Leki przeciwpłytkowe i przeciwzakrzepowe

3
Leki przeciwpłytkowe
i przeciwzakrzepowe
Leki przeciwpłytkowe
Leki przeciwpłytkowe należa˛ do jednej z ważniejszych grup
leków we współczesnej farmakoterapii. Liczne kontrolowane
badania kliniczne wskazuja˛ na ich duża˛ skuteczność zarówno
w profilaktyce, jak i leczeniu wielu chorób układu sercowo-naczyniowego. Trudno wyobrazić sobie dzisiaj skuteczna˛
farmakoterapie˛ wielu chorób bez zastosowania tych leków
(tab. 3.1).
Tabela 3.1. Choroby, w których profilaktyce i leczeniu stosuje sie˛
leki przeciwpłytkowe
•
•
•
•
•
•
•
Dławica piersiowa
Zawał serca
Migotanie przedsionków
Miażdżyca te˛tnic obwodowych
Przemijaja˛ce niedokrwienia OUN
Udar mózgu
Profilaktyka restenozy po zabiegach rewaskularyzacji
Poznanie fizjologii i patologii płytek krwi pozwala na
skuteczne i właściwe hamowanie procesów ich adhezji i agregacji, co przyczynia sie˛ do poprawy rokowania w przebiegu wielu
chorób naczyniowych [6].
56
Lepsze parametry farmakokinetyczne nowych leków przeciwpłytkowych wprowadzanych do lecznictwa przyczyniaja˛sie˛
do wie˛kszej skuteczności i łatwiejszego ich dawkowania, cze˛sto
raz na dobe˛, co nie jest bez znaczenia dla chorego [1].
Leki przeciwpłytkowe stosuje sie˛ przez wiele lat i dlatego
powinny sie˛ charakteryzować minimalnym ryzykiem wysta˛pienia działań niepoża˛danych.
W licznych, doste˛pnych podre˛cznikach farmakologii współistnieja˛ różne klasyfikacje leków przeciwpłytkowych, jednak
z praktycznego punktu widzenia dzieli sie˛ je na:
1. Leki przeciwpłytkowe działaja˛ce poprzez metabolizm kwasu arachidonowego:
• inhibitory cyklooksygenazy — kwas acetylosalicylowy,
indobufen,
• inhibitory syntezy TxA2 — primagrel, dazoksyben, dazmegrel, isbogrel, ozagrel, kamonagrel,
• antagoniści receptorów TxA2/PGH2 — solutroban, ridogrel,
• prostacyklina (PGI2) i jej stabilne analogi — iloprost,
cikaprost, taprosten,
• leki uwalniaja˛ce endogenna˛ PGI2 — pochodne kwasu
nikotynowego, polideoksyrybonukleotyd (Procyclide),
• prostaglandyna E1 (PGE1) i jej analog mizoprostol,
• kwas eikozapentaenowy (EPA), Maxepa.
2. Leki przeciwpłytkowe o różnym mechanizmie działania:
• pochodne tienopirydyny — tiklopidyna, klopidogrel,
• inhibitory fosfodiesterazy — pentoksyfilina, dipyridamol,
cilostazol,
• inhibitory trombiny — heparyna, hirudyna, hirugen,
argatroban,
• inhibitory ekspresji glikoproteinowych receptorów
IIb/IIIa — lamifiban, tirofiban, fradofiban, monoklonalne
przeciwciała skierowane przeciw tym receptorom (abciksimab) [4].
Bezpieczeństwo i skuteczność leczenia przeciwpłytkowego
moga˛ być ograniczone z powodu interakcji leków przeciwpłyt57
kowych z innymi jednocześnie stosowanymi lekami [9]. Wynikiem tych interakcji może być zmniejszenie skuteczności
oraz pogorszenie tolerancji stosowanych leków i nierzadko
pojawienie sie˛ chorób polekowych.
Kwas acetylosalicylowy
(Acard, Acesan, Aspirin Protect, Bestpirin, Cardiofil,
Encopirin Cardio, Entreik, Polocard, Polopiryna Cardio,
Proficar)
Kwas acetylosalicylowy ze wzgle˛du na swoje parametry farmakokinetyczne, a szczególnie znaczny odsetek wia˛zania sie˛
z białkami krwi, sie˛gaja˛cy 90, może wypierać z tych poła˛czeń
inne leki, zwłaszcza doustne leki hamuja˛ce krzepnie˛cie krwi
(powoduja˛c wzrost ryzyka krwawień) oraz doustne leki przeciwcukrzycowe, głównie pochodne sulfonylomocznika, powoduja˛c wysta˛pienie hipoglikemii.
Interakcje farmakodynamiczne wynikaja˛ z mechanizmu
działania kwasu acetylosalicylowego, zwia˛zanego ze zmniejszeniem wytwarzania cytoprotekcyjnych prostaglandyn w przewodzie pokarmowym i w nerkach. Jednoczesne podanie kwasu
acetylosalicylowego i innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych, co niestety obserwuje sie˛ w codziennej praktyce,
może być przyczyna˛ zwie˛kszenia ryzyka uszkodzenia przewodu pokarmowego i nerek.
Jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego z inhibitorami konwertazy angiotensyny, lekami β-adrenolitycznymi i diuretykami pe˛tlowymi zmniejsza ich działanie terapeutyczne wynikaja˛ce z zahamowania przez kwas acetylosalicylowy prostanoidów rozkurczaja˛cych naczynia.
Nie należy także ła˛czyć kwasu acetylosalicylowego w tzw.
dawkach naczyniowych z innymi niesteroidowymi lekami
przeciwzapalnymi, które hamuja˛ aktywność cyklooksygenazy-1, np. ibuprofenem, naproksenem. Może to prowadzić do
zmniejszenia prewencyjnego działania kwasu acetylosalicylowego z powodu ograniczania przez NLPZ jego doste˛pu do
seryny 530 w kanale cyklooksygenazy-1, której acetylacja jest
podstawowym mechanizmem przeciwpłytkowego działania
kwasu acetylosalicylowego.
58
Tiklopidyna
(Aclotin, Apo-Clodin, Iclopid, Ifapidin, Ticlid, Ticlo)
Tiklopidyna w wyniku ła˛cznego podania z innymi lekami może wpływać na ich ste˛żenie w surowicy krwi, a zatem na ich
skuteczność kliniczna˛ oraz toksyczność.
W wyniku ła˛cznego podania tiklopidyny z digoksyna˛ dochodzi do zmniejszenia ste˛żenia digoksyny w surowicy krwi
i pogorszenia kontroli objawów niewydolności kra˛żenia lub
zaburzeń rytmu serca.
Ła˛czne podanie tiklopidyny z fenytoina˛ może spowodować
zwie˛kszenie ste˛żenia fenytoiny w surowicy krwi i pojawienie
sie˛ objawów toksycznych.
Ła˛czne stosowanie tiklopidyny z teofilina˛ wydłuża jej
biologiczny okres półtrwania i powoduje zmniejszenie klirensu
osoczowego, co może doprowadzić do wysta˛pienia objawów
niepoża˛danych, a nawet kumulacji leku.
W praktyce można sie˛ także spotkać z wpływem innych
leków na farmakokinetyke˛ tiklopidyny. Ła˛czne podanie z lekami z grupy antacida może być przyczyna˛ zmniejszenia ste˛żenia
tiklopidyny w surowicy krwi aż o 18%, natomiast cimetidyna
zmniejsza klirens osoczowy tiklopidyny o 50%.
Tiklopidyna może wywoływać interakcje z podawanymi
ła˛cznie heparynami małocza˛steczkowymi oraz doustnymi lekami hamuja˛cymi krzepnie˛cie krwi, co zwie˛ksza ryzyko powikłań
krwotocznych. Wynika z tego zalecenie, aby przed rozpocze˛ciem leczenia tiklopidyna˛ odstawić wszystkie inne leki,
które moga˛ być przyczyna˛ wysta˛pienia tych krwawień.
Podobne zastrzeżenie dotyczy ła˛cznego podawania niesteroidowych leków przeciwzapalnych z tiklopidyna˛.
Klopidogrel
(Areplex, Clopidix, Egitromb, Grepid, Plavacorin,
Trombex, Zyllt)
Klopidogrel, podobnie jak tiklopidyna, należy do pochodnych
tienopirydyn, ale charakteryzuje sie˛ lepszym od niej profilem
bezpieczeństwa, mniejsza˛ cze˛stościa˛ i liczba˛ działań niepoża˛danych oraz wygodniejszym dawkowaniem (raz na dobe˛) [8].
59
Jest on metabolizowany w wa˛trobie przy udziale izoenzymu
CYP2C9 i z tego powodu może powodować interakcje z niektórymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (diklofenak, ibuprofen, nabumeton, piroksykam, naproksen, sulindak)
oraz z tamoksyfenem i fenytoina˛, zwie˛kszaja˛c ryzyko wyste˛powania działań niepoża˛danych.
Ła˛czne podanie klopidogrelu z tolbutamidem może być
przyczyna˛wysta˛pienia hipoglikemii, natomiast ła˛czne stosowanie z furosemidem i torazemidem zwie˛ksza możliwość działania nefrotoksycznego diuretyków.
Podczas ła˛cznego stosowania z warfaryna˛ może dojść do
zwie˛kszenia ryzyka krwawień.
Prasugrel
(Efient)
Nie wchodzi w istotne klinicznie interakcje z innymi równocześnie stosowanymi lekami.
Heparyna niefrakcjonowana
Heparyna niefrakcjonowana może powodować klinicznie istotne interakcje z licznymi lekami. Przedstawiono je w tab. 3.2–
–3.5. Należy także pamie˛tać, że w wyniku ła˛cznego podania
heparyny niefrakcjonowanej i warfaryny dochodzi do wydłużenia czasu protrombinowego.
Tabela 3.2. Leki zmniejszaja˛ce działanie heparyny niefrakcjonowanej
Antagoniści receptora H1
Doksycyklina
Minocyklina
Tetracyklina
Tabela 3.3. Leki powoduja˛ce utrate˛ aktywności farmakologicznej
heparyny niefrakcjonowanej w przypadku jednoczesnego stosowania
Azitromycyna
Klaritromycyna
60
Dirytromycyna
Tabela 3.4. Leki, które po podaniu z heparyna˛ powoduja˛ zwie˛kszenie ryzyka wysta˛pienia krwawienia
Azlocylina
Karbenicylina
Mezlocylina
Nafcylina
Tikarcylina
Cefamandol
Niesteroidowe leki przeciwzapalne
Tiklopidyna
Klopidogrel
Dekstran
Tabela 3.5. Leki, które antagonizuja˛ przeciwkrzepliwe działanie
heparyny niefrakcjonowanej
Chlorpromazyna
Flufenazyna
Tioridazyna
Trifluperazyna
Nikotyna (gumy do żucia
i transdermalne systemy
terapeutyczne)
Witamina C
Heparyny małocza˛steczkowe
Heparyny małocza˛steczkowe (LMWH), wprowadzone do lecznictwa w latach 80. XX w., zostały wysoko ocenione w wielu
randomizowanych badaniach klinicznych i obecnie, ze wzgle˛du
na zalety i bezpieczeństwo ich stosowania, coraz bardziej
wypieraja˛ z leczenia przeciwzakrzepowego heparyne˛ niefrakcjonowana˛ [5].
Do najcze˛ściej stosowanych w Polsce heparyn małocza˛steczkowych należa˛: dalteparyna (Fragmine), enoksaparyna
(Clexane), nadroparyna (Fraxiparine), rewiparyna (Clivarin).
Pomimo korzystnego profilu bezpieczeństwa moga˛ powodować interakcje z innymi lekami.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne nasilaja˛ działanie heparyn małocza˛steczkowych i powoduja˛zwie˛kszenie ryzyka krwawień. Podobny skutek może wysta˛pić po podaniu klopidogrelu
i doustnych leków przeciwzakrzepowych. Nitrogliceryna w postaci wlewu dożylnego zmniejsza skuteczność przeciwzakrzepowa˛ heparyn małocza˛steczkowych.
Inhibitory receptora płytkowego IIb/IIIa
Eptifibat
(Integrilin)
61
Tirofiban
(Aggrastat)
Abciximab
(ReoPro)
Ła˛czne stosowanie inhibitorów receptora płytkowego IIb/IIIa
z kwasem acetylosalicylowym, doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi oraz heparyna˛ zwie˛ksza ryzyko wysta˛pienia krwawienia.
Lewotyroksyna i omeprazol zwie˛kszaja˛ klirens tirofibanu [3].
Inne leki
Dabigatran
(Pradaxa)
Stosowanie innych leków przeciwpłytkowych i przeciwzakrzepowych zwie˛ksza ryzyko wysta˛pienia krwawień. Inhibitory
P-glikoproteiny, takie jak amiodaron, werapamil, klarytromycyna, hamuja˛ metabolizm leku i zwie˛kszaja˛ryzyko wyste˛powania krwawień. Wycia˛gi z dziurawca zmniejszaja˛ efekt terapeutyczny leku.
Rywaroksaban
(Xarelto)
Inhibitory CYP3A4 nasilaja˛, a induktory osłabiaja˛ efekt przeciwzakrzepowy leku. Podczas podawania rywaroksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi i przeciwpłytkowymi
zwie˛ksza sie˛ ryzyko krwawienia.
Fondaparynuks
(Arixtra)
Leki przeciwzakrzepowe, przeciwpłytkowe oraz NLPZ zwie˛kszaja˛ ryzyko wysta˛pienia krwawień.
62
Lepirudyna
(Refludan)
Lepirudyna podana razem z lekami przeciwpłytkowymi oraz
doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi zwie˛ksza ryzyko wysta˛pienia krwawienia.
Argatroban
(Acova)
Argatroban podany razem z lekami przeciwpłytkowymi oraz
doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi zwie˛ksza ryzyko wysta˛pienia krwawienia.
Biwalirudyna
(Angiomax)
Doustne leki przeciwzakrzepowe, leki trombolityczne oraz
przeciwpłytkowe podane ła˛cznie z biwalirudyna˛ zwie˛kszaja˛
ryzyko wysta˛pienia krwawienia.
Acenokumarol
(Acenocumarol, Sintrom, Syncumar)
Najbardziej niebezpieczne interakcje leków z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi powoduja˛ osłabienie ich działania,
a zatem zwie˛kszenie ryzyka zakrzepicy, jak też nasilenie ich
działania i zwia˛zane z tym ryzyko wysta˛pienia krwawień.
Aby leczenie przeciwzakrzepowe było skuteczne i bezpieczne, nie zawsze trzeba rezygnować z określonych poła˛czeń
leków, ale należy pamie˛tać, że niektóre skojarzenia stosowane
w farmakoterapii wymagaja˛ modyfikacji dawkowania.
Do osłabienia działania doustnych leków przeciwzakrzepowych może dochodzić w wyniku zmniejszenia wchłaniania
z przewodu pokarmowego, nasilenia metabolizmu w wa˛trobie
oraz antagonizmu farmakodynamicznego.
Wchłanianie pochodnych kumaryny z przewodu pokarmowego zmniejszaja˛ żywice jonowymienne (kolestyramina, kolestipol), dlatego należy zachować 3–6 h odste˛pu mie˛dzy podaniem
żywic i pochodnych kumaryny. Podobne utrudnienie wchłaniania można zaobserwować u chorych otrzymuja˛cych sukralfat [2].
63
Tabela 3.6. Induktory enzymatyczne skracaja˛ce czas działania
doustnych leków przeciwzakrzepowych
Fenobarbital
Karbamazepina
Rifampicyna
Nafcylina
Dikloksacylina
Aminoglutetimid
Leki be˛da˛ce induktorami enzymów wa˛trobowych skracaja˛ czas
działania doustnych leków przeciwzakrzepowych (tab. 3.6). Należy pamie˛tać, że indukcyjne działanie barbituranów rozpoczyna
sie˛ po 2–4 dniach od zastosowania, osia˛ga maksimum po ok.
3 tygodniach i uste˛puje po ok. 6 tygodniach od zakończenia ich
podawania. Ła˛czne podawanie doustnych leków przeciwzakrzepowych z pochodnymi kwasu barbiturowego wymaga zwie˛kszenia dawki leków przeciwzakrzepowych o 30–60%.
Fenytoina także indukuje metabolizm dikumarolu.
Należy bezwzgle˛dnie pamie˛tać, że bardzo niebezpieczne
może być nagłe przerwanie podawania induktora, gdyż w takim
przypadku zmniejsza sie˛ aktywność enzymów metabolizuja˛cych doustne leki przeciwzakrzepowe, a skutkiem tego może
być wysta˛pienie groźnej skazy krwotocznej.
Działanie pochodnych kumaryny antagonizuja˛: witamina K,
estrogeny i glikokortykosteroidy, ponieważ zwie˛kszaja˛ste˛żenie
protrombiny i innych czynników krzepnie˛cia w osoczu. Również doustne środki antykoncepcyjne sa˛ przeciwwskazane
u kobiet leczonych doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi.
U chorych leczonych kilkoma lekami może dojść do nasilenia działania doustnych leków przeciwzakrzepowych. Może to
wynikać z wypierania leków przeciwzakrzepowych z poła˛czeń
z białkami krwi, hamowania metabolizmu przez leki be˛da˛ce
inhibitorami aktywności izoenzymów cytochromu P450 oraz
w wyniku synergizmu farmakodynamicznego.
Przykładem leku przeciwzakrzepowego, który w znacznym
stopniu wia˛że sie˛ z białkami krwi, jest warfaryna. Istotne jest to,
że nawet niewielkie zmiany jej wia˛zania z białkami krwi
indukowane przez inne jednocześnie stosowane leki powoduja˛
duże zmiany ste˛żenia wolnej frakcji leku. Wyparcie z poła˛czeń
z białkami tylko 3% leku zwie˛ksza 2-krotnie ste˛żenie warfaryny
w postaci farmakologicznie czynnej [7].
64
Do leków zwie˛kszaja˛cych działanie pochodnych kumaryny
przez wypieranie ich z poła˛czeń z białkami należa˛: niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), doustne leki przeciwcukrzycowe, sulfonamidy. Niesteroidowe leki przeciwzapalne
moga˛ też hamować agregacje˛ płytek krwi, wywoływać gastropatie polekowe i w znacznym stopniu zwie˛kszać ryzyko
krwawienia z przewodu pokarmowego.
Metabolizm pochodnych kumaryny moga˛ hamować leki
przedstawione w tab. 3.7.
Tabela 3.7. Leki hamuja˛ce metabolizm pochodnych kumaryny
Itrakonazol
Cimetidyna
Ketokonazol
Propafenon
Metronidazol
Lowastatyna
Ko-trymoksazol
Allopurinol
Erytromycyna
Fenylbutazon
Dawercyna
Fluoksetyna
Klaritromycyna
Wiloksazyna
Flukonazol
Metabolizm warfaryny hamuja˛także leki blokuja˛ce CYP2C9,
który bierze udział w utlenianiu leku. Dawki warfaryny stosowane przy poła˛czeniu z inhibitorami CYP2C9 musza˛ ulec zmniejszeniu nawet o 30–50%. Działanie przeciwzakrzepowe warfaryny zwie˛ksza sie˛ znacznie u pacjentek stosuja˛cych tamoksyfen.
Synergiczne działanie z pochodnymi kumaryny maja˛: steroidy anaboliczne, chinidyna, hormony tarczycy, aztreonam,
cefalosporyny, tetracykliny, witamina E.
Agoniści receptora trombopoetyny
Eltrombopag
(Promacta, Revolade)
Podczas stosowania eltrombopagu poleca sie˛ redukcje˛ o 50%
dawek naste˛puja˛cych leków: atorwastatyny, fluwastatyny, prawastatyny i rosuwastatyny, a także penicyliny benzylowej
i metotreksatu. Eltrombopag hamuje izoenzymy uczestnicza˛ce
65
w metabolizmie NLPZ oraz opioidowych leków przeciwbólowych. Środki hamuja˛ce wydzielanie kwasu w znacznym
stopniu zmniejszaja˛ biodoste˛pność eltrombopagu z przewodu
pokarmowego.
Praktyczne wnioski terapeutyczne
U osób stosuja˛cych kwas acetylosalicylowy jako lek przeciwpłytkowy w leczeniu bólu i gora˛czki powinno sie˛ unikać ła˛cznego podawania innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych ze wzgle˛du na zwie˛kszenie ryzyka wysta˛pienia krwawień.
W tych przypadkach cenna˛ alternatywa˛ be˛dzie paracetamol.
Niektórych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (diklofenak, ibuprofen, nabumeton, piroksykam, naproksen) nie
należy stosować u chorych zażywaja˛cych klopidogrel, ponieważ maja˛ one zdolność hamowania aktywności CYP2C9, który
uczestniczy w metabolizmie klopidogrelu. Zamiast nich można
stosować inne niesteroidowe leki przeciwzapalne, które nie
hamuja˛ aktywności CYP2C9, lub paracetamol. U chorych
leczonych doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi należy
bezwzgle˛dnie unikać innych leków silnie wia˛ża˛cych sie˛ z albuminami krwi, gdyż zwie˛ksza to w znacznym stopniu ryzyko
krwawienia.
Piśmiennictwo
1. Anderson O. P. i wsp.: Handbook of clinical drug data. Appleton
& Lange, Stanford 1999. — 2. Drug Facts and Comparisons, Wolters
Kluwer, St Louis 2002. — 3. Gresele P. i wsp.: Platelets in Thrombotic
and Non-Thrombotic Disorders. Cambridge University Press, 2002.
— 4. Khan G. M.: Cardiac drug therapy. Saunders, London 1999.
— 5. Łopaciuk S.: Heparyny drobnocza˛steczkowe w profilaktyce
i leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Farmakoekonomika,
1999, 4, 2. — 6. Messerli F. H. i wsp.: Cardiovascular drug therapy.
Saunders Company, Philadelphia 1996. — 7. Orzechowska-Juzwenko K.: Podstawy farmakologii klinicznej. Volumed, Wrocław 1997.
— 8. Quinn J. M. i wsp.: Ticlopidine and clopidogrel. Circulation,
1999, 100, 1667. — 9. Tatro S. D. i wsp.: Drug Interaction Facts.
A. Wolters Kluwer Comp., S. Louis 2002.
66