolu LDL >3,4 mmol/l i stężenie
triglicerydów >1,7 mmol/l oraz zaliczenie pacjenta do grupy
Adres do korespondencji:
dr hab. med. Anetta Undas, Instytut Kardiologii, Collegium Medicum Uniwersytetu
Jagiellońskiego, ul. Prądnicka 80, 31-202 Kraków, tel.: 012-614-30-04, fax: 012-423-3900, e-mail: [email protected]
Praca wpłynęła: 31.07.2007. Przyjęta do druku: 03.08.2007.
Nie zgłoszono sprzeczności interesów.
Pol Arch Med Wewn. 2007; 117 (5-6): 235-240
Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2007
236
dużego ryzyka na podstawie systemu SCORE. Kryteria wykluczające z udziału w badaniu to cukrzyca definiowana jako
przyjmowanie leków hipoglikemizujących bądź leczenie insuliną lub glikemia na czczo >6 mmol/l; przyjmowanie leków
hipolipemizujących w ciągu 2 miesięcy przed badaniem; źle
kontrolowane nadciśnienie tętnicze; niewydolność nerek (stężenie kreatyniny >177 mmol/l); uszkodzenie wątroby (aktywność aminotransferazy alaninowej >1,5 razy przekraczająca
górną granicę wartości referencyjnych); nowotwór złośliwy
lub inna ciężka choroba; niedawno przebyta infekcja lub ostry
zespół wieńcowy co najmniej 6 miesięcy wcześniej. Badanie
polegało na ocenie aktywacji płytek przed zastosowaniem mikronizowanego fenofibratu (Lipanthyl Supra, Fournier) i po 4
tygodniach stosowania go w dawce 160 mg/d [10]. Wszyscy
badani stosowali kwas acetylosalicylowy w dawce 75 mg/d.
Inne leki, takie jak b-adrenolityki, inhibitory konwertazy angiotensyny i diuretyki, stosowano w czasie badania w niezmienionych dawkach.
Badanie uzyskało akceptację Komisji Bioetycznej CM UJ.
Pacjenci wyrazili pisemną zgodę na udział w badaniu.
Oznaczenia wykonywano bezpośrednio przed przyjęciem
pierwszej dawki leku oraz po miesiącu leczenia. Metodami
rutynowymi w szpitalnym laboratorium oznaczano pełny lipidogram, liczbę płytek krwi, stężenie kreatyniny, aminotransferazy alaninowej i glukozy. Stężenie fibrynogenu i białka
C-reaktywnego (CRP) oznaczano metodą nefelometrii (Dade
Behring). Aby ocenić nasilenie stresu oksydacyjnego, mierzono
także stężenie 8-izo-prostaglandyny F2a (8-iso-PGF2a), powstającej w efekcie nieenzymatycznej peroksydacji kwasu arachidonowego (Cayman Chemicals). Aby potwierdzić, że pacjenci stosowali kwas acetylosalicylowy, dwukrotnie oznaczono stężenie
tromboksanu B2 w surowicy (Cayman Chemicals). U wszystkich badanych przed leczeniem fibratem i po takim leczeniu
stężenie tego związku było typowe dla leczonych kwasem acetylosalicylowym i nie przekraczało 1 ng/ml (średnio 0,3).
Aktywację płytek za pomocą stężenia rozpuszczalnego ligandu CD40 (sCD40L) i selektyny P oceniano w osoczu krwi
krążącej pobieranej przy minimalnej stazie żylnej oraz w nadsączu uzyskanym z krwi zbieranej ze standardowych nacięć na
skórze przedramienia wykonanych za pomocą jednorazowego
aparatu do pomiaru czasu krwawienia Simplate II (Organon
Teknika). Model uszkodzenia mikronaczyń skóry został szczegółowo omówiony we wcześniejszych artykułach [11-13]. Przebieg zmian w stężeniach markerów mierzonych w kolejnych
próbkach krwi opisano, obliczając następujące parametry:
maksymalną prędkość zwiększania się stężenia i maksymalne
stężenie w jednominutowej próbce, uwzględniając ilość substancji w próbce. Analizę ograniczono do pierwszych 5 minut
krwawienia, aby zapewnić kompletną informację od wszystkich uczestników badania. Oba markery oznaczano za pomocą
dostępnych na rynku testów immunoenzymatycznych zgodnie
z zaleceniami producenta, tj. R & D Systems, rozcieńczając supernatant począwszy od 2. minuty od 10 do 100 razy. Zmienność badanych parametrów krzywej wynosiła około 7%.
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (5-6)
ARTYKUŁY ORYGINALNE
Tabela. C
harakterystyka grupy badanej przed leczeniem i po leczeniu fenofibratem mikronizowanym w dawce 160 mg/d przez miesiąc
(n = 20)
przed leczeniem
po leczeniu
p
BMI (kg/m )
28,2 (25,4–30,8)
–
–
palenie tytoniu, n (%)
10 (50)
–
–
nadciśnienie tętnicze, n (%)
12 (60)
–
–
przebyty MI, n (%)
10 (50)
–
–
TC (mmol/l)
6,48 (5,57–7,12)
6,22 (5,46–6,72)
NS
cholesterol LDL (mmol/l)
3,87 (3,52–4,19)
3,78 (3,43–3,96)
NS
cholesterol HDL (mmol/l)
1,68 (1,44–1,79)
1,93 (1,54–2,19)
<0,0001
triglicerydy (mmol/l)
2,29 (1,92–2,84)
1,59 (1,26–2,01)
<0,0001
glukoza (mmol/l)
5,1 (4,4–5,8)
5,2 (4,3–5,9)
NS
fibrynogen (g/l)
3,03 (2,43–3,61)
2,92 (2,37–3,57)
NS
płytki, ×103/ml
219,3 (181,9–254,7)
231,4 (180,4–269,2)
NS
CRP (mg/l)
2,59 (198–3,34)
1,64 (1,28–2,26)
<0,0001
sCD40L (ng/ml)
1,52 (1,18–1,82)
0,63 (0,47–0,85)
0,004
selektyna P (ng/ml)
105,4 (78,5–129,6)
113,2 (88,8–127,5)
NS
8-izo-PGF2a (pg/ml)
149,2 (113,4–179,4)
112,8 (98,1-137,3)
<0,0001
BT (s)
409 (381–449)
454 (403–489)
0,03
sCD40L (pg/s)
1,31 (1,06–1,67)
1,24 (1,01–1,45)
NS
selektyna P (ng/s)
0,21 (0,16–0,27)
0,20 (0,14–0,25)
NS
sCD40L (pg)
190,4 (128,2–258,2)
169,3 (117,4–239,1)
NS
selektyna P (ng)
2,32 (1,67–2,91)
2,21 (1,48–2,72)
NS
2
maksymalna prędkość uwalniania*
maksymalne uwalnianie w ciągu minuty*
* w miejscu uszkodzenia mikronaczyń
Dane przedstawiono jako medianę (przedział międzykwartylowy) lub liczbę osób (odsetek). Skróty: BMI – wskaźnik masy ciała, BT – czas
krwawienia obliczony jako średnia czasów dla 2 nacięć wykonanych za pomocą Simplate II, CRP – białko C-reaktywne, HDL-C – cholesterol
lipoprotein o dużej gęstości, LDL-C – cholesterol lipoprotein o małej gęstości, MI – udokumentowany zawał serca, NS – nieznamienna
statystycznie, sCD40L – rozpuszczalny ligand CD40, TC – cholesterol całkowity, TG – triglicerydy, 8-izo-PGF2a – 8-izo-prostaglandyna F2a
Analiza statystyczna
Dane przedstawiono jako średnią ± odchylenie standardowe lub medianę (przedział międzykwartylowy). Za pomocą testu Kołmogorowa-Smirnowa sprawdzano, czy rozkład
zmiennych jest normalny. Wyniki przed leczeniem i po nim
analizowano za pomocą testu Wilcoxona. Porównania wewnątrz grupy dokonywano testem Manna-Whitneya. W celu
oceny zależności między zmiennymi, których rozkład nie był
normalny, obliczono współczynnik korelacji Spearmana. Wartość p <0,05 uznano za znamienną statystycznie.
WYNIKI
Jak to przedstawiono w tabeli, w badaniu wzięło udział
20 osób i wszystkie je ukończyły. Nie obserwowano istotnych
działań niepożądanych. U pacjentów występowała nadwaga,
niewielka lub umiarkowana hipercholesterolemia oraz niewielka hipertriglicerydemia, a także cechy niewielkiego odczynu
zapalnego z CRP przekraczającym 1 mg/l u wszystkich osób.
Po miesięcznym stosowaniu fenofibratu mikronizowanego
zgodnie z oczekiwaniami stwierdzono istotne zmniejszenie stężenia triglicerydów i zwiększenie stężenia cholesterolu frakcji
HDL (tab.). Nie obserwowano zmiany stężenia cholesterolu
całkowitego i frakcji LDL, a także fibrynogenu. Stężenie CRP
w surowicy uległo znamiennej redukcji. Stężenie sCD40L we
krwi żylnej istotnie się zmniejszyło, podczas gdy stężenie selektyny P oznaczane we krwi obwodowej nie uległo zmianie
Przeciwpłytkowe działania fenofibratu mikronizowanego u osób z dyslipidemią
237
ARTYKUŁY ORYGINALNE
Ryc. Przebieg uwalniania rozpuszczalnego ligandu CD40 (sCD40L)
i selektyny P w miejscu uszkodzenia naczyń skóry przed zastosowaniem fenofibratu (160 mg/d) i po jego zastosowaniu przez 28
dni. A–B. Dotyczy całej grupy 20 pacjentów. C–D. Dane dla 7 osób
znajdujących się w górnym tercylu osób, u których po leczeniu doszło do największego zmniejszenia prędkości uwalniania markerów
płytkowych. Dane przedstawiono jako mediany.
pod wpływem fenofibratu mikronizowanego. Czas krwawienia po miesiącu stosowania tego leku wydłużył się znamiennie
średnio o 45 s (tab.).
Krzywa zależności ilości uwalnianej substancji z uwzględnieniem objętości próbki jako funkcji czasu krwawienia była
238
podobna dla sCD40L i selektyny P zarówno przed leczeniem
fenofibratem mikronizowanym, jak i po miesiącu leczenia,
wykazując fazę szybkiego narastania oraz plateau (ryc.). Wartości obu markerów płytkowych zmierzone w 1-minutowych
przedziałach czasowych były silnie skorelowane przed rozpoczęciem leczenia fenofibratem mikronizowanym (r = 0,72;
p <0,001) oraz po miesiącu jego trwania (r = 0,77; p <0,001).
Nie stwierdzono korelacji między maksymalną prędkością
uwalniania markerów czy ich maksymalnymi wartościami
a profilem lipidowym, wiekiem, stężeniem CRP czy innymi
badanymi parametrami. Analiza całej 20-osobowej grupy
wykazała, że w modelu uszkodzenia mikronaczyń stosowanie
fenofibratu mikronizowanego przez miesiąc nie wiązało się ze
zmniejszeniem maksymalnej prędkości uwalniania sCD40L
lub selektyny P ani maksymalnego stężenia obu markerów
(tab. i ryc. A–B).
Aby wyodrębnić podgrupę pacjentów, u których fenofibrat mógłby zmniejszyć aktywację płytek wyrażoną ilością
uwalnianych z płytek białek, zastosowano podział tercylowy
zmiennej, jaką jest stopień zmiany maksymalnej prędkości uwalniania markera płytkowego. Wyodrębniono grupę 7
osób, u których stwierdzono zmniejszenie prędkości uwalniania sCD40L i selektyny P w miejscu uszkodzenia naczyń po leczeniu fenofibratem o 14–21%, mediana 17% (p <0,05), jak to
przedstawiono na rycinie na C–D, a zmiana ta była znamiennie różna od odpowiedniej wartości obliczonej dla pozostałych
pacjentów (p <0,001). U 13 osób z pozostałych 2 tercyli prędkość uwalniania markerów płytkowych przed leczeniem i po
nim była podobna (mediana zmiany prędkości po leczeniu dla
dolnego tercyla +3%, a dla środkowego –5%). W porównaniu
z pacjentami znajdującymi się w środkowym i dolnym tercylu
stopnia redukcji 7 osób z najwyższego tercyla cechowało się
większym BMI (29,3 [27,4–31,8] vs 26,9 [24,4–28,3] kg/m2,
p = 0,03), większym stężeniem triglicerydów przed leczeniem
(2,69 [2,22–2,93] vs 2,01 [1,58–2,24] mmol/l, p = 0,01), a po
leczeniu największym zmniejszeniem stężenia triglicerydów
(0,82 [0,65–1,08] vs 0,67 [0,54–0,81] mmol/l, p = 0,03) oraz
największym zwiększeniem stężenia cholesterolu frakcji HDL
(0,36 [0,24–0,44] vs 0,31 [0,22–0,42] mmol/l, p = 0,03).
Istotna redukcja tempa uwalniania obu markerów płytkowych w miejscu uszkodzenia mikronaczyń dla osób z górnego tercyla wiązała się także ze zmniejszeniem nasilenia stresu
oksydacyjnego wyrażonego stężeniem 8-izoprostanów w osoczu (redukcja o 55,1 [61,1–44,7) vs 34,2 (29,3–47,9) pg/ml,
p = 0,006). Osoby z górnego tercyla nie różniły się od pozostałych pod względem innych analizowanych parametrów
zarówno klinicznych, w tym czynników ryzyka i stosowanych
leków, jak i laboratoryjnych, w tym stężeniami osoczowymi
sCD40L i selektyny P (dane niepokazane). Analiza tercylowa
dla innej zmiennej opisującej krzywą, czyli maksymalnej ilości
badanego białka w przedziale jednominutowym, wykazała, że
6 z 7 pacjentów z najwyższego tercyla dla prędkości uwalniania znalazło się także w górnym tercylu dla aktualnego podziału.
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (5-6)
ARTYKUŁY ORYGINALNE
OMÓWIENIE
We wcześniejszych publikacjach wykazaliśmy, że w odróżnieniu od statyn fenofibrat nie zmniejsza aktywacji płytek ocenianej na podstawie sekrecji białek z ziarnistości płytkowych,
takich jak b-tromboglobulina lub sCD40L, w miejscu uszkodzenia naczyń, chociaż obserwowano osoby, u których do takiego zmniejszenia doszło, wskazując, ze ewentualne działanie
przeciwpłytkowe fenofibratu jest cechą tylko niektórych leczonych [11,14]. Uzyskane obecnie wyniki sugerują, że przeciętnie u co 3. osoby z niewielką hipercholesterolemią i hipertriglicerydemią stwierdza się istotne upośledzenie aktywacji płytek
krwi, wyrażone redukcją sekrecji białek z ziarnistości płytkowych już po miesiącu stosowania fenofibratu mikronizowanego. Takie korzystne działanie tego leku stwierdza się u osób,
u których zmiany stężenia triglicerydów i cholesterolu frakcji
HDL były największe. Mimo prawidłowej glikemii, osoby,
u których stwierdzono osłabienie aktywności płytek po leczeniu fenofibratem, spełniały kryteria zespołu metabolicznego.
To spostrzeżenie wskazuje, że osoby z hiperglikemią mogłyby
podobnie reagować na leczenie fibratem. Wbrew sugestiom
Ferroniego i wsp. [15], działanie przeciwpłytkowe fenofibratu nie miało związku z ze zmniejszeniem stężenia cholesterolu
frakcji LDL. Efekt przeciwpłytkowy nie miał także związku ze
stężeniem CRP w badanej grupie. Warto podkreślić, że przeciwpłytkowe działania fenofibratu mikronizowanego występowały u osób przewlekle przyjmujących kwas acetylosalicylowy
o znanym działaniu osłabiającym reaktywność płytek.
Wpływ fenofibratu mikronizowanego na uwalnianie markerów płytkowych jest prawdopodobnie zróżnicowany, na
co wskazują nasze obserwacje, zgodnie z którymi we krwi obwodowej stężenie sCD40L ulega zmniejszeniu w czasie leczenia, podczas gdy stężenie rozpuszczalnej selektyny P pozostaje
niezmienione, mimo że w modelu uszkodzenia naczyń oba
markery wykazują silną zależność i ich stężenia nie u wszystkich leczonych ulegają redukcji. Wang i wsp. [16] wykazali
znamienne zmniejszenie stężeń sCD40L po 8 tygodniach leczenia fenofibratem. W dostępnym piśmiennictwie danych
o ewentualnym wpływie tego leku na stężenie selektyny P nie
znaleziono. Przyczyny tych różnic w zmianach stężeń sCD40L
i selektyny P po zastosowaniu fenofibratu mikronizowanego
są niejasne. sCD40L uwalniany jest nie tylko z płytek, ale także ze śródbłonka, monocytów i zaktywowanych komórek T,
a jednak 95% jego puli krążącej ma pochodzenie płytkowe,
co odróżnia sCD40L od selektyny P, która jest w większym
stopniu pochodzenia śródbłonkowego [17]. W modelu uszkodzenia mikronaczyń dominują niewątpliwie białka uwalniane
właśnie z płytek. Wydaje się zatem, że pewne efekty polekowe
można uwidocznić tylko w miejscu aktywacji płytek; mogą
one zanikać, gdy analiza polega jedynie na ocenie próbki krwi
żylnej pobranej z naczynia obwodowego.
Komentarza wymagają obserwowane zmiany innych parametrów ocenianych w naszym badaniu. Po miesiącu stosowania fenofibratu mikronizowanego obserwowaliśmy znamienne
zmniejszenie stężenia CRP, uważanego za główny marker stanu zapalnego. Wang i wsp. [16] stwierdzili znamienne zmniej-
szenie stężenia CRP, oznaczanego metodą o dużej czułości, po
8 tygodniach leczenia w grupie leczonej 200 mg fenofibratu
mikronizowanego dziennie. Podobne spostrzeżenia poczynili
inni badacze [18,19]. Delerive i wsp. [20] wykazali również
zmniejszenie stężenia interleukiny 6 w surowicy pacjentów leczonych przez 4 tygodnie fenofibratem. Redukcja stężenia CRP
po leczeniu jest więc najprawdopodobniej skutkiem podobnej
zmiany w produkcji kontrolującej jego syntezę cytokiny, na co
wskazują wyniki naszych wcześniejszych badań nad fenofibratem mikronizowanym [11]. Ponadto w naszym badaniu fenofibrat nie zmniejszał stężenia fibrynogenu. Dane z piśmiennictwa na ten temat są zróżnicowane. Wcześniej stwierdzono, że
lek nie wpływa na stężenie fibrynogenu w osoczu lub powoduje zwykle niewielkie jego zmniejszenie [2,19,21,22]. Ponieważ
interleukina 6 ma znaczny wpływ na stężenie fibrynogenu,
wydaje się, że inne czynniki modyfikujące mogą odpowiadać
za brak redukcji jego stężenia obserwowany przez nas [11].
Interesująca jest nasza nowa obserwacja, wskazująca, że
fenofibrat mikronizowany może istotnie zmniejszać stres oksydacyjny, o czym świadczy zmniejszenie stężenia 8-izo-PGF2a
w osoczu o ponad 20% po miesiącu stosowania tego leku.
Niedawno Arca i wsp. [23] wykazali, że inny marker stresu
oksydacyjnego, taki jak oksysterole, który występuje w zwiększonym stężeniu u chorych z rodzinną hiperlipidemią, ulega
istotnemu zmniejszeniu pod wpływem fenofibratu, podobnie
zresztą jak atorwastatyny. Fenofibrat może ponadto wykazywać właściwości zwiększające aktywność antyoksydacyjną
peroksydazy glutationu [24]. Izoprostany zostały w naszym
badaniu wybrane jako wskaźnik nasilenia stresu oksydacyjnego, z powodzeniem oznaczany w osoczu lub w moczu za
pomocą chromatografii cieczowej albo jednej z kilku metod
immunoenzymatycznych [25]. Stężenia w osoczu zmierzone
w tym badaniu były nieznacznie mniejsze niż stwierdzane tą
samą metodą u osób z chorobą wieńcową [26]. Ponieważ stres
oksydacyjny niewątpliwie przyczynia się do rozwoju miażdżycy [25], redukcja tego zjawiska wywołana fenofibratem może
niezależnie od działania na płytki stanowić ważny mechanizm
korzystnego wpływu tego leku, z zastrzeżeniem, że występowanie takiego efektu u chorych na cukrzycę nie zostało dotąd
dowiedzione.
Ograniczeniem badania jest przede wszystkim mała liczebność analizowanej grupy. Ponadto nie jest jasne, czy te same
działania można wykazać u chorych na cukrzycę lub pacjentów
z dużym stężeniem triglicerydów bądź małym stężeniem cholesterolu frakcji HDL, bo tacy pacjenci nie weszli w skład badanej grupy. Nasze obserwacje odnoszą się jednak do większej
grupy osób z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym, u których stwierdza się umiarkowanie zwiększone stężenie cholesterolu, niewielką triglicerydemię i łagodne lub umiarkowane
nadciśnienie tętnicze, oraz pacjentów z nadwagą, palących papierosy, którzy mogliby odnieść korzyść z terapii fenofibratem.
Taka hipoteza wymaga jednak badania z odległą obserwacją
i oceną klinicznie istotnych punktów końcowych.
Podsumowując, w przedstawionym badaniu wykazano, że
fenofibrat mikronizowany potrafi zmniejszyć aktywację pły-
Przeciwpłytkowe działania fenofibratu mikronizowanego u osób z dyslipidemią
239
ARTYKUŁY ORYGINALNE
tek u osób obciążonych dużym ryzykiem, niechorujących na
cukrzycę, u których stwierdza się nadwagę i wyraźne działanie zmniejszające stężenie triglicerydów i zwiększające stężenie
cholestrolu frakcji HDL, a działanie przeciwpłytkowe tego leku
wiąże się z jego hamującym wpływem na stres oksydacyjny. To
nowe – tzw. plejotropowe – działanie fenofibratu wskazuje, że
pewne korzyści terapeutyczne ze stosowania fenofibratu mogą
mieć związek z osłabieniem peroksydacji w ustroju w czasie
terapii. Fakt, że osłabienie aktywacji płytek krwi obserwowane
w czasie leczenia fenofibratem dotyczy tylko niektórych osób
stosujących ten lek, może również częściowo tłumaczyć niespójne wyniki badań klinicznych nad fibratami i wskazywać
na potrzebę indywidualizacji leczenia preparatami należącymi
do tej klasy [27]. Konieczne jest przeprowadzenie dalszych dużych badań, obejmujących także osoby z rozpoznaną cukrzycą
– dużą podgrupę pacjentów stosujących współcześnie fibraty,
by można było potwierdzić znaczenie naszych obserwacji i ich
potencjalne implikacje kliniczne.
PODZIĘKOWANIA
Badanie było finansowane ze środków przeznaczonych
przez Ministerstwo Nauki na realizację projektu No. 3PO5B
16322.
Autorki dziękują firmie Fournier Laboratoires za nieodpłatne udostępnienie leku do badania.
13. Undas A, Brummel K, Musial J, et al. Blood coagulation at the site of microvascular
injury: effects of low-dose aspirin. Blood 2001; 98: 2423-2431.
14. Undas A, Stępień E, Nizankowski R, et al. Effects of simvastatin on angiogenic
growth factors released at the site of microvascular injury. Thromb Haemost. 2006;
96: 342-347.
15. Ferroni P, Basili S, Santilli F, et al. Low-density lipoprotein-lowering medication and
platelet function. Pathophysiol Haemost Thromb. 2006; 35: 346-354.
16. Wang TD, Chen WJ, Lin JW, et al. Efficacy of fenofibrate and simvastatin on endothelial function and inflammatory markers in patients with combined hyperlipidemia: relations with baseline lipid profiles. Atherosclerosis 2003; 170: 315-323.
17. Anand SX, Viles-Gonzalez JF, Badimon JJ, et al. Membrane-associated CD40L and
sCD40L in atherothrombotic disease. Thromb Haemost 2003; 90: 377-384.
18. Koh KK, Han SH, Quon MJ, et al. Beneficial effects of fibrate to improve endothelial
dysfunction and raise adiponectin levels in patients with primary hypertriglyceridemia. Diabetes Care 2005; 28: 1419-1424.
19. Okopień B, Krysiak R, Herman ZS. Effects of short-term fenofibrate treatment on
circulating markers of inflammation and hemostasis in patients with impaired glucose tolerance. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 1770-1778.
20. Delerive P, De Bosscher K, Besnard S, et al. Peroxisome proliferator-activated receptor alpha negatively regulates the vascular inflammatory gene response by
negative cross-talk with transcription factors NF-kappaB and AP-1. J Biol Chem.
1999; 27: 32048-32054.
21. Okopień B, Cwalina L, Lebek M, et al. Effects of fibrates on plasma prothrombotic
activity in patients with type IIb dyslipidemia. Int. J Clin Pharmacol Ther. 2001; 39:
551-557.
22. Maison P, Mennen L, Sapinho D, et al. A pharmacoepidemiological assessment of
the effect of statins and fibrates on fibrinogen concentration. Atherosclerosis. 2002;
160: 155-160.
23. Arca M, Natoli S, Micheletta F, et al. Increased plasma levels of oxysterols, in vivo
markers of oxidative stress, in patients with familial combined hyperlipidemia: reduction during atorvastatin and fenofibrate. Free Radic Biol Med. 2007; 42: 698705.
24. Tkac I, Molcaniova A, Javorsky M, et al. Fenofibrate treatment reduces circulating
conjungated diene level and increases glutathione peroxidase activity. Pharmacol
Res. 2006; 53: 261-264.
25. Patrono C, Falco A, Davi G. Isoprostane formation and inhibition in atherothrombosis. Curr Opin Pharmacol. 2005; 5: 198-203.
26. Vassalle C, Botto N, Andreassi MG, et al. Evidence of enhanced 8-isoprostane
plasma levels, as index of oxidative stress in vivo, in patients with coronary artery
disease. Coron Artery Dis. 2003; 14: 213-218.
27. Wierzbicki AS. Fibrates after the FIELD study: some answers, more questions.
Diabetes Vasc Dis Res. 2006; 3: 166-171.
PIŚMIENNICTWO
1. Forman BM, Chen J, Evans RM. Hypolipidemic drugs, polyunsaturated fatty acids,
and eicosanoids are ligands for peroxisome proliferator-activated receptors alpha
and delta. Proc Natl Acad Sci USA. 1997; 94: 4312-4317.
2. Han SH, Quon MJ, Koh KKZ. Beneficial vascular and metabolic effects of peroxisome proliferator-activated receptor-alfa activators. Hypertension 2005; 46: 10861092.
3. Israelin-Konaraki Z, Reaven PD. Peroxisome proliferator-activated receptor-alfa and
atherosclerosis: from basic mechanisms to clinical implications. Cardiol Rev. 2005;
13: 240-246.
4. Chinetti-Gbaguidi G, Furchart JC, Steals B. Pleiotropic effects of fibrates. Curr
Atheroscler Rep. 2005; 7: 396-401.
5. Okopień B, Łebek M, Herman ZS. Plejotropowe działania fibratów. Pol Arch Med
Wewn. 2001; CV1: 1187-1191.
6. Carvalho ACA, Colman RW, Lees RC. Clofibrate reversal of platelet hypersensitivity
in hyperbetalipoproteinemia. Circulation 1974; 50: 570-574.
7. Pazzucconi F, Mannucci L, Mussoni L, et al. Bezafibrate lowers plasma lipids, fibrinogen, and platelet aggregability in hypertriglyceridemia. Eur J Clin Pharmacol.
1992; 43: 219-223.
8. Broijerson A, Eriksson M, Angeli B, et al. Gemfibrozil enhances platelet activation in
patients with combined hyperlipoproteinemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1995;
15: 121-127.
9. Gajdos M, Mongiellova V, Huttova D, et al. Ciprofibrate increases plasma concentration of platelet-derived growth factor AB in patients with advanced atherosclerosis
and hyperlipidemia independently of its hypolipidemic effects. J Cardiovasc
Pharmacol. 2001; 38: 651-656.
10. Keating GM, Ormrod D. Micronised fenofibrate: an updated review of its clinical
efficacy in the management of dyslipidaemia. Drugs 2002; 62: 1909-1944.
11. Undas A, Celinska-Lowenhoff M, Domagała TB, et al. Early antithrombotic and antiinflammatory effects of simvastatin versus fenofibrate in patients with hypercholesterolemia. Thromb Haemost. 2005; 94: 193-199.
12. Undas A, Brummel KE, Musial J, et al. Simvastatin depresses blood clotting by inhibiting activation of prothrombin, factor V, and factor XIII and by enhancing factor
Va inactivation. Circulation 2001; 103: 2248-2253.
240
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (5-6)