SK6

Perinatologia, Neonatologia i Ginekologia, tom 6, zeszyt 2, 111-112, 2013
SYTUACJA KLINICZNA #6
Zaburzenia metabolizmu folianów
w etiologii poronień nawracających
Sytuacja kliniczna
Pacjentka lat 30, ciąża III, tydzień 6, zgłosiła się do lekarza celem wykonania rutynowych badań. W wywiadzie
stan po 2 poronieniach, pierwsze w 6. tygodniu, drugie w
9. tygodniu ciąży. Wywiad internistyczny i rodzinny pacjentki pozostawał bez obciążeń, badanie ginekologiczne
bez odchyleń. Ze względu na wywiad położniczy oprócz
rutynowych badań zlecanych u wszystkich pacjentek w I
trymestrze ciąży, podjęto badania w kierunku najczęstszych przyczyn trombofilii nabytej i wrodzonej. U pacjentki wcześniej nie wykonywano żadnych badań w tym
kierunku. Stwierdzono: przeciwciała antyfosfolipidowe
w normie, mutacja Leiden czynnika V krzepnięcia – homozygota niezmutowana 1691GG, mutacja protrombiny – homozygota niezmutowana 20210GG. W dodatkowych badaniach wykryto dwa najczęściej występujące polimorfizmy
genu MTHFR, pacjentka była jednocześnie nosicielką
genotypu heterozygotycznego 677CT oraz heterozygotycznego 1298AC. Jaki rodzaj suplementacji należy zaproponować pacjentce w dalszym prowadzeniu ciąży?
Odpowiedzi
G
G
G
G
Y
1) 4 mg/24 h kwasu foliowego
2) 2.400 μg/24 h kwasu foliowego
3) 800 μg/24 h kwasu foliowego
4) 4 mg/24 h kwasu foliowego oraz codzienną suplementację preparatem zawierającym metafolinę
Uzasadnienie
Zgodnie z definicją przyjętą za WHO za poronienia nawracające uznaje się 3 kolejno następujące po sobie niepowodzenia położnicze. Częstość występowania poronień
nawracających w populacji ogólnej wynosi od 1-3%. Już po
2 poronieniach, zgodnie z rekomendacjami PTG, należy
wdrożyć diagnostykę w kierunku przyczyn niepowodzeń.
W etiologii poronień nawracających najczęściej wskazuje
się udział czynników genetycznych, anatomicznych i immunologicznych. W ostatnich latach zasugerowano znaczącą rolę trombofilii wrodzonej w etiopatogenezie poronień. Trombofilia wrodzona uwarunkowana jest obecnością polimorfizmów genów czynników krzepnięcia oraz
enzymów biorących udział w metabolizmie folianów [1].
Zaburzenia metabolizmu folianów mogą być przyczyną powstania wad cewy nerwowej oraz powikłań położniczych (hipotrofii płodu, obumarcia wewnątrzmacicz-
Autorka opracowania:
nego, poronień nawracających, stanu przedrzucawkowego). Nieprawidłowy metabolizm folianów łączy się również
z występowaniem zespołem Downa. Dodatkowo ryzyko
powyższych nieprawidłowości podwyższają czynniki środowiskowe (mała podaż folianów i witamin w diecie przed
i w trakcie ciąży) [2].
Kluczowym enzymem w przemianie folianów jest
reduktaza metylenotetrahydrofolianowa (MTHFR – methylenetetrahydroreductase). Działanie MTHFR warunkuje
optymalne stężenie L-5-metylenotetrahydrofolianu (L-5MTHF – L-5-methylenetetrahydrofolate), który jest dominującą formą folianów krążących w osoczu krwi człowieka.
Enzym MTHFR bezpośrednio wpływa również na poziom
homocysteiny w osoczu. Homocysteina (Hcy) jest aminokwasem siarkowym powstającym w procesie demetylacji
metioniny. Może być nieodwracalnie przekształcana
w cysteinę lub remetylowana do metioniny [2]. W wielu
badaniach wskazano, że podwyższony poziom Hcy oraz
obniżone stężenie folianów w osoczu, jak również zmniejszone stężenie folianów w krwinkach czerwonych (RBC –
red blood cells) u matek koreluje z wystąpieniem wad
cewy nerwowej u potomstwa, zespołu Downa oraz poronień nawracających [3].
Aktywność enzymu MTHFR jest uwarunkowana
polimorficznie, a najczęściej badanymi są polimorfizmy
677C>T w eksonie 4 oraz 1298A>C w eksonie 7. Obydwa
warianty wiążą się z obniżeniem aktywności enzymu.
U nosicieli homozygotycznego zmutowanego genotypu
677TT aktywność enzymu obniża się do 30-40%, natomiast
u nosicieli zmutowanego genotypu 1298CC aktywność ta
wynosi około 50-60%. Interesującą sytuację obserwuje się
u nosicieli podwójnego genotypu heterozygotycznego
677CT/1298AC (tzw. mieszane heterozygoty). U tych osób
aktywność enzymu również obniża się do około 30-40% i
jest porównywalna do aktywności enzymu u nosicieli
genotypu 677TT. Nosiciele genotypu podwójnego homozygotycznego 677TT/1298CC wykazują ciężki niedobór
aktywności MTHFR, mają zatem bardzo niekorzystny
fenotyp, i prawdopodobnie osobnicy o takim mieszanym
genotypie nie są spostrzegani w populacji [4]. Częstość
występowania genotypu 677TT w populacji ogólnej rasy
kaukaskiej ocenia się na około 5-15%, w Polsce częstość ta
wynosi 5-11%. Natomiast dla genotypu 1298CC oceniana
częstość wynosi od kilku do 10%, w Polsce od 2-9%. Frekwencję genotypu podwójnie heterozygotycznego 677TT/
Agnieszka Seremak Mrozikiewicz – Klinika Perinatologii i Chorób Kobiecych, Uniwersytet Medyczny im. Karola
Marcinkowskiego wPoznaniu
112
Zaburzenia metabolizmu folianów w etiologii poronień nawracających
1298CC ocenia się jak częstą w rasie kaukaskiej – 15-23%.
[4-6].
Polimorfizm 677C>T koreluje ze zmianą poziomów
Hcy w osoczu oraz folianów w osoczu i RBC. Natomiast
polimorfizm 1298A>C, pomimo że wywiera znaczący efekt
na aktywność enzymu MTHFR, sam nie wiąże się z podwyższonym stężeniem Hcy oraz zmniejszonym stężeniem
folianów w osoczu, zarówno u homozygot, jak i heterozygot pod względem tego wariantu. U nosicieli podwójnie
heterozygotycznego genotypu 677CT/1298AC obserwuje
się niższą aktywność MTHFR w porównaniu z nosicielami
każdego genotypu heterozygotycznego osobno. W rezultacie u heterozygot mieszanych również spostrzega się
podwyższone stężenie Hcy oraz zmniejszone stężenie
folianów w osoczu. Wydaje się więc, że również polimorfizm 1298A>C jest czynnikiem ryzyka wystąpienia wad
cewy nerwowej i innych powikłań w ciąży, chociaż
w mniejszym stopniu w porównaniu z polimorfizmem
677C>T. Szczególnie w warunkach zmniejszonej podaży
folianów lub zwiększonego zapotrzebowania na foliany
i witaminy w czasie ciąży polimorfizm 1298A>C ma szczególną wartość kliniczną [7].
Aby w organizmie ciężarnej utrzymać optymalne stężenie L-5-MTHF dla zapewnienia prawidłowego metabolizmu Hcy, pacjentki z obniżoną aktywnością MTHFR
obowiązkowo powinny spożywać duże dawki folianów
w diecie codziennej. Większość badań wskazuje jednak, że
osiągnięcie adekwatnego poziomu folianów poprzez stosowanie diety jest niemożliwe. Tylko przyjmowanie suplementacji oraz fortyfikacja żywności (mąka, ziarna zbóż),
pomogą osiągnąć rekomendowane dzienne dawki folianów. W przypadku obecności genotypu homozygotycznego 677TT niedobór aktywności enzymu MTHFR można
wyrównać poprzez suplementację kwasem foliowym
w dawce 4-5 mg/24 h [8]. Obecnie również zakłada się, że
w przypadku podwójnych heterozygot 677CT/1298AC
zbyt małą aktywność MTHFR można skompensować poprzez podawanie kwasu foliowego w takich samych wysokich dawkach [3].
Warto zwrócić również uwagę na możliwość efektywnej suplementacji metafoliną (stabilna sól wapniowa kwasu L-5-MTHF). Podawanie metafoliny wprowadza do organizmu ciężarnej aktywną postać L-5-MTHF, która jest
główną aktywną formą zredukowanych folianów krążącą
w osoczu. Jest to również forma, która bezpośrednio
wchodzi w proces metabolizmu folianów. Po podaniu metafolina ulega absorpcji w enterocytach jelita bliższego, a następnie jest wydzielana do krwi. Metafolina nie
podlega również działaniu reduktazy dihydrofolianowej
(DHFR – dihydrofolate reductase) oraz MTHFR, które biorą udział w redukcji kwasu foliowego. Stąd zaburzenia
aktywności tych enzymów nie mają wpływu na prawidłową przemianą metafoliny. W porównaniu z kwasem foliowym metafolina po absorpcji wykazuje optimum absorpcji, zwiększoną biodostępność oraz aktywność fizjologiczną. W licznych pracach wskazywane są potencjalne korzyści suplementacji metafoliną [9, 10]. W przypadku
znacznego obniżenia aktywności enzymu MTHFR, jak
w przypadku nosicielstwa genotypu podwójnie heterozygotycznego 677CT/1298AC podawanie metafoliny może
przynieść dodatkowe korzyści w wyrównaniu zaburzeń
w cyklu przemian folianów [3].
Piśmiennictwo
[1] Varga E. (2007) Inherited thrombophilia: key points for genetic counseling. J. Genet. Couns. 16: 261-277.
[2] Czeczot H. (2008) Kwas foliowy w fizjologii i patologii. Postępy Hig. Med. Dosw. 62: 405-419.
[3] Pietrzik K., Bailey L., Shane B. (2010) Folic acid and L-5-me-
thyltetrahydrofolate: comparison of clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin. Pharmacokinet. 49: 535-
548.
[4] Toffoli G., De Mattia E. (2008) Pharmacogenetic relevance of
MTHFR polymorphisms. Pharmacogenomics 9: 1195-1206.
[5] Gos M., Sliwerska E., Szpecht-Potocka A. (2004) Mutation in-
cidence in folate metabolism genes and regulatory genes in
Polish families with neural tube defects. J. Appl. Genet. 45:
363-368.
[6] Seremak-Mrozikiewicz, Barlik M., Borowczak P., Kurzawińska G., Kraśnik W., Nowocień G., Drews K. (2013) The fre-
quency of 677C>T polymorphism of MTHFR gene in the
Polish population. Arch. Perinat. Med. 19(1): 12-18.
[7] van der Put N.M., Gabreëls F., Stevens E.M., Smeitink J.A.,
Trijbels F.J., Eskes T.K., van den Heuvel L.P., Blom H.J.
(1998) A second common mutation in the methylenetetrahy-
drofolate reductase gene: an additional risk factor for neuraltube defects? Am. J. Hum. Genet. 62: 1044-1051.
[8] American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Practice Bulletins-Obstetrics. ACOG Practice Bulletin No. 111: Inherited thrombophilias in pregnancy. Obstet.
Gynecol. 2010, 115: 877-887.
[9] Prinz-Langenohl R., Brämswig S., Tobolski O. et al. (2009)
[6S]-5-methyltetrahydrofolate increases plasma folate more
effectively than folic acid in women with the homozygous or
wild-type 677C>T polymorphism of methylenetetrahydrofolate reductase. Br. J. Pharmacol. 158: 2014-2021.
[10] Fekete K., Berti C., Cetin I., Hermoso M., Koletzko B.V., Decsi
T. (2010) Perinatal folate supply: relevance in health outcome parameters. Matern. Child Nutr. 6: 23-38.