1 - Wydział Chemiczny - Politechnika Gdańska

1 - Wydział Chemiczny - Politechnika Gdańska

Uniwersytet Śląski w Katowicach
Wydział Matematyki, Fizyki i Chemii
Instytut Chemii
AUTOREFERAT
ZAŁĄCZNIK NR 2 DO WNIOSKU
O PRZEPROWADZENIE POSTĘPOWANIA
HABILITACYJNEGO
Dr inż. Jacek Nycz
Katowice 2014
1.
Jacek Nycz
2. Posiadane dyplomy, stopnie naukowe
•
Magister inżynier: technologia
chemiczna,
Wydział
Chemiczny,
Politechnika Gdańska, Gdańsk, 8 lipiec 1996
Tytuł pracy magisterskiej:
“Badanie mechanizmu reakcji związków rtęciobenzylowych z nukleofilami typu >P-O–”.
Promotor: Prof. dr hab. inż. Janusz Rachoń, prof. zw.
•
Doktor:
nauki chemiczne; Wydział Chemiczny, Politechnika Gdańska,
Gdańsk, 2 lipiec 2001
Tytuł pracy doktorskiej:
“Reakcje fosforowych odczynników elektrofilowych z donorami pojedynczych elektronów”.
Promotor: Prof. dr hab. inż. Janusz Rachoń, prof. zw.
3. Informacje o dotychczasowym zatrudnieniu w jednostkach naukowych
•
Postdok
2001.10-2002.10
NATO / Postdok, University of Sussex,
Brighton, Anglia.
•
Postdok
2002.12-2003.01
University of Guelph, Guelph, Kanada.
•
Adiunkt
2004.03.-2004.09
Akademia Techniczno-Rolnicza, adiunkt
(umowa zlecenie), dydaktyka 228 godz., Bydgoszcz, Polska.
•
Adiunkt
od 01.10.2004 (9/10 etatu) do 01.10.2006, Instytut Chemii,
Uniwersytet Śląski w Katowicach.
•
Adiunkt
od 01.10.2006 do chwili obecnej, Instytut Chemii, Uniwersytet
Śląski w Katowicach.
4. Wskazanie osiągnięcia* wynikającego z art. 16 ust. 2 ustawy z dnia 14 marca 2003 r. o
stopniach naukowych i tytule naukowym oraz o stopniach i tytule w zakresie sztuki (Dz. U. nr
65, poz. 595 ze zm.):
a) tytuł osiągnięcia naukowego
„Funkcjonalizacja wybranych pochodnych chinoliny i β-diketaminy; badania
strukturalne i mechanistyczne”
2
b) Wykaz monotematycznych publikacji stanowiących osiągnięcie naukowe zgłoszonych jako
podstawa do przewodu habilitacyjnego.
H 1. A3.
dechlorination
P.B. Hitchcock, M.F. Lappert,* J.E. Nycz, „Synthesis, structure and reductive
of
the
C-centered
phosphorus(III)
β-diketiminate
PCl(Ph)L
[L = C{C(Me)NC6H3Pr i2-2,6}{C(Me)NHC6H3Pr i2-2,6}]”
Chem. Comm., 2003, 10, 1142–1143.
H 2. A10.
D. Gudat,* J.E. Nycz,* J. Polanski, „A solid state and solution NMR study
of the tautomerism in hydroxyquinoline carboxylic acids”,
Magn. Reson. Chem., 2008, 46, S115–S119.
H 3. A11.
J.E. Nycz* „New Look Into the Synthesis of Polyhalogenoarylphosphanes”,
Phosphorus Sulfur Silicon, Relat. Elem. 2009, 184, 2605–2612.
H 4. A15.
J.E. Nycz* „A new strategy for the synthesis of pyridine amides,
phosphorylated quinoline amides and their thio–analogues”,
Polish J. Chem., 2009, 83, 1637–1642.
H 5. A17.
G. Malecki, J.E. Nycz,* E. Ryrych, L. Ponikiewski, M. Nowak, J. Kusz, J.
Pikies, „Synthesis, spectroscopy and computational studies of some biologically important
hydroxyhaloquinolines and their novel derivatives”
J. Mol. Struct. 2010, 969, 130–138.
3
H 6. A20.
J.E. Nycz,* G. Malecki, L. Ponikiewski, M. Leboschka, M. Nowak, J. Kusz,
„Synthesis, spectroscopy and computational studies of some novel phosphorylated derivatives
of quinoline-5,8-diones”
J. Mol. Struct. 2011, 986, 39–48.
H 7. A23.
J.E. Nycz,* G. Malecki, S. Chikkali, I. Hajdok, P. Singh, „The Reaction
of Quinoline-5,8-diones With Selected Charged Phosphorus Nucleophiles”
Phosphorus Sulfur Silicon, Relat. Elem. 2012, 187, 564–572.
H 8. A24.
J.E. Nycz,* G.J. Malecki, „Synthesis, spectroscopy and computational studies
of selected hydroxyquinoline carboxylic acids and their selected fluoro-, thio-,
and dithioanalogues”
J. Mol. Struct. 2013, 1032, 159–168.
H 9. A28. J.E. Nycz,* M. Szala, G.J. Malecki, M. Nowak, J. Kusz, „Synthesis, spectroscopy
and computational studies of selected hydroxyquinolines and their analogues”
Spectrochim. Acta A, 2014, 117, 351–359.
H 10. A30.
M. Szala, J.E. Nycz,* G.J. Malecki, „New approaches to the synthesis
of selected hydroxyquinolines and their hydroxyquinoline carboxylic acid analogues”
J. Mol. Struct. 2014, w druku, (IF2014 = 1.404). 10.1016/j.molstruc.2014.04.052
*- autor korespondencyjny
4
Tytuł cyklu publikacji będących podstawą do przewodu habilitacyjnego:
Funkcjonalizacja wybranych pochodnych chinoliny i β-diketaminy; badania
strukturalne i mechanistyczne
Zainteresowania naukowe
Moje zainteresowania naukowe są związane głównie z syntetycznymi i mechanistycznymi
aspektami chemii organicznej. Zajmuję się badaniami i wyjaśnianiem mechanizmów reakcji.
Poznanie mechanizmu reakcji stwarza możliwość świadomego projektowania syntez
związków, najprostszą i najbardziej wydajną metodą. Daje także możliwość opracowywania
nowych chemicznych transformacji.
Cel naukowy pracy
Celem naukowym pracy były badania wybranych klas N-donorowych związków zwłaszcza
fluorowych, fosfonowych i fosfinowych pochodnych hydroksychinolin oraz kwasów
hydroksychinolino-7-karboksylowych, ich synteza, charakterystyka spektroskopowa
oraz mechanizmy reakcji jakim ulegają. Planuję wykorzystać niektóre z ww. związków
jako „sondy NMR” narzędzia dostarczające informacji o mechanizmach związanych
z aktywnością biologiczną. Dodatkowym celem mojej pracy było określenie możliwości
i ograniczeń syntezy hydroksychinolin i kwasów hydroksychinolinokarboksylowych.
Kolejnym zadaniem do realizacji była synteza i pełna charakterystyka strukturalna chlorku
[(2E,4E)-2-{[2,6-di(propan-2-ylo)fenylo]amino}-4-{[2,6-di(propan-2-ylo)fenylo]imino}pent2-en-3-ylo]fenylofosfiny - produktu fosfitylacji β-diketaminy. Podjąłem się również próby
wyjaśnienia aktywności biologicznej pochodnych chinolin, chinolinodionów w oparciu
o ich właściwości utleniająco-redukujące.
5
Wprowadzenie
Chinolina
(benzopirydyna)
jest
podstawowym
przedstawicielem
związków
heteroaromatycznych. Jej pochodne występujące często w produktach naturalnych z uwagi
na ich aktywność biologiczną znalazły wiele zastosowań zarówno w przemyśle
farmaceutycznym, jak i rolnictwie [1]. Wzbudzają one znaczne zainteresowanie ze względu
na ich działanie przeciwmalaryczne, przeciwgrzybowe czy przeciwbakteryjne [2–12].
Są ważnymi syntetycznymi prekursorami wielu biologicznie aktywnych związków jak np.
FZ-41- inhibitor integrazy wirusa HIV [6,11–14]. Ze względu na dużą moc donorową
i właściwości chelatujące znajdują zastosowanie jako ligandy w chemii koordynacyjnej
i w kompleksometrycznej analizie chemicznej [15-17]. Stosowane są do identyfikacji metali
oraz przy tworzeniu elementów elektronicznych [18]. Korzyścią wynikającą z zastosowania
związków organicznych w elektronice jest przede wszystkim łatwość modyfikacji
ich struktury molekularnej pod kątem funkcji, jaką mają spełniać w produkcie.
Historia chinoliny sięga 1834 roku, kiedy to po raz pierwszy wyizolował ją F.F. Runge
na drodze ekstrakcji ze smoły pogazowej [19]. Do dziś smoła pogazowa jest głównym
źródłem handlowej chinoliny. W 1880 r. została opracowana synteza chemiczna chinoliny
przez Z.H. Skraupa. Zaproponowana przez niego metoda wykorzystuje anilinę oraz glicerynę
w obecności stężonego kwasu siarkowego(VI) oraz nitrobenzenu [20]. Trzy lata później
w 1883 r. P. Friedländer zaproponował alternatywną syntezę chinoliny w oparciu
o 2-aminobenzaldehyd [21]. Niedługo potem, w 1886 r. W. Pfitzinger zsyntezował pochodną
chinoliny z izatyny [22]. Przez przeszło 130 lat opracowano szereg różnych metod syntezy
pochodnych chinoliny, jednak jak postaram się przedstawić poniżej, jest to nadal bardzo
interesujący temat badawczy.
6
Jestem szczególnie zainteresowany zarówno w funkcjonalizacji pierścienia benzenowego
wchodzącego w skład struktury chinoliny, jak i fenolowego analogów 8-hydroksychinoliny.
Kwasy hydroksychinolinokarboksylowe posiadające grupę hydroksylową oraz karboksylową
związaną z pierścieniem benzenowym skupiają coraz większą uwagę z powodu
ich podobieństwa strukturalnego do prekursora inhibitora integrazy wirusa HIV-1, kwasu
2-[(E)-2-(3,4-dihydroksy-5-metoksyfenylo)etenylo]-8-hydroksychinolino-7-karboksylowego
(w skrócie nazywanego FZ-41). Blokuje on replikację HIV-1 w kulturach komórkowych
na poziomie nietoksycznym [13, 23]. Ostatnio została wykazana w badaniach, których jestem
współautorem, biologiczna aktywność przeciwgrzybowa oraz przeciwgruźlicza jego
analogów [11, 12]. Spodziewam się, że moje badania, których efektem było wprowadzenie
grupy karboksylowej do struktury chinoliny wywołają większe zainteresowanie i przydatność
tej klasy związków. Pochodne te dzięki modyfikacji cząsteczki chinoliny będą lepiej
rozpuszczalne w wodzie, co zwiększy ich biodostępność oraz bioaktywność. Również
powinna wzrosnąć ich zdolność koordynacji jonów metali. Fluorowe czy fosforowe pochodne
chinoliny oraz związki pokrewne można łatwo monitorować za pomocą technik
19
F i
31
P NMR. Mogą one spełniać rolę swoistej ‘‘sondy NMR’’ dostarczając informacji
niezbędnych dla lepszego zrozumienia mechanizmów zachodzących w trakcie procesów
fizjologicznych tym samym ułatwiając i racjonalizując projektowanie bardziej aktywnych
związków, czy nowych leków.
Moje zainteresowania naukowe obejmują także funkcjonalizację aminochinolinodionów,
pochodnych chinoliny wchodzących w skład tak ważnych struktur jak streptonigryn,
streptonigron czy lawendamycyna.
Inną klasą imin, którą zaprezentowałem w moim autoreferacie są β-diketaminy.
Są one 6π elektronowymi układami zdelokalizowanych jonowych bidentnych N-donorowych
ligandów, które należą do najbardziej popularnych czynników chelatujących w chemii
7
koordynacyjnej, spokrewnionymi z wieloma grupami makrocyklicznych związków takich
jak porfiryny, chloryny czy bakteriochloryny.
1. Synteza analogów 8-hydroksychinoliny i kwasów
8-hydroksychinolino-7-karboksylowych (H5, H8, H9, H10)
Od przeszło stu lat, t.j. od chwili opracowania metody syntezy chinoliny i jej pochodnych
przez Skraupa pozostaje ona najważniejszą metodą otrzymywania przedstawicieli tej klasy
związków [24-27]. Do tej pory opracowano wiele procedur i modyfikacji tej reakcji,
ze względu na znaczenie chinoliny i jej pochodnych oraz na prostotę syntezy. Jedną
z istotnych wad tej przemiany są trudności izolacji chinoliny ze złożonej mieszaniny
produktów. Z jednej strony reakcja może przebiegać poprzez 1,4-addycje pochodnych aniliny
do α,β-nienasyconych związków karbonylowych, lub bezpośrednio z utworzeniem zasady
Schiffa. Tworzenie się złożonej mieszaniny produktów jest wynikiem powstawania
regioizomerów, a także produktów smolistych. Regioselektywność lub jej brak ma miejsce
w trakcie syntezy pierścienia pirydynowego chinoliny. W trakcie tej przemiany istotnym
etapem jest końcowa aromatyzacja pod wpływem kwaśnego katalizatora oraz utleniaczy,
w tym również tlenu z powietrza [28, 29]. Z drugiej strony przemianie tej towarzyszy
polimeryzacja katalizowanych kwasowo α,β-nienasyconych aldehydów (kwasy protonowe
oraz Lewisa). Ta reakcja uboczna nie tylko zmniejsza wydajność reakcji, ale również
skutecznie utrudnia izolację produktu. Matsugi wraz ze współpracownikami opracowali
metodę wykorzystującą dwufazowy układ ciecz - ciecz do zminimalizowania ubocznej
polimeryzacji α,β-nienasyconych aldehydów [28].
Synteza
pochodnych
8-hydroksychinoliny
według
metody
Skraupa
pozwoliła
mi na zaobserwowanie użytecznych syntetycznie zależności (Schemat 1). Kluczowym etapem
w tej syntezie jest powstanie pierścienia pirydynowego chinoliny. Analizując serię
8
eksperymentów zauważyłem, że wydajność produktu jest uzależniona od wielkości
podstawnika znajdującego się w pozycji meta aniliny (pozycja 5 w powstającej chinolinie).
Spostrzeżenie to tłumaczy dużo mniejszą wydajność syntezy
5-tbutylo-2-metylo-chinolino-8-olu
w
porównaniu
do
2,5-dimetylochinolino-8-olu
czy 5-chloro-2-metylochinolino-8-olu. Najprawdopodobniej możliwość powstania wiązań
wodorowych pomiędzy tlenem pochodzącym z komponenta aldehydowego, a podstawnikiem
w pozycji 5 w nowo powstałej chinolinie będzie sprzyjać wydajności i regioselektywności
tej przemiany (Schemat 1 oraz 2 i 3). Również czynnikiem zwiększającym wydajność reakcji
jest wzrost gęstości elektronowej w pozycji α względem grupy aminowej (pozycja 9 w nowo
powstałej chinolinie). Sprzyjać temu będą zwłaszcza podstawniki elektrodonorowe położone
w pozycji 5 w nowo powstałej chinolinie (Schemat 1 oraz 2 i 3).
R'
R'
O
R'
OH
+
OH
1
NH 2
N
OH H
CH 3
N
CH 3
OH
3
R' = H, F, Cl, Br, Me lub Bu t
CH 3
Schemat 1. Synteza analogów 8-hydroksy-2-metylochinoliny.
OH
OH
HOOC
HO
i
N
HOOC
CH 3
i
NH 2
HOOC
N
CH 3
Schemat 2. Regioselektywna synteza kwasu
5-hydroksy-2-metylochinolino-6-karboksylowego. Reagenty i warunki: (i) CH3CHCHCHO,
6 M HCl, t.wrz.
9
X
N R
OCH 3 2: X= F lub Cl
i
ii
i
R'
i
R'
OH
CH 3
COOH
R'
iii
N
NH 2
1
N
OH 4
iv
HYYC
N
R
OH
4:Y = O, S; R = CH 3, H,
R' = H, F 5, Cl5, Br5, Me5
3: R' = F 5, Cl5, Cl6, Cl7,
Br5, Bu t5, Me5, Me 6
OH
HOOC
N
4
CH 3
Schemat 3. Synteza analogów 8-hydroksychinoliny 2 i 3 oraz ich pochodnych kwasowych 4.
Reagenty i warunki: (i) CH3CHCHCHO, 6 M HCl, t.wrz.; (ii) 48 % HBr, t.wrz.; (iii) ButOK,
CO2 lub CS2; (iv) SeO2.
Kwasy
hydroksychinolinokarboksylowe
(4)
posiadające
grupę
hydroksylową
oraz karboksylową związaną z pierścieniem benzenowym w strukturze chinoliny ze względu
na swoją aktywność biologiczną, czy zdolność do koordynowania metali są atrakcyjną klasą
związków. Modyfikacja struktury chinoliny poprzez wprowadzenie grupy karboksylowej
powinna w znaczący sposób wpłynąć na ich rozpuszczalność w wodzie oraz zdolność
do tworzenia jonów obojnaczych, a w konsekwencji zwiększyć ich biodostępność
oraz aktywność biologiczną.
Prawdopodobnie najlepszą metodą syntezy kwasów hydroksychinolinokarboksylowych (4)
posiadających
jest
grupy
bezpośrednie
hydroksylowe
karboksylowanie
oraz
karboksylowe
metodą
Kolbe’a
w
i
położeniu
Schmidta
wicynalnym
odpowiednich
hydroksychinolin za pomocą CO2. Dotychczas stosowane procedury syntezy wymagają
10
generowania soli potasowych hydroksychinolin z użyciem KOH w toluenie, w temperaturze
wrzenia przez 24 h. Powstałą w trakcie reakcji wodę usuwa się azeotropowo [30]. Czas
przemiany jest uzależniony od skali reakcji. Następnie powstałą zawiesinę soli rozpuszcza się
w suchym DMF (dimetyloformamid) i ogrzewa do 140 °C. Przez tak przygotowany roztwór
przepuszcza się następnie suchy gazowy CO2 przez 2 h utrzymując temperaturę w zakresie
140–160 °C. Wydajność izolowanego produktu nie przekracza 22%. Inne opisane procedury
wymagają dłuższych czasów reakcji (3 doby wg Bareta i współpracowników [31]). Moje
systematyczne prace syntetyczne wykazały, że jakość osuszenia DMF jest decydująca
dla całej przemiany. Dlatego w procedurze opracowanej przy moim udziale generowanie soli
potasowej hydroksychinoliny polega na reakcji hydroksychinoliny z ButOK w suchym THF.
Przemiana trwa krócej niż godzinę w warunkach intensywnego mieszania w temperaturze
wrzenia. Tak przygotowaną sól można rozpuścić w suchym DMF-ie uprzednio odparowując
THF, lub można go odparować po dodaniu DMF-u w trakcie zwiększania temperatury
mieszaniny reakcyjnej do 115 °C. Przez tak otrzymany roztwór przepuszcza się suchy
gazowy CO2 przez 3 h (zależnie od skali reakcji czas saturacji może być krótszy) utrzymując
temperaturę w zakresie 115–120 °C. Moja metoda pozwala na otrzymanie nie tylko kwasów
karboksylowych czy ich ditioanalogów, ale również odpowiednich estrów, eterów
oraz innych pochodnych wykorzystując sole potasowe pochodnych 8-hydroksychinoliny
jako reagenty (Schemat 4) [32].
X
X
X
i, ii
i, iii
X
N
O
R' P O
R'
3: 76-96 %
R
X
N
OH 1
R
X
N R
OCH 3
2: 94-97 %
X = H, Cl, Br
R = H, CH 3
R' = Ph, Bu t, OCH 2C(CH 3)2CH 2O
11
Schemat
4.
Synteza
pochodnych
estrowych
i
eterowych
8-hydroksychinoliny.
Reagenty i warunki: (i) THF, ButOK (ii) CH3I; (iii) R’2P(=O)Cl
Opracowana przeze mnie procedura syntezy kwasów 8-hydroksychinolino-7-karboksylowych
(4) w porównaniu z alternatywnymi metodami opisanymi w literaturze jest zdecydowanie
szybsza, wydajniejsza i ogólniejsza w zastosowaniu. Zauważyłem, że na wydajność reakcji
karboksylowania ma wpływ zwiększenie gęstości elektronowej w pierścieniu fenolowym
pochodnych 8-hydroksychinoliny.
Analogiczna synteza kwasów 8-hydroksychinolino-7-ditiokarboksylowych (4) polegająca
na prostym zastąpieniu CO2 przez CS2 w DMF-ie nie prowadzi do otrzymania oczekiwanego
produktu. Oznacza to, że DMF w omawianej transformacji bierze aktywny udział, nie tylko
jako rozpuszczalnik. Kwasy 8-hydroksychinolino-7-ditiokarboksylowe (4) otrzymane zostały
w reakcji soli potasowych 8-hydroksychinolin z CS2 w THF. Również i w tym wypadku
wydajność reakcji jest uzależniona od gęstości elektronowej pierścienia fenolowego
pochodnych 8-hydroksychinoliny. Reakcja kwasów 8-hydroksychinolino-7-karboksylowych
z P4S10 była wolniejsza i dobre wydajności można było uzyskać jedynie wydłużając czas
prowadzenia reakcji. Zaobserwowałem, że ze wzrostem temperatury reakcji następuje spadek
wydajności syntezy kwasów 8-hydroksychinolino-7-ditiokarboksylowych,
najprawdopodobniej ze względu na ich rozkład [33].
2. Synteza kwasów chinolinofosfonowych i chinolinofosfinowych
2.1 Znaczenie kwasów aminoarylofosfonowych i związków pokrewnych
Fosforowe analogi aminokwasów, w których funkcyjna grupa karboksylowa jest zastąpiona
przez kwasową grupę fosfonową czy fosfinową, powinny być łatwo monitorowane
z zastosowaniem techniki
31
P NMR i stanowić tzw. ‘‘sondy NMR’’. Ich zadaniem byłoby
12
dostarczanie informacji mających na celu lepsze poznanie i zrozumienie mechanizmów
związanych z procesami fizjologicznymi, w ten sposób by ułatwiać i racjonalizować
projektowanie bardziej aktywnych biologicznie związków oraz nowych leków. Generalnie
idea ta nie jest nowa, ale ciągle warta popularyzacji, zwłaszcza w miarę coraz łatwiejszej
dostępności coraz lepszych urządzeń pomiarowych. Jądro fosforu-31 znajduje się
na pierwszym miejscu w rozwoju in vivo spektroskopii NMR. Jak dotąd technika
31
P NMR
znalazła zastosowanie do badania zmian wewnątrzkomórkowego pH, metabolizmu
i energetyki tkankowej, w wykrywaniu raka i jego leczeniu, w poznawaniu zmian
w centralnym ośrodku nerwowym (Alzhaimer, Parkinson, schizofrenia etc) [34-36].
Cząsteczki posiadające fosfonowe, fosfinowe czy pokrewne grupy funkcyjne uczestniczą
w wielu istotnych z punktu widzenia biologicznego procesach w żywych organizmach, jak
przykładowo: synteza kwasów nukleinowych, metabolizm energetyczny, funkcjonowanie
membran, czy mineralizacja kości oraz zębów [37-39]. Znaczenie fosforowych analogów
aromatycznych azaheterocykli jest dobrze udokumentowane w literaturze [40]. Kwasy
chinolinofosfonowe, chinolinofosfinowe, aminofenylofosfonowe czy aminofenylofosfinowe
posiadają potencjalne właściwości bioaktywne, naśladując aminokwasy, estry fosforanów,
bezwodniki czy grupy karboksylowe w enzymach [39, 41]. Na dodatkowe podkreślenie
zasługują kwasy aminoalkanofosfonowe oraz kwasy hydroksyalkanofosfonowe o uznanych
i dobrze już udokumentowanych właściwości biologicznych [42]. Jako N, P lub/oraz O
donory są interesującymi ligandami w chemii koordynacyjnej, oferując różnorodność
sposobów koordynacji [43, 44]. Kwasy aminofosfonowe oraz aminofosfinowe są dobrze
poznane, jako czynniki kompleksujące metale. Mogą kontrolować procesy związane
z absorbowaniem, zatrzymywaniem czy usuwaniem jonów metali w żywych organizmach
[45]. W przeciwieństwie do kwasów aminofosfonowych oraz aminofosfinowych kwasy
aminoarylofosfonowe,
aminoarylofosfinowe
oraz
zwłaszcza
pokrewne
im
kwasy
13
chinolinofosfonowe i chinolinofosfinowe są bardzo słabo poznane. W literaturze chemicznej
jak dotąd znajdują się opisane tylko dwa przykłady kwasów chinolinofosfonowych
i chinolinofosfinowych posiadających grupę fosfonową lub fosfinową bezpośrednio związaną
z pierścieniem benzenowym w strukturze chinoliny [46, 47]. Dodatkowo związki
te nie zostały scharakteryzowane za pomocą spektroskopii NMR.
2.2. Synteza wybranych kwasów chinolinofosfonowych i chinolinofosfinowych
Z
teoretycznego
punktu
widzenia
synteza
kwasów
chinolinofosfonowych
i chinolinofosfinowych posiadających grupę fosfonową lub fosfinową bezpośrednio związaną
z pierścieniem benzenowym w strukturze chinoliny może być realizowana poprzez
utworzenie wiązania pomiędzy atomami fosforu i węgla o hybrydyzacji sp2 na drodze
substytucji typu SRN1 / SNAr, poprzez przegrupowanie aromatycznych estrów fosforanów
(tiofosforanów) oraz pokrewnych związków indukowane przez silne zasady lub na drodze
metody Skraupa.
2.2. Tworzenia wiązania P-CAryl (H3)
Najbardziej newralgicznym etapem w trakcie tworzenia wiązania P-CAryl w trakcie
substytucji typu SRN1 czy SNAr jest możliwość delokalizacji odpowiednio, elektronu czy pary
elektronowej. Tak powstały produkt przejściowy posiada zwiększoną gęstość elektronową
głównie w pozycji orto i para w stosunku do atakowanego w trakcie substytucji atomu węgla.
Ważnym czynnikiem jest zarówno obecność grup elektronoakceptorowych, włączając
halogeny czy heteroatomy, jak i rozmieszczenie π-elektronów. Innym aspektem związanym
z tworzeniem wiązania P-CAryl jest wpływ grupy odchodzącej i ambidentny charakter
odczynnika elektrofilowego. Obecność halogenu w strukturze aromatycznych azaheterocykli
implikuje konkurencję pomiędzy nukleofilowym atakiem na atom węgla o hybrydyzacji sp2
14
z anionem halogenkowym jako grupą opuszczającą, a halogenofilowym atakiem na atom
halogenu z karboanionem jako nukleofugiem [48]. Tworzenie wiązania P-CAryl w przypadku
pochodnych 2-metylochinoliny jest dużo bardziej skomplikowane. Protony grupy metylowej
w położeniu C-2 wykazują właściwości kwasowe z uwagi na możliwości tautomerii
(Schemat 6).
N
CH 3
N
H
CH 2
Schemat 6. Tautomeria w układzie 2-metylochinoliny.
Dodatkowo, chinoliny poprzez atom azotu mogą konkurować z trifenylofosfiną,
jako ligandem katalizatora palladowego (Pd(PPh3)4), powodując jego dezaktywację.
Te czynniki mogą tłumaczyć dotychczasowe niepowodzenia prac związanych z syntezą
kwasu (2-metylochinolino-8-ylo)fosfonowego na drodze fosfitylacji komercyjnie dostępnej
2-metylo-8-chlorochinoliny,
czy
2-metylo-8-bromochinoliny
za
to
tris(trimetylosilylo)fosfina),
łatwej
pomocą
w
do
otrzymania
na
drodze
tris(trimetylosilylo)fosfanu
obecności
komercyjnie
dostępnych
(inna
syntezy
nazwa
katalizatorów
takich jak np. Pd(PPh3)4 i przy ich braku.
O złożoności procesu fosforylacji (fosfitylacji) układów aromatycznych może świadczyć
również wykonana przeze mnie seria eksperymentów polegających na reakcji wybranych
odczynników elektrofilowych, takich jak heksachlorobenzen, heksafluorobenzen oraz
9-bromofluoren, ze sterycznie zatłoczonymi anionami typu >P-Y− (gdzie Y = O,
para elektronów), jako nukleofilami [49]. W wyniku przeprowadzonych reakcji otrzymałem
ilościowo produkty posiadające nowo powstałe wiązanie fosfor-halogen oraz odpowiednie
karboaniony, które dalej uczestniczyły w reakcjach następczych (Schemat 7 i 8).
Zaprezentowane wyniki sugerują, że zamiast oczekiwanego mechanizmu SNAr zachodzi
15
proces dehalogenacji na drodze substytucji halofilowej lub wymiana typu halogen-metal
(ang.
halogen–metal
exchange)
na
drodze
mechanizmu
przeniesienia
elektronu
(ang. single-electron transfer (SET)). Nie obserwowałem powstania produktów z nowo
powstałym wiązaniem P-CAryl (Schemat 7 i 8). Zastosowane związki modelowe wybrałem
pod kątem łatwości izolacji bezpośrednich produktów halofilowej substytucji, których
powstanie było postulowane w wielu pracach (Schemat 7 i 8) [50].
X
X
X
X
X
X
+
O
P
Ph
Bu t
H
X
X
X
X
X
+
O Ph
+ X
X P
Bu t
X = Cl = 81 %
X = F = 65 %
H
H
X
X
41 %
X
X
6%
X
X X
X
X
X
X X
>1%
X
Schemat 7. Substytucja halofilowa w układach heksahalogenobenzenów.
+
Br
Y P
Ph
Bu t
H
6%
+
82 %
Y Ph
Br P t
Bu
Y = O = 39 %
Y = = 75 %
+
O Ph
H P t
Bu
37 %
Schemat 8. Substytucja halofilowa z udziałem 9-bromofluorenu.
Reakcje z udziałem 9-bromofluorenu zostały dobrze poznane i opisane [50].
Heksahalogenobenzeny cechuje statystyczny nadmiar halogenów, jak również stabilność
16
anionu pentahalogenobenzenu. Tego typu produkty, jako grupy opuszczające są postulowane
w trakcie substytucji halofilowej [50].
Otrzymywanie arylofosfin na drodze fosfitylacji fluoroarynów z zastosowaniem obojętnych
elektrycznie fosforowych nukleofili jest dobrze opisane w literaturze chemicznej [51-53].
Obojętne krzemowe, czy cynowe pochodne trójkoordynacyjnych fosforowych nukleofili
są dogodnymi reagentami dającymi docelowe produkty z wysokimi wydajnościami w reakcji
z fluorowymi elektrofilami [51-53]. Syntezę wybranych fluorochinolin opisałem w pierwszej
części autoreferatu.
Jednym z lepszych narzędzi pozwalających na zobrazowanie rozkładu ładunków
w cząsteczce są mapy potencjałów elektrostatycznych. Lokalne zagęszczenia lub zubożenia
elektronów w obrębie cząsteczki pozwalają w łatwy sposób określić reaktywność
rozpatrywanych molekuł. W wielu badanych przez nas pochodnych chinoliny ujemny
potencjał elektrostatyczny zgromadzony jest głównie na pierścieniowym atomie azotu
oraz na atomie tlenu w grupie hydroksylowej [29, 32, 54-56]. Natomiast w przypadku
pochodnych zawierających atom (atomy) halogenu porównanie map potencjałów wykazuje,
że zarówno chlor jak i brom posiadają ładunki bliskie zeru, w przeciwieństwie do fluoru
charakteryzującego się ujemnym ładunkiem (zwiększoną gęstością elektronową). Te wyniki
tłumaczą problemy związane z syntezą związków z wiązaniem P-CAryl w oparciu
o halogenoaryle.
17
Ryc. 1. Rozkład ładunków na atomach 8-bromo-2-metylochinoliny (po lewej) oraz
5-fluoro-2-metylchinolin-8-olu (po prawej).
Jak dotąd w bazie krystalograficznej CCDC znajduje się jedynie struktura krystalograficzna
soli chlorku N-metylo-8-fluorochinolinowego, jako przedstawiciela fluorowych pochodnych
chinoliny [57]. Dlatego też podjąłem się próby ich otrzymania [29, 54, 56]. Różnice
w rozkładzie ładunków dla halogenopochodnych zostały zaprezentowane w opublikowanych
pracach [29, 32, 54-56]. Największe różnice w gęstościach elektronowych widoczne
są pomiędzy bromo- i fluorochinolinami [fluor (-0.337), brom (0.090)] (Ryc. 1).
W punkcie 2.2 autoreferatu wymieniłem dwie alternatywne metody syntezy kwasów
chinolinofosfonowych i chinolinofosfinowych polegające na przegrupowaniu aromatycznych
estrów fosforanów (tiofosforanów) oraz pokrewnych związków indukowane przez silne
zasady lub na drodze metody Skraupa. Praca opisująca te metody syntezy znajduje się na
etapie recenzji.
3.
Synteza
analogów
FZ-41
i
ich
fosforowych
i
fluorowych
prekursorów,
jako „sond NMR” w badaniu inhibicji wirusa HIV-1 (H2, H9)
18
Od odkrycia i scharakteryzowania w 1985 r. wirusa HIV-1 trwają nad nim badania
absorbujące uwagę naukowców z wielu różnych dziedzin nauki [58-61]. Ma on tendencje
do mutacji i uodparniania się na terapie [62]. Jednym z nich jest integraza, która katalizuje
dwie
reakcje
połączenia
wirusowego
cDNA
z
genomem
gospodarza,
3’–terminacje i przeniesienie nici. Mechanizm inhibicji integrazy wirusa HIV nie jest
jak dotąd dobrze poznany jak również dynamika centrum aktywnego w trakcie tych
procesów. Do tej pory, od 2013 roku jedynie raltegravir, elvitegravir i dolutegravir uzyskały
zgodę na zastosowanie medyczne przez FDA (the American Food and Drug Administration)
(Schemat 9).
O
O
H 3C
H 3C
H 3C
HN
O
H 3C
N
N
O
N
N
F
OH
H
N
F
O
Cl
HO
O
N
HO
O
2012
Elvitegravir
2007
Raltegravir
CH 3 O
OH
O
N
O
N
H
H
N
F
F
O
2013
Dolutegravir
Schemat 9. Inhibitory integrazy wirusa HIV.
Innym obiecującym związkiem jest kwas
(E)-8-hydroksy-2-[2-(4,5-dihydroksy-3-metoksyfenylo)-etenylo]-7-chinolinokarboksylowy
(w skrócie nazywany FZ-41). Blokuje on replikację HIV-1 w kulturach komórkowych
19
na poziomie nietoksycznym. Eksperymenty in vitro oraz ex vivo sugerują, że jego biologiczna
aktywność jest związana z obecnością w jednostce chinolinowej grupy karboksylowej
w położeniu C-7 oraz hydroksylowej w C-8. Prawdopodobnie koordynują one dwudodatnie
kationy Mg2+, czy Mn2+, będące w pobliżu aktywnych centr enzymu. Porównując FZ-41
z podobnymi związkami widzimy, że i grupa polifenolowa spełnia bardzo ważną rolę
biologiczną, jednak jest ona jak dotąd niewyjaśniona (Schemat 10).
O
O
OMe
N
OH OH
OH OH
FZ-41
IC 50 12 µm
TC 50 >100 µm
O
OH
OH
N
OH OH
OH
N
?
FZ-OH
OH
IC 50 1.2 µm
OH
TC 50 10 µm
O
CH 3
N
OH OH
IC 50> 100 µm
IC 50 > 100 µm
Schemat 10. FZ-41, FZ-OH i ich prekursory [6].
Obecność grupy karboksylowej nie tylko zwiększa kwasowość przedstawionych
pochodnych chinoliny. Wpływa ona również na ich rozpuszczalność w wodzie. Dodatkowo
zwiększa zdolność do tworzenia jonów obojnaczych na drodze transferu protonu pomiędzy
grupą karboksylową lub fenolową, a zasadową pirydynową chinoliny. Tą reaktywność
potwierdziliśmy za pomocą technik
13
Powstanie
najprawdopodobniej
jonów
obojnaczych
C NMR oraz
15
N NMR w cieczy i ciele stałym [63].
zwiększa
ich
biodostępność,
a to przekłada się na wzrost aktywności biologicznej.
Wprowadzenie grupy fosfonowej w miejsce grupy karboksylowej powinno pozwolić
na otrzymanie swoistej „sondy NMR”. Z teoretycznego punktu widzenia fosfonowy analog
20
powinien chętniej koordynować kationy Mg2+ czy Mn2+. Dlatego dodatkową zaletą może być
otrzymanie nowego inhibitora. Obiecująca jest również synteza fluorowego analogu FZ-41,
który
powinien
pozwolić
na
śledzenie
interakcji
fluorowy
analog
–
integraza
z zastosowaniem technik NMR. Prawdopodobnym jest, iż różne klasy związków mogą
blokować integrazę wirusa HIV-1 w odmienny sposób. Jednym z czynników mogących
tłumaczyć biologiczną aktywność FZ-41 mogą być również jego właściwości utleniającoredukujące. Jak dotąd, ukazało się stosunkowo niewiele prac wykorzystujących techniki
eksperymentalne celem wyjaśnienia, czy lepszego poznania mechanizmu inhibicji wirusa
HIV, a zwłaszcza inhibicji integrazy [64-68]. Na schemacie 14 przedstawiłem cztery wybrane
kwasy 8-hydroksychinolino-7-karboksylowe zestawione z ich aktywnościami. Możemy
zauważyć,
zwłaszcza
w
przypadku
FZ-41
oraz
FZ-OH,
że
niewielkie
zmiany
w konstytucji cząsteczki mają ogromny wpływ na ich biologiczną aktywność. Pierwszą
najbardziej zauważalną różnicą pośród rozpatrywanych związków jest obecność pierścienia
polifenolowego połączonego z resztą chinolinową mostkiem winylowym. Kolejna widoczna
różnica dotyczy również pierścienia polifenolowego. FZ-41 posiada grupę metylową
zastąpioną w przypadku FZ-OH atomem wodoru. Porównując oba pierścienie polifenolowe
FZ-41 i FZ-OH możemy dostrzec strukturę orto-chinonu, która podlega podobnym procesom
utleniania i redukcji, jak opisane dla wielu aktywnych biologicznie związków (Schemat 11)
[68-72].
O
O
OH
HO
-e, -e, -2H +
OH
HO
OH
O
OH
O
O
HO
-e, -e, -2H +
NH 2
OH
OH
O
HO
NH 2
O
O
21
Schemat 11. Właściwości utleniająco-redukujące kwasu galusowego i L-DOPA.
Wiele leków posiadających analogiczną strukturę chinonu w trakcie metabolizmu podlega
podobnym
procesom
utleniania
i
redukcji
jak
np.
amodiaquine
tj. 4-[(7-chlorochinolin-4-ylo)amino]-2-[(dietyloamino)metylo]fenol i wiele innych [77].
O
O
OMe
OH
OH
OH
OH
OH
A1
A2
O
O
O
N
OH OH
HO
N
OH OH
B1
O
B2
B3
N
OMe
N
OH OH
OH
FZ-41
OH
OH
Schemat 12. FZ-41, jego prekursor oraz ich analogi.
Na schemacie 12 przedstawiłem struktury FZ-41 oraz jego prekursora i ich analogów.
W strukturze chemicznej FZ-41 oraz aldehydów A1 i A2 możemy dostrzec podobieństwo
strukturalne do zaprezentowanych na schemacie 15 kwasu galusowego i L-DOPA.
Jest nią struktura orto-chinonu. Ich potencjalne właściwości utleniająco-redukujące skłoniły
22
mnie do przeprowadzenia pomiarów z zastosowaniem woltamperometrii cyklicznej
(praca wysłana do redakcji).
W swoich przyszłościowych pracach przewiduję zastosowanie zarówno fosfonowych,
fosfinowych jak i fluorowych analogów FZ-41 do badania mechanizmu inhibicji integrazy
wirusa HIV. Zastosowanie dwu odmiennych „sond NMR” powinno pozwolić na otrzymanie
bardziej rzetelnych danych. W tym celu opracowałem metodę syntezy zarówno
fluorohydroksychinolin (7-fluoro-8-metoksy-2-metylochinoliny
czy 5-fluoro-8-hydroksy-2-metylochinoliny) jak również kwasów fluorohydroksychinolino-7karboksylowych (kwas 5-fluoro-8-hydroksy-2-metylochinolino-7-karboksylowy oraz kwas
5-fluoro-8-hydroxy-2-metylochinolino-7-ditiokarboksylowy) (Schemat 13) [29, 54].
F
i
F
G
N CH 3
OCH 3 2
ii
1
NH 2
i
F
F
iii
HYYC
N CH 3
OH 3: F 5, F 7
N
CH 3
OH 4: Y = O, S
Schemat 13. Synteza fluorowych pochodnych 8-hydroksy-2-metylochinoliny. Reagenty
i warunki: (i); CH3CHCHCHO, HCl, t.wrz. (ii); HBr aq., t.wrz; (iii); ButOK, CO2 lub CS2.
Fluorowe, fosfonowe oraz fosfinowe analogi FZ-41 otrzymuję zgodnie z procedurą
opublikowaną we wcześniejszych pracach [78-80].
Opisywana praca dostarcza narzędzi eksperymentalnych do otrzymywania “sond NMR”,
które z założenia powinny pomóc zrozumieć mechanizm inhibicji integrazy wirusa HIV-1.
Fluorowe, fosforowe czy również deuterowe analogi FZ-41 powinny być użyteczne również
23
w metabolomice. Produkty metabolizmu powinny dostarczyć wielu cennych informacji
dotyczących biochemii tych ważnych związków. W Europie obowiązuje „European Action
plan for HIV/AIDS 2012-2015”. Ten projekt wpisuje się w ten program.
4. Synteza fosfonowych oraz fluorowych analogów FZ-41 jako “sond NMR”; uwagi
krytyczne
Zastąpienie grupy karboksylowej przez kwasową fosfonową czy fosfinową powoduje
znaczące modyfikacje w strukturze manifestujące się przez zmianę konfiguracji z planarnej
na tetraedryczną. Inną znaczącą różnicą jest wzrost kwasowości. Grupa fosfonowa
w kwasach aminofosfonowych jest zjonizowana w warunkach fiziologicznego pH [45].
Kwasy aminofosfonowe występują w formie jonów obojnaczych (zwitterionów) podobnie
do pokrewnych kwasów chinolinofosfonowych czy chinolinofosfinowych i ich prekursorów
tj. kwasów aminofenylofosfonowych oraz aminofenylofosfinowych [45, 48].
Zastąpienie grupy karboksylowej przez kwasową fosfonową, czy pochodne jest wbrew
ogólnej zasadzie izosteryzmu, koncepcji powszechnie stosowanej w projektowaniu leków
[81]. Natomiast zastąpienie atomu wodoru fluorem, czy deuterem wpisuje się w koncepcję
izosteryzmu. Tak jak przedstawiłem na schemacie 14 ze względu na badanie interakcji
inhibitor-integraza atom fluoru powinien znajdować się po tej samej stronie, co grupa
karboksylowa, hydroksylowa czy atom azotu. Jednak w strukturze FZ-41 nie ma takiej
możliwości. Dlatego pomimo prostoty idei atom fluoru musi być wprowadzony z przeciwnej
strony do miejsca kontaktu inhibitor-integraza, co nie gwarantuje uzyskania oczekiwanych
informacji.
Z
oczywistych
względów
fluor
nie
zastąpi
grupy
karboksylowej,
czy hydroksylowej.
24
Schemat 14. Interakcje pomiędzy styrylochinolinami, a centrum katalitycznym integrazy
wirusa HIV-1 (wg. F. Zouhiri i wsp. [6]).
5. Efekt anomeryczny (H6, H9)
Spośród estrów chinolinowych kwasów fosforowych na szczególną uwagę zasługują
pochodne 1,3,2-dioksafosfinanów. Mogą one występować w postaci różnych konformerów
krzesłowych
(Schemat
15).
Studia
nad
konformacją
nasyconych
pierścieni
1,3,2-dioksafosfinanów jako pierwszy podjęli Bentrude i Hargis [82]. Towarzyszący tej klasie
związków efekt anomeryczny po raz pierwszy został opisany przez Edwarda [83], a nazwę
dla tego efektu wprowadził Lemieux [84, 85]. Zjawisko to polega na zajęciu preferencyjnie
położenia aksjalnego przez podstawniki na anomerycznym atomie węgla (C-1), czy atomie
fosforu, znajdującego się w konformacji krzesłowej pomimo, że ze względów sterycznych
można by oczekiwać zajęcia położenia ekwatorialnego [86]. Na zjawisko to duży wpływ
wywiera środowisko reakcji.
25
O
O
O
P
O
O
O
X'
P
O
O
H
N
N
N
O
X
X = Br lub F
X' = H lub Br
OH
Schemat 15. Efekt anomeryczny w wybranych pochodnych estrowych pochodnych chinoliny.
Zaobserwowane konformery scharakteryzowałem na podstawie technik NMR, struktur
rentgenograficznych oraz danych literaturowych [87]. W nawiązaniu do równania Karplusa
oraz biorąc pod uwagę stałe sprzężenia określiłem właściwe wartości przesunięć chemicznych
dla protonów CH2 δ Ha > δ He. W moich badaniach obserwowałem obecność efektu
anomerycznego w postaci występowania 8-hydroksy-2-metylochinoliny preferencyjnie
w pozycji aksjalnej, co wynika z obecności atomu tlenu przyległego do anomerycznego
atomu fosforu. W literaturze znajduje się kilka propozycji tłumaczących efekt anomeryczny.
Niektórzy autorzy tłumaczą to zjawisko w oparciu o hiperkonjugację pomiędzy niewiążącą
parą elektronową na atomie tlenu w pierścieniu 1,3,2-dioksafosfinanu, a orbitalem σ*
wiązania P-O w pozycji aksjalnej. Efekt anomeryczny jest zaprezentowany na Schemacie 21,
gdzie niewiążący orbital p tlenu oddziałuje z atomem fosforu i ładunek jest przenoszony przez
atom tlenu do części chinolinowej. Ponadto w strukturach molekularnych zaprezentowanych
estrów oddziaływania typu π-stacking związane z międzycząsteczkowymi oddziaływaniami
pomiędzy pierścieniami chinolinowymi wpływają na geometrię cząsteczki. W utworzonym
26
dimerze efekt anomeryczny może być uwydatniony przez oddziaływania elektrostatyczne
pomiędzy pierścieniami chinoliny.
6. Synteza amidowych pochodnych pirydyny i chinoliny (H4)
Opracowałem
prostą
syntezę
amidów
pirydyny,
fosforylowanych
chinolin
oraz ich siarkowych analogów w oparciu o nową strategię wykorzystującą bezpośrednią
reakcję pierwszorzędowych amin z mieszanymi bezwodnikami fosforowo-karboksylowymi.
W przypadku braku grupy hydroksylowej w konstytucji kwasów pirydyny czy chinoliny
reakcja prowadzi do amidów (Schemat 16 i 17).
Y
i, iii, v
PhO P OPh
Cl
i, ii, v
Y
N
NR O 8: Y = O, S
PhO P Y
YH
ii, v
RN
O
RN
N
1: Y = O, S
10
NR
O
i, iv, v
N
N
O
9
PhO P O
OPh
NR OH 12E/Z
O
NR
O
HO
Y
N
N
YH OH 2: Y = O, S
No.
8a
8b
9
10a
10b
3
R
C6H3Pri2-2,6
CH2C6H5
CH2C6H4-F4
CH2C6H4-F4
Pri
OH
O
Y
O
S
O
O
O
N
OH 4
OH
O
Wydajność
(%)
49
69
76
83
71
27
10c
H
O
10d CH(Me)C6H4-F4 O
12
CH2C6H5
O
64
72
47
Schemat 16. Synteza amidowych pochodnych pirydyny i chinoliny. Reagenty i warunki:
(i); NaH, 20 oC; (ii); 2a (2b); (iii); 3; (iv); 4; (v); R-NH2/THF 20 oC.
i, ii
Y
N
Y
PhO
P
O
5: Y = O, S
Y
Y
i, iii
PhO P OPh
Cl
1: Y = O, S
O
(PhO)2P(O)O
N
RNH 2
ii
i, iv
8
O
O
6
RNH 2
O(O)P(OPh)2
10
N
NR O H 11
PhO P O
OH
RNH 2
12
O
O
PhO P O
OPh
N
7
O(O)P(OPh)2
RNH 2
9
Schemat 17. Synteza amidowych pochodnych pirydyny i chinoliny. Propozycja
mechanizmu.
Aktywacja grupy karboksylowej może odbywać się na wiele różnych sposobów. Wśród
nich mieszane bezwodniki fosforowe-karboksylowe znane są jako dogodne i selektywne
czynniki acylujące [88-92]. Są one podobne strukturalnie do karboksyfosforanów typu
[(HO)OP(O)-O-C(O)O]2–, kluczowych związków pośrednich zaangażowanych w reakcjach
karboksylacji czy amidacji w żywych organizmach. W nawiązaniu do Lipmanna, biosynteza
białek zachodzi poprzez mieszane fosforowo-karboksylowe bezwodniki [93]. Wśród
28
otrzymanych związków na szczególną uwagę zasługuje amidyna 12 (Schemat 16 i 17).
Z punktu widzenia chemii koordynacyjnej należy ona do grupy wartościowych organicznych
reagentów mających zastosowanie w generowaniu niestabilnych karboanionów. Litowe
pochodne amidyn znalazły zastosowanie w transferze ligandów, polegającym na wymianie
litu na inny metal (Schemat 18). Aniony amidyn są bidentnymi trójatomowymi ligandami
o generalnej strukturze [R1NC(R)NR2]¯.
NR 1
NR 1
R
C
R
Li
C
M
NR 2
NR 2
R, R 1, R 2 = alkil, aryl, SiMe3
M = metal
Schemat 18. Wykorzystanie anionów amidyn w chemii koordynacyjnej.
7.
Fosforylacja
chinolino-5,8-dionu
wspólnego
fragmentu
strukturalnego
lawendomycyny oraz streptonigryny (H6, H7)
Streptonigryn, streptonigron, lawendamycyna to przedstawiciele dobrze znanych
aminochinonów,
w
strukturze
których
znajduje
się
fragment
chinolino-5,8-dionu
(Schemat 19).
O
O
CH 3 O
O
N
H 2N
O
N
O
OH
O
H 2N
HO
H 3CO
OCH 3
Streptonigrina
N
H 2N
N
OH
O
NH
N
H2N
O
chinolino-5,8-dion
Lawendomycyna
Schemat 19. Chinolino-5,8-dion, jako wspólny fragment strukturalny streptonigriny
i lawendomycyny.
29
Prawdopodobnie ma on duży wpływ zarówno na ich reaktywność, jak i aktywność
biologiczną. Wymienione związki charakteryzują się szerokim spektrum aktywności
biologicznej, przejawiającej się w ich działaniu przeciwbakteryjnym, przeciwwirusowym,
przeciwgrzybiczym,
Streptonigryn
działa,
przeciwnowotworowym,
jako
czynnik
czy
przeciwpasożytniczym
bioredukcyjny.
Jego
aktywność
[94-101].
biologiczna
jest uzależniona od interakcji z metalami przejściowymi, takimi jak jony Cu2+ czy Fe2+.
Odgrywa ważną rolę w wytwarzaniu rodników w trakcie procesów utleniania i redukcji
z udziałem NAD(P)H. Streptonigryn po związaniu z jonami metali wykazuje pełną aktywność
antybakteryjną oraz antynowotworową [102]. W trakcie redukcji w obecności jonów metali
zarejestrowano silny sygnał EPR wskazujący na powstanie kompleksu metal–semichinon
[102].
Ze względu na tak interesującą i wszechstronną aktywność biologiczną omawianych
związków
poddałem
fosforylacji
dwa
wybrane
chinolino-5,8-diony
tj. 7-amino-2-metylochinolino-5,8-dion (2a) oraz 7-acetamido-2-metylochinolino-5,8-dion
(2b). W serii eksperymentów zastosowałem zarówno obojętne elektrycznie fosforowe
nukleofile, jak i sole typu R2P-YM (Y = O lub para elektronów; R = Ph, tBu,
OCH2CMe2CH2O, lub EtO; M = Li lub Na) (Schemat 20 i 21) [103, 104].
30
O
O
R
P YM
R'
+
H
1
R
THF
N
R" N
1
R
s.e.t.
O
R'
R" = H, Ac
Y
M
N
R" N
R'
O
H
Ph
Ph
Ph
tBu
EtO
EtO
OCH 2C(CH 3 )2 CH 2O
OCH 2C(CH 3 )2 CH 2O
..
O
O
O
O
Li
Li
Na
Na
Na
Wydajnosc 6
R"
(%)
H
62*
H
88
H
54
H 58
Ac 56
Y
5
M
1/2
a
b
c
d
d
P
+
R
R'
Y
Y
P
P
6
R
R'
* isolowany po utlenieniu jako 6a'
Schemat 20. Fosforylacja wybranych chinolino-5,8-dionów za pomocą fosforowych
nukleofili typu R2P-Y-.
31
zasada
R Y
P M
R'
1
R
R'
P YM
1
2a lub 2b
2a lub 2b
s.e.t.
s.e.t.
O
O
R" N
H
R
P YM
R'
N
O
R" NH
M
7
N
O
OH
N
R" N
H O
R' 8
O P
R
+
R
R'
P Y
5
Y Y
R
1/2 R P P
R' 6 R'
M = Li, Na, SiMe 3 lub H
Y = O lub para elektronów
R = Ph, tBu, EtO, PriO lub MeO; R' = Ph, EtO, Pr iO lub R i R' = OCH 2 C(CH 3)2CH 2 O; R" = H lub
Ac
Schemat 21. Fosforylacja wybranych chinolino-5,8-dionów.
Na pozór uzyskane wyniki sugerują zajście dwu odmiennych transformacji chemicznych
odpowiednio dla obojętnych elektrycznie fosforowych nukleofili, oraz anionów typu R2P-YM
(Schemat 20 i 21). Jednak, porównując uzyskane wyniki, w obu przypadkach obserwujemy
produkty
redukcji
chinolino-5,8-dionów
za
pomocą
fosforowych
nukleofili.
Najprawdopodobniej etapem inicjującym obie przemiany jest przeniesienie pojedynczego
elektronu w procesie SET (Schemat 22).
32
O
Ph
P SiMe3 +
Ph
1a
OH
O
O
N
H
O
THF
N
2b
s.e.t.
O
OSiMe3
OSiMe3
O
O
O
N
O
N
O
3a; 12%
O P Ph
Ph
1. H 2O
2. O 2
Ph
P SiMe3
Ph
N
H
N
H
N
H
Ph
P
Ph
N
O
N
H
N
O
P Ph
Ph
Schemat 22. Fosforylacja 2b. Propozycja mechanizmu.
Zastosowanie odczynników nukleofilowych typu >P-O- (sole: fosforynów dialkilowych,
diarylowych, tlenków II-rzędowych fosfin) prowadzi do powstania bardzo stabilnych
anionorodników chinolino-5,8-dionów o odpowiednio charakterystycznym ciemnozielonym,
bądź różowym kolorze, obok produktów powstałych najprawdopodobniej w wyniku
dimeryzacji P-rodników tj. difosfin oraz układów typu >P(=O)-(O=)P< (ditlenki difosfin,
estry kwasów hypofosforowych). Syntezę ditlenków difosfin oraz estrów kwasów
hypofosforowych opracowałem na niezależnych drogach [105, 106]. Obecność trwałych
anionorodników chinolino-5,8-dionów została potwierdzona za pomocą techniki EPR
(Ryc. 2). W przeciwieństwie do nich, nie zidentyfikowałem obecności P-rodników
w mieszaninach reakcyjnych. Zastosowanie rodników fosfinylowych w syntezie organicznej
i koordynacyjnej było i jest ważnym obszarem badawczym prowadzonym przeze mnie
33
po uzyskaniu stopnia naukowego doktora [107-109]. Opracowałem nową metodę
generowania rodników fosfinylowych w oparciu o stabilne termicznie silileny [109].
Ryc.
2.
Widma
EPR
anionorodników
chinolino-5,8-dionów;
2a
(po
lewej)
oraz 2b (po prawej) w THF 293 K.
W reakcji z obojętnymi elektrycznie fosforowymi nukleofilami otrzymałem z wysokimi
wydajnościami estry typu >P(=O)-Q (Q = 7-amino-2-metylo-5,8-dihydroksychinolina
lub 7-acetamido-2-metylo-5,8-dihydroksychinolina) (Schemat 23).
OH
R Y
P M
R'1a-f
1
a
b
c
d
e
f
b
Y
..
O
O
O
O
O
O
+
2a,b
THF
N
3a-g
O
R
O P
R'
Wydajnosc
M
R
R'
R" (%)
SiMe3 Ph
Ph
Ac 3a; 12
H
Ph
tBu
Ac 3b; 54
i
i
H
Pr O
Pr O
Ac 3c; 65
H
EtO
EtO
Ac 3d; 57
H OCH 2C(CH 3)2 CH 2O Ac
3e; 71
H
MeO
MeO
H
3f; 68
H
Ph
tBu
H
3g; 63
R" NH
34
Schemat 23. Synteza estrów typu >P(=O)-Q.
W strukturze rozpatrywanych chinolino-5,8-dionów znajdują się trzy główne centra ataku
tj. (a) karbonylowy atom węgla, (b) karbonylowy atom tlenu oraz (c) aktywowane wiązanie
podwójne C=C. Obojętne fosforowe nukleofile w reakcji z chinolino-5,8-dionami dały
selektywnie z wysokimi wydajnościami produkty O(2)-C(8)-fosforylacji (8) (Schemat 23).
Należy
podkreślić,
że
alternatywnych
produktów,
w
tym
O(1)-C(5)-fosforylacji
nie zidentyfikowałem, co może świadczyć, że proces przeniesienia elektronu nie ma
charakteru wolnorodnikowego, lecz prawdopodobnie jest związany z obecnością kompleksu
z przeniesieniem ładunku (ang. charge-transfer). Dodatkowym potwierdzeniem jest brak
powstania produktów typu >P-P< takich jak difosfiny oraz układy typu >P(=O)-(O=)P<
(ditlenki difosfin, estry kwasów hypofosforowych). Wszystkie produkty zostały w pełni
scharakteryzowane, a dodatkowo struktury pięciu z nich określone na drodze analizy
rentgenograficznej. W wyniku przeprowadzonej serii eksperymentów, nie zidentyfikowałem
również produktów addycji zarówno do grup karbonylowych, jak i do aktywowanego
wiązania C=C (addycja Michaela). Tego typu produkty posiadające wiązanie P-C, zwłaszcza
w przypadku zastosowania fosforynów dialkilowych byłyby bardzo łatwe do identyfikacji
z
zastosowaniem
techniki
31
P{1H}
NMR
(charakterystyczne
wartości
przesunięć
chemicznych). Brak adduktów Michaela może być tłumaczone również w oparciu
o obliczenia teoretyczne wykazujące dużą gęstość elektronową na węglu C6 - możliwym celu
nukleofilowego ataku (Ryc 3). Selektywność procesu O-fosforylacji, a tym samym
postulowanej dimeryzacji rodników P i O była prawdopodobnie możliwa dzięki
odpowiedniemu rozkładowi gęstości elektronowych (Ryc. 3).
35
Ryc. 3. Rozkład ładunków na atomach 2a (po lewej) oraz 2b (po prawej).
7-Amino-2-metylochinolino-5,8-dion (2a) oraz 7-acetamido-2-metylochinolino-5,8-dion
(2b) poddałem również reakcji z wybranymi fosforowymi elektrofilami typu RR’P(=Y)Cl
(Y = O lub para elektronów; R = Ph, tBu, OCH2CMe2CH2O, EtO; R’ = Ph, tBu, EtO, Cl).
W wyniku serii eksperymentów otrzymałem bardzo złożone mieszaniny reakcyjne.
Przykładowo,
w
reakcji
7-amino-2-metylochinolino-5,8-dionu
z
chlorkiem
kwasu
tbutylofenylofosfinowego prowadzonej w temperaturze pokojowej, w THF, w obecności NaH
na zarejestrowanym widmie
intensywności,
przy
czym
31
P{1H} NMR zaobserwowałem 38 sygnałów o podobnej
nie
zaobserwowałem
sygnału
od
chlorku
kwasu
tbutylofenylofosfinowego. Jak widzimy reakcja ma bardziej skomplikowany przebieg,
niż wynikałoby to z prostych rozważań teoretycznych [110]. Należy dodać, że synteza 2b
w oparciu o prostą reakcję 2a z chlorkiem acetylu nie powiodła się.
Przedstawione
powyżej
właściwości
utleniająco-redukujące
wybranych
chinolino-5,8-dionów skłoniły mnie do przeprowadzenia pomiarów z zastosowaniem
woltamperometrii cyklicznej. Należało się spodziewać, że struktury zawierające fragment
para-chinonu będą podlegać odwracalnej jedno-elektronowej, bądź dwu-elektronowej
redukcji. Pomiary za pomocą woltamperometrii cyklicznej wykazały podobne właściwości
utleniająco-redukujące obu pochodnych (Ryc. 4) [104, 111]. Oba badane związki podlegają
odwracalnej jedno-elektronowej redukcji przy -1.06 V (vs. Fc/Fc+) (2b) -1.20 V (vs. Fc/Fc+)
36
(2a). Kolejna redukcja zachodzi przy -1.66 V (2b) i jest quasiodwracalna. Natomiast druga
redukcja dla pochodnej 2a wynosi -1.79 V (vs. Fc/Fc+) i jest procesem nieodwracalnym
w temperaturze 25 oC. W niższej temperaturze -60 oC staje się procesem quasiodwracalnym.
Pierwszy redukcyjny potencjał dla 2a jest przesunięty w stronę bardziej ujemnych wartości
w porównaniu z 2b. Należy to tłumaczyć obecnością elektronoakceptorowej grupy amidowej
w strukturze 2b, która jest lepszym akceptorem elektronów, niż grupa aminowa 2a. Wartość
pierwszego redukcyjnego potencjału koresponduje z elektrochemicznymi właściwościami
naturalnie występujących chinonów [112, 113]. W szerszym aspekcie uzyskane wyniki
zwracają uwagę na podobną reaktywność i prawdopodobne znaczenie procesów związanych
z
transferem
elektronów
w
biologicznej
aktywności
naturalnie
występujących
chinolinodionów jak np. lawendomycyny.
Ryc. 4. Woltamperogram cykliczny 2b w CH2Cl2 (0.1 M n-Bu4NBF4 jako elektrolit;
Ag/AgCl elektroda referencyjna, 20 ºC, Fc/Fc+ wewnętrzny standard).
37
Oddziaływania jon metalu-chinon, a zwłaszcza jon miedzi-chinon pełnią ważną rolę
nie tylko w biologii, ale również są interesujące z punktu widzenia chemii koordynacyjnej.
Tworzą unikalne i fascynujące struktury wykazujące wiele interesujących właściwości,
nierzadko związanych z występowaniem na różnych stopniach utlenienia zarówno ligandów
jak i metali [111, 114, 115].
8. Fosfitylacja β-diketamin i ich potencjalne znaczenie (H1)
Aminofosfiny są związkami znanymi od przeszło 100 lat, kiedy to zostały odkryte po raz
pierwszy przez Michaelisa [116]. Mogą być prekursorami kwasów aminofosfinowych.
Transformacje takie można realizować na drodze np. ich utleniania. W literaturze chemicznej
oprócz terminu aminofosfina odnajdziemy i inne określenia, jak np. aminofosfany
(the Chemical Abstracts Service (CAS)).
Dostępne
komercyjnie,
tanie,
nierzadko
naturalnie
pozyskiwane
aminokwasy
oraz aminoalkohole zapewniają dostępność aminofosfin, w tym również czystych
enancjomerycznie. Omawiane związki znalazły wiele zastosowań zwłaszcza w chemii
koordynacyjnej, w tym również jako chiralne ligandy, a także w wielu reakcjach
z zastosowaniem katalizatorów jako ich ligandy.
Inną klasą związków tworzących podobnie łatwo kompleksy z wieloma jonami metali
przejściowych są 6π elektronowe systemy zdelokalizowanych jonowych bidentnych ligandów
takich jak β-diketaminy (1), które należą do najbardziej popularnych czynników
chelatujących w chemii koordynacyjnej (Schemat 24).
38
R3
R4
R2
R1
N
N
H
R3
R1
N
N
N
1
H
N
R1
R3
N
H
R2
HH
R2
R1
N
N
N
3
2
Schemat 24. β-Diketaminy i związki pokrewne.
β-Diketaminy (1) są spokrewnione strukturalnie z wieloma grupami makrocyklicznych
związków takich jak porfiryny (22 π e) (3), chloryny (20 π e) czy bakteriochloryny (18 π e)
(Schemat 24). Fosfitylacja β-diketaminy pozwoliła mi na otrzymanie ciekawej, w pełni
scharakteryzowanej struktury chlorku [(2E,4E)-2-{[2,6-di(propan-2-ylo)fenylo]amino}-4{[2,6-di(propan-2-ylo)fenylo]imino}pent-2-en-3-ylo]fenylofosfiny (2) (Schemat 25) [44].
Dodatkowo udowodniłem, że ta oryginalna aminofosfina może być prekursorem innych
interesujących produktów (Schemat 25).
Ph
NH N
i
P
Cl
ii
R
N
Li
N
R
R
NH N
R
2; 62 %
1
iii
Ph
R
Ph
P
N
P
3; 10 %
+
Ph(L)P-P(L)Ph
mezo i rac
N
R
4 i 5; 10 %
39
Schemat 25. Fosfitylacja β-diketamin;
Reagenty i warunki: (i), LiBun w C6H14, Et2O, -78 °C; (ii), PCl2Ph, -78 °C;
(iii) C8K, Et2O, 20 °C (R = C6H3Pri2-2,6), [L = {N(C6H3Pri2-2,6)C(Me)}2CH].
Ponadto otrzymałem jeszcze parę analogicznych struktur do związku 2, w których resztę
fenylową zastąpiłem aminami (Me3Si)2N oraz Pri2N. Jak dotąd nie zostały one opublikowane
ze względu na trudności w otrzymaniu odpowiedniej jakości kryształów. Otrzymany związek
2 (Schemat 25) to nie tylko przykład unikalnej reaktywności β-diketamin, czy ich fosfitylacji.
Może być zastosowany nie tylko w chemii koordynacyjnej, ale również jako prekursor
związków o potencjalnych interesujących właściwościach w chemii farmaceutycznej. Wielu
autorów biologiczną aktywność związków tłumaczy ich zdolnością do kompleksowania
metali, czy ich kationów [117, 118].
Piśmiennictwo
[1] V. Sridharan, P.A. Suryavanshi, J.C. Menendez, Chem. Rev. 111 (2011) 7157–7259.
[2] J.N. Delgado, A.W. Remers, in: J.N. Delgado, A.W. Remers (Eds.), Wilson and Gisvold’s
Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 9th ed., J.B. Lippincott
Company, Philadelphia, 1991.
[3] P.M. O’Neill, P.G. Bray, S.R. Hawley, S.A. Ward, B.K. Park, Pharmacol. Ther. 77 (1998)
29–58.
[4] G. Blauer, M. Akkawi, W. Fleischhacker, R. Hiessbock, Chirality 10 (1998) 556–563.
[5] T.J. Egan, R. Hunter, C.H. Kaschula, H.M. Marques, A. Misplon, J. Walden, J. Med.
Chem. 43 (2000) 283–291.
[6] F. Zouhiri, J.F. Mouscadet, K. Mekouar, D. Desmaele, D. Savoure, H. Leh, F. Subra, M.L.
Bret, C. Auclair, J. d’Angelo, J. Med. Chem. 43 (2000) 1533–1540.
40
[7] Y.L. Chen, K.C. Fang, J.-Y. Sheu, S.L. Hsu, C. Tzeng, J. Med. Chem. 44 (2001) 2374–
2377.
[8] G. Roma, M.D. Braccio, G. Grossi, F. Mattioli, M. Ghia, Eur. J. Med. Chem. 35 (2000)
1021–1035.
[9] M.P. Maguire, K.R. Sheets, K. McVety, A.P. Spada, A. Zilberstein, J. Med. Chem. 37
(1994) 2129–2137.
[10] O. Bilker, V. Lindo, M. Panico, A.E. Etiene, T. Paxton, A. Dell, M. Rogers, R.E. Sinden,
H.R. Morris, Nature (1998) 289–292.
[11] R. Musiol, J. Jampilek, J.E. Nycz, M. Pesko, J. Carroll, K. Kralova, M. Vejsova, J.
O’Mahony, A. Coffey, A. Mrozek, J. Polanski, Molecules 15 (2010) 288–304.
[12] W. Cieslik, R. Musiol, J.E. Nycz, J. Jampilek, M. Vejsova, M. Wolff, B. Machura, J.
Polanski, Bioorg. Med. Chem. 20 (2012) 6960–6968.
[13] F. Zouhiri, J.-F. Mouscadet, K. Mekouar, D. Desmaele, D. Savoure, H. Leh, F. Subra, M.
Le Bret, C. Auclair, J. d’Angelo, J. Med. Chem. 43 (2000) 1533–1540.
[14] L. Ponikiewski, J.E. Nycz, Acta Cryst. E E65 (2009) o515–o530.
[15] B. Machura, J. Milek, J. Kusz, J. Nycz, D. Tabak, Polyhedron 27 (2008) 1121–1130.
[16] S.D. Lytton, B. Mester, I. Dayan, H. Glickstein, J. Libman, A. Shanzer, Z.I. Cabantchik,
Blood 81 (1993) 214–221.
[17] J.P. Phillips, Chem. Rev. 51 (1956) 271–297.
[18] C.W. Tang, S.A. VanSlyke, Appl. Phys. Lett. 51 (1987) 913–915.
[19] F. Runge, Pogg. Ann. (Annalen der Physik und Chemie) 31 (1834) 65−80.
[20] Z. H. Skraup, Ber. 13 (1880) 2086.
[21] P. Friedländer, C. F. Gohring, Ber., 16 (1883) 1833.
[22] a) W. Pfitzinger, J. Prakt. Chem. 33 (1886) 100. b) W. Pfitzinger, J. Prakt. Chem. 38
(1888) 582−584.
41
[23] S. Hare, A.M. Vos, R.F. Clayton, J.W. Thuring, M.D. Cummings, P. Cherepanov, Proc.
Natl. Acad. Sci. USA 107 (2010) 20057–20062.
[24] Z.H. Skraup, Monatsh. Chem. 1 (1880) 316−318.
[25] Z.H. Skraup, Monatsh. Chem. 2 (1881) 139−170.
[26] Z.H. Skraup, Monatsh. Chem. 2 (1881) 587−609.
[27] Z.H. Skraup, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 15 (1882) 897.
[28] M. Matsugi, F. Tabusa, J. Minamikawa, Tetrahedron Lett. 41 (2000) 8523–8525.
[29] J.E. Nycz, G.J. Malecki, J. Mol. Struct. 1032 (2013) 159–168.
[30] K. Mekouar, J.-F. Mouscadet, D. Desmaële, F. Subra, H. Leh, D. Savoure, C.
Auclair, J. d’Angelo, J. Med. Chem. 41 (1998) 2846–2857.
[31] P. Baret, C.G. Beguin, H. Boukhalfa, C. Caris, J.-P. Laulhtre, J.-L. Pierre, G.
Serratrice, J. Am. Chem. Soc. 117 (1995) 9760–9761.
[32] G. Malecki, J.E. Nycz, E. Ryrych, L. Ponikiewski, M. Nowak, J. Kusz, J. Pikies, J. Mol.
Struct. 969 (2010) 130–138.
[33] P. Skop, Praca dyplomowa, Katowice 2007.
[34] J.-X. Yu, W. Cui, V.A. Bourke, R.P. Mason, J. Med. Chem. 55 (2012) 6814−6821.
[35] J.-H. Lee, R.A. Komoroski, W.-J. Chu, J.A. Dudley, Book Series: Annual Reports on
NMR Spectroscopy Volume: 75: 115–160.
[36] J. Xie, R. Thapa, S. Reverdatto, D.S. Burz, A. Shekhtman, J. Med. Chem. 52 (2009)
3516–3522.
[37] A. Kraszewski, J. Stawinski, Pure. Apel. Chem. 79 (2007) 2217–2227.
[38] A. Mucha, P. Kafarski, Ł. Berlicki, J. Med. Chem. 54 (2011) 5955–5980.
[39] W.W. Metcalf, W.A. Van der Donk, Annu. Rev. Biochem. 78 (2009) 65–94.
[40] S. Van der Jeught, C.V. Stevens, Chem. Rev. 109 (2009) 2672–2702.
[41] M. Horiguchi, M. Kandatsu, Nature, 184 (1959) 901–902.
42
[42] P. Kafarski, B. Lejczak, J. Mol. Catal. B: Enzymatic 29 (2004) 99–104.
[43] B. Machura, J. Milek, J. Kusz, J. Nycz, D. Tabak, Polyhedron 27 (2008) 1121–1130.
[44] P.B. Hitchcock, M.F. Lappert, J.E. Nycz, Chem. Comm. 10 (2003) 1142–1143.
[45] V.P. Kukhar, H.R. Hudson, (Ed.), Aminophosphonic and aminophosphinic acids,
Chemistry and Biological Activity, Wiley, New York, 2000.
[46] G.M. Kosolapoff, J. Org. Chem. 21 (1956) 1046.
[47] K. Issleib, M. Haftendorn, Z. Anorg. Allg. Chem. 376 (1970) 79–85.
[48] P.K. Sazonov, Y.F. Oprunenko, I.P. Beletskaya, J. Phys. Org. Chem. 26 (2013) 151–161.
[49] J.E. Nycz, Phosphorus, Sulfur, and Silicon. 184 (2009) 2605–2612.
[50] J. Rachoń, Wiadomości chemiczne, 54 (2000) 106–126.
[51] L.I. Goryunov, J. Grobe, V.D. Shteingarts, B. Krebs, A. Lindemann, E.-U. Würthwein,
Ch. Mueck-Lichtenfeld, Chem. Eur. J., 6 (2000) 4612–4622.
[52] E.V. Panteleeva, V.D. Shteingarts, J. Grobe, B. Krebs, M.U. Triller, H.Z. Rabeneck,
Anorg. Allg. Chem. 629 (2003) 71–82.
[53] A. Reis, D. Dehe, S. Farsadpour, I. Munstein, Y. Sun, W.R. Thiel, New J. Chem. 35
(2011) 2488–2495.
[54] J.E. Nycz, M. Szala, G.J. Malecki, M. Nowak, J. Kusz, Spectrochim. Acta A, 117 (2014)
351–359.
[55] J.E. Nycz, G.J. Malecki, J. Mol. Struct. 1064 (2014) 44–49.
[56]
M.
Szala,
J.E.
Nycz,
G.J.
Malecki,
J.
Mol.
Struct.
(2014)
on
line.
10.1016/j.molstruc.2014.04.052.
[57] S.E. Denmark, R.L. Dorow, J. Org. Chem. 55 (1990) 5926–5928.
[58] R.C. Gallo, P.S. Sarin, E.P. Gelmann, M. Robert-Guroff, E. Richardson, V.S.
Kalyanaraman, D. Mann, G.D. Sidhu, R.E. Stahl, S. Zolla-Pazner, J. Leibowitch, M. Popovic,
Science 220 (1983) 865−867.
43
[59] F. Barre-Sinoussi, J.C. Chermann, F. Rey, M.T. Nugeyre, S. Chamaret, J. Gruest, C.
Dauguet C. Axler-Blin, F. Vezinet-Brun, C. Rouzioux, W. Rozenbaum, L. Montagnier,
Science 220 (1983) 868−871.
[60] L. Ratner, W. Haseltine, R. Patarca, K.J. Livak, B. Starcich, S.F. Josephs, E.R. Doran,
J.A. Rafalski, E.A. Whitehorn, K. Baumeister, Nature 313 (1985) 277−284.
[61] S. Wain-Hobson, P. Sonigo, O. Danos, S. Cole, M. Alizon, Cell 40 (1985) 9−17.
[62] B.A. Larder, S.D. Kemp, Science, 246(4934) (1989) 1155−1158.
[63] D. Gudat, J.E. Nycz, J. Polanski, Magn. Reson. Chem. 46 (2008) S115–S119.
[64] F. Dyda, A.B. Hickman, T.M. Jenkins, A. Engelman, R. Craigie, D.R. Davies, Science
266 (1994) 1981–1986.
[65] J. Kulkosky, K.S. Jones, R.A. Katz, J.P. Mack, A.M. Skalka, Mol. Cell. Biol. 12 (1992)
2331–2338.
[66] N.C. Fitzkee, J.E. Masse, Y. Shen, D.R. Davies, A. Bax J. Biol. Chem. 285 (2010)
18072–18084.
[67] N.C. Fitzkee, A. Bax, J. Biomol. NMR, 48 (2010) 65−70.
[68] S. Hare, S.S. Gupta, E. Valkov, A. Engelman, P. Cherepanov, Nature 464 (2010) 232–
236.
[69] R. Sokolová, Š. Ramešová, I. Deganob, M. Hromadová, M. Gála, J. Žabka, Chem.
Comm., 48 (2012) 3433−3435.
[70] T. Furuya, K. Kino, Appl. Microbiol. Biotechnol. 85 (2010) 1861–1868.
[71] J.-J. Jwo, E.-F. Chang, J. Phys. Chem. 93 (1989) 2388−2392.
[72] P.M. Dewick, Nat. Prod. Rep. 12 (1995) 579−607.
[73] H. Ishikita, E.-W. Knapp, J. Biol Chem. 278 (2003) 52002–52011.
[74] R. Sokolová, I. Degano, J. Bulíčková, Š. Ramešová, M. Hromadová, M. Gál, J. Fiedler,
M. Valášek: Electrochim. Acta, 56 (2011) 7421–7427.
44
[75] S. V. Jovanovic, S. Steenken, Y. Hara, M. G. Simic, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2
(1996) 2497–2504.
[76] S. V. Jovanovic, Y. Hara, S. Steenken, M. G. Simic, J. Am. Chem. Soc. 117 (1995)
9881–9888.
[77] L. Horner, K.-H. Teichmann, K.-H. Weber, E. Geyer, Chem. Ber. 98 (1965) 1233−1245.
[78] L. Ponikiewski, J.E. Nycz, Acta Cryst. E, E65 (2009) o515–o530.
[79] R. Musiol, J. Jampilek, J.E. Nycz, M. Pesko, J. Carroll, K. Kralova, M. Vejsova, J.
O'Mahony, A. Coffey, A. Mrozek, J. Polanski, Molecules, 15 (2010) 288–304.
[80] W. Cieslik, R. Musiol, J.E. Nycz, J. Jampilek, M. Vejsova, M. Wolff, B. Machura, J.
Polanski, Bioorg. Med. Chem. 20 (2012) 6960–6968.
[81] N.A. Meanwell, J. Med. Chem. 54 (2011) 2529–2591.
[82] W.G. Bentrude, J.H. Hargis, J. Am. Chem. Soc. 92 (1970) 7136–7144.
[83] J.T. Edward, Chem. Ind., (1955) 1102–1104.
[84] R.U. Lemieux, P. Chü, Abstrakt of Papers, 133rd National Meeting of the American
Society, San Francisco, CA; American Chemical Society, Washington DC, 1958; 31N;
[85] A. Nowacki, A. Wiśniewski, Wiadomości Chemiczne, 59, 7-8 (2005) 7-8, 613–638.
[86] E.L. Eliel, Angew. Chem., Int. Ed., 11 (1972) 739–750.
[87] W.G. Bentrude, W.N. Setzer, A.E. Sopchik, G.S. Bajwa, D.D. Burright, J.P. Hutchinson,
J. Am. Chem. Soc. 108 (1986) 6669–6675.
[88] A.W. Friederang, D.S. Tarbell, S. Ebine, J. Org. Chem., 34 (1969) 3825–3828.
[89] R. Kluger, Can. J. Chem., 72 (1994) 2193–2197.
[90] G. Di Sabato, W.P. Jencks, J. Am. Chem. Soc., 83 (1961) 4393–4400.
[91] G. Di Sabato, W.P. Jencks, J. Am. Chem. Soc., 83 (1961) 4400–4405.
[92] L. Doszczak, J. Rachoń, Chem. Comm., 21 (2000) 2093–2094.
[93] F. Lipmann, Adv. Enzymol. Relat. Subj. Biochem., 1 (1941) 99–162.
45
[94] Y. Take, T. Kubo, E. Takemori, Y. Inouye, S. Nakamura, T. Nishimura, H. Suzuki,
H. Yamaguchi, J. Antibiot. 42 (1989) 968−976.
[95] D.M. Balitz, J.A. Bush, W.T. Bradner, T.W. Doyle, F.A. O’Herron, D.E. Nettleton, J.
Antibiot. 35 (1982) 259−265.
[96] M. Behforouz, W. Cai, M.G. Stocksdale, J.S. Lucas, J.Y. Jung, D. Briere, A. Wang, K.S.
Katen, N.C. Behforouz, J. Med. Chem. 46 (2003) 5773−5780.
[97] D.L. Boger, M. Yasuda, L.A. Mitscher, S.D. Drake, P.A. Kitos, S.C. Thompson, J. Med.
Chem. 30 (1987) 1918−1928.
[98] S. Hibino, Heterocycles, 6 (1977) 1485−1507.
[99] C.-K. Ryu, H.-J. Kim, Arch. Pharmacol. Res. 17 (1994) 139−144.
[100] Y.-P. Wan, T.H. Porter; K. Folkers J. Heterocycl. Chem. 11 (1974) 519−524.
[101] D.L. Boger, M. Yasuda, L.A. Mitscher, S.D. Drake, P.A. Kitos, S.C. Thompson J. Med.
Chem., 30 (1987) 1918−1928.
[102] X. Wei, L.-J. Ming, J. Chem. Soc., Dalton Trans. (1998) 2793−2798.
[103] J.E. Nycz, G. Malecki, S. Chikkali, I. Hajdok, P. Singh, Phosphorus, Sulfur, and Silicon.
187 (2012) 564–572.
[104] J.E. Nycz, G. Malecki, L. Ponikiewski, M. Leboschka, M. Nowak, J. Kusz, J. Mol.
Struct. 986 (2011) 39–48.
[105] J.E. Nycz, R. Musiol, Heteroatom Chem., 17 (2006) 310–316.
[106] J.E. Nycz Heteroatom Chem., 19 (2008) 234–237.
[107] J-P. Bezombes, P.B. Hitchcock, M.F. Lappert, J.E. Nycz, Dalton Trans. 4 (2004) 499–
501.
[108] J-P. Bezombes, K.B. Borisen, P.B. Hitchcock, M.F. Lappert, J.E. Nycz, D.W.H. Rankin,
H.E. Robertson, Dalton Trans. 13 (2004) 1980–1988.
[109] J.E. Nycz Polish J. Chem. 83 (2009) 1323–1328.
46
[110] D. Gurdek, Praca dyplomowa, Katowice 2008.
[111] A. Paretzki, H.S. Das, F. Weisser, T. Scherer, D. Bubrin, J. Fiedler, J.E. Nycz, B. Sarkar,
Eur. J. Inorg. Chem. (2011) 2413–2421.
[112] A.J. Blasco, M.C. González, A. Escarpa, Anal. Chim. Acta 511 (2004) 71–81.
[113] J.E. Nycz, G. Malecki, M. Morag, G. Nowak, L. Ponikiewski, J. Kusz, A. Switlicka,
J. Mol. Struct. 980 (2010) 13–17.
[114] D.M. Dooley, M.A. McGruil, D.E. Brown, P.N. Turowski, W.S. McIntire, P.F.
Knowles, Nature 349 (1991) 262−264.
[115] W. Kaim, Dalton Trans. (2003) 761−768.
[116] A. Michaelis, Ann. Chem. 326 (1903) 129–258.
[117] B.A. Johns, J.G. Weatherhead, S.H. Allen, J.B. Thompson, E.P. Garvey, S.A. Foster,
J.L. Jeffrey, W.H. Miller, Bioorg. Med. Chem. Lett. 19 (2009) 1802–1806.
[118] B.A. Johns, J.G. Weatherhead, S.H. Allen, J.B. Thompson, E.P. Garvey, S.A. Foster,
J.L. Jeffrey, W.H. Miller, Bioorg. Med. Chem. Lett. 19 (2009) 1807–1810.
PODSUMOWANIE CAŁOKSZTAŁTU PRACY NAUKOWO-BADAWCZEJ
STANOWIĄCEJ PODSTAWĘ NINIEJSZEGO AUTOREFERATU [H1-H10].
Przedstawione przeze mnie badania zawarte w niniejszym autoreferacie prowadzone były
po uzyskaniu stopnia naukowego doktora.
Związane były z syntezą, badaniem mechanizmów reakcji i charakterystyką spektroskopową
pochodnych chinoliny i β-diketaminy. Kluczową część pracy stanowiły badania, których
celem było:
1. dokładniejsze poznanie mechanizmu reakcji Skraupa zastosowanej w syntezie
pochodnych hydroksychinolin, ich fluorowych pochodnych. Udowodniłem, że na
zwiększenie wydajności syntezy produktów korzystnie wpływa zwiększenie gęstości
47
elektronowej w pozycji orto aniliny (pozycja 9 w nowo powstałej chinolinie). Dodatkowo
korzystnie na proces wpływa obecność wiązań wodorowych w stanie przejściowym
pomiędzy podstawnikami aniliny w pozycji meta (pozycja 5 w nowo powstałej chinolinie),
a fragmentem aldehydowym. Natomiast niekorzystne są duże objętościowo podstawniki
w pozycji meta aniliny (pozycja 5 w nowo powstałej chinolinie). Reakcja nie wymaga
zastosowania specjalnych technik, czy drogiego sprzętu. Zastosowane reagenty są często
komercyjnie dostępne, tanie i łatwe w syntezie. Mankamentem opisanych reakcji
jest niekiedy powstawanie regioizomerów.
2. dokładniejsze poznanie mechanizmu reakcji Kolbe’a i Schmidta, zwłaszcza w syntezie
pochodnych kwasów 8-hydroksychinolino-7-karboksylowych i ich siarkowych analogów.
Największy wpływ na wydajność reakcji ma przede wszystkim zachowanie bezwodnych
warunków reakcji. Korzystnie na przebieg syntezy wpływają podstawniki zwiększające
gęstość elektronową w pierścieniu fenolowym pochodnych 8-hydroksychinoliny.
3. synteza i pełna charakterystyka nieoczekiwanego produktu fosfitylacji β-diketaminy,
gdzie zamiast spodziewanego produktu N-fosfitylacji otrzymany został ilościowo produkt
C-fosfitylacji.
4. opis
procesów
utleniająco-redukujących
na
przykładzie
pochodnych
chinoliny
oraz chinolino-5,8-dionów, będących prekursorami i fragmentami strukturalnymi
ważnych związków biologicznie aktywnych. Procesy te mogą tłumaczyć aktywność
biologiczną omawianych grup związków.
5. wykazanie
występowania
efektu
anomerycznego
dla
estrowych
pochodnych
8-hydroksychinolinowych 1,3,2-dioksafosfinanów i jego charakterystyka.
INNA DZIAŁANOŚĆ NAUKOWO-BADAWCZA
48
1. Od 2012 roku zaangażowany jestem w prace o charakterze badawczo-rozwojowym
wykonywane dla zakładów farmaceutycznych ICN Polfa Rzeszów S.A. w Rzeszowie.
Efektem prowadzonych prac jest publikacja (A13).
2.
Od
2009
współpracuję
z
Laboratorium
Kryminalistycznym Komendy
Policji
Wojewódzkiej w Katowicach. Prace dotyczą identyfikacji związków organicznych. Efektem
prowadzonych prac są 3 publikacje (A19, A22 oraz B1). Kolejna praca jest w przygotowaniu.
3. Przedmiotem moich badań naukowych jest również synteza związków posiadających
wiązanie P-P. Prace są prowadzone pod kątem możliwości syntezy stabilnych prekursorów
rodników P-centrycznych. Zbliżonym tematem jest generowanie rodników fosfinylowych
w oparciu o reagenty jak np. stabilne termicznie silileny (A3, A4, A5, A6, A8 oraz A14).
4. Innym moim zainteresowaniem naukowym, które nie weszło do cyklu prac związanych
z habilitacją była izolacja i scharakteryzowanie kompleksów otrzymanych z zastosowaniem
P-centrycznego rodnika (iPr2N)[(Me3Si)2N]P (A3 oraz A4). Rodnik ten zastosowałem
również w syntezie organicznej (A14),
5. Dodatkowym moim przedmiotem badań jest synteza związków o potencjalnych
właściwościach antyoksydacyjnych. Prace są prowadzone we współpracy z Prof. Dong-Ung
Lee (Korea Południowa). Efektem prowadzonych prac jest publikacja (A7 oraz A27). Kolejna
praca jest w przygotowaniu.
6. Zainteresowany jestem również syntezą oraz analizą strukturalną związków o potencjalnej
aktywności biologicznej. Efektem prowadzonych prac są publikacje (A12, A13, A15, A16,
A18, A25, A29 oraz A30). Kolejne prace są w przygotowaniu.
7. Zainteresowany jestem również syntezą związków, jako ligandów w chemii
koordynacyjnej. Efektem prowadzonych prac są publikacje (A9, A21, A26, A29 oraz A30).
Kolejne prace są w przygotowaniu.
49
Plany badawcze na bliższą i dalszą przyszłość
Zamierzam kontynuować prace badawcze związane z szeroko rozumianą syntezą pochodnych
chinoliny, N-heterocykli wykazujących aktywność utleniająco-redukującą oraz związków
aminoarylofosfinowych, kwasów aminoarylofosfinowych czy kwasów
aminoarylofosfonowych i związków pokrewnych. Drugim interesującym mnie tematem
jest generowanie i zastosowanie rodników P-centrycznych oraz ich prekursorów, zarówno
w chemii koordynacyjnej, jak i w chemii organicznej.
Plany dydaktyczne na bliższą i dalszą przyszłość
Moja praca badawcza nie byłaby możliwa bez pomocy i przede wszystkim entuzjazmu
studentów.
W
dużej
mierze
dzięki
nim
mogę
zaprezentować
mój
autoreferat,
za co im dziękuję. W zakresie dydaktyki chciałbym organizować praktyczne kursy, zwłaszcza
metod analitycznych podobnych do już zorganizowanego „Praktycznego kursu nowoczesnych
metod analizy instrumentalnej”, którego byłem koordynatorem. Chciałbym ponadto
zorganizować centrum podobne do The Creative Science Centre (http://www.creativescience.org.uk/main.html) istniejącego w University of Sussex, na którym odbyłem swój staż
naukowy. Podczas swoich pobytów naukowych-badawczych, zarówno w kraju jak i zagranicą
podpatrzyłem wiele interesujących dydaktycznych pomysłów, które chciałbym wdrożyć, w
miarę swoich możliwości.
50